第二节免疫耐受机制
免疫耐受的产生和调控机制
免疫耐受的产生和调控机制免疫耐受是人体免疫系统的一种重要机制，它可以使人体免疫系统避免攻击自身组织和识别和清除有害物质。
免疫耐受的产生和调控机制非常复杂，涉及免疫细胞和免疫分子的相互作用和调节。
本文将从这两个方面来介绍这种机制的产生和调控。
一、免疫耐受的产生机制免疫耐受是在个体免疫系统发育和功能成熟的过程中形成的。
在这个过程中，免疫系统通过各种信号分子、细胞因子和细胞相互作用，逐渐认识和适应自身和环境中的抗原，产生免疫耐受。
1.自身耐受的产生人体内存在大量的自身抗原，免疫系统需要学会区分自身抗原和非自身抗原，从而避免攻击自身组织。
这是通过免疫细胞的负选择机制实现的。
在胸腺和骨髓中，免疫细胞经历了一系列发育和分化的过程，在这个过程中，对于那些具有高亲和力的自身抗原，会被负选择，即被抑制或消除。
这样，就能保证成熟的免疫系统对自身组织不产生攻击。
2.外源性耐受的产生外源性抗原指来自外部的或与人体非常接近的抗原，如微生物、食物、药物等。
免疫细胞需要学会识别这些抗原，但同时需要避免产生过度的免疫反应或攻击有益微生物，这是通过免疫细胞和免疫分子的正选择和负选择机制实现的。
正选择是指免疫细胞对抗原的结合能力在一定范围内，尽可能地选择对人体有益的、非致病的抗原，这有利于增强人体免疫系统的抵抗力。
负选择是指免疫细胞对抗原结合能力过高，会被消除或抑制，从而避免攻击有益微生物和出现过度免疫反应。
二、免疫耐受的调控机制免疫耐受的调控机制主要包括自身免疫调节和外源性免疫调节两个方面。
1.自身免疫调节自身免疫调节是指免疫系统对自身抗原和伤害性刺激的应答机制。
免疫细胞和免疫分子参与了这一过程，它们通过多种信号途径和调节机制控制免疫细胞的活性和免疫反应强度，从而维持自身免疫耐受。
（1）调节性T细胞调节性T细胞是一类特殊的免疫细胞，它们能够控制和抑制其它免疫细胞的活性和反应。
调节性T细胞分为多种亚型，它们在不同免疫应答中发挥不同的作用。
免疫学在免疫耐受中的机制
免疫学在免疫耐受中的机制免疫耐受是指免疫系统对某些外来抗原或自身抗原不产生免疫应答的状态。
这种状态对于维持机体内环境的稳定至关重要。
免疫耐受的产生涉及到多种免疫细胞和分子之间的相互作用，其机制复杂而精妙。
在免疫耐受的机制中，中枢免疫耐受起着关键作用。
中枢免疫耐受主要在中枢免疫器官，如骨髓和胸腺中产生。
它通过调节免疫细胞的发育和成熟，从而控制免疫应答的产生。
其中，骨髓中的造血干细胞分化为免疫细胞的过程是中枢免疫耐受的关键环节。
在这个过程中，某些免疫细胞获得了对特定抗原的耐受性，从而在后续的免疫应答中不会对这类抗原产生反应。
外周免疫耐受是免疫耐受的另一个重要方面。
外周免疫耐受主要发生在免疫应答已经产生的情况下，通过调节免疫细胞的活化和功能，从而抑制免疫应答。
外周免疫耐受的机制包括抑制性免疫细胞、抑制性细胞因子和抑制性受体等多种成分。
这些成分相互作用，共同维持免疫系统的平衡，防止过度免疫应答。
在免疫耐受的机制中，细胞间的相互作用也起着重要作用。
例如，调节性T细胞（Treg）是一类具有抑制免疫应答能力的T细胞亚群。
Treg细胞通过与效应T细胞或其他免疫细胞相互作用，抑制免疫应答的产生。
树突状细胞（DC）在免疫耐受中也起到关键作用。
DC细胞通过捕获和呈递抗原，诱导免疫耐受的产生。
免疫耐受还涉及到一些特殊的分子和信号通路。
例如，程序性死亡分子（PD1）和程序性死亡配体（PDL1）通路在免疫耐受中起到重要作用。
PD1受体在活化的T细胞上表达，而PDL1分子在多种细胞表面表达。
PD1与PDL1的相互作用能够抑制T细胞的活化，从而产生免疫耐受。
免疫耐受是免疫系统对某些外来抗原或自身抗原不产生免疫应答的状态。
这种状态对于维持机体内环境的稳定至关重要。
免疫耐受的产生涉及到多种免疫细胞和分子之间的相互作用，其机制复杂而精妙。
中枢免疫耐受起着关键作用，主要在中枢免疫器官，如骨髓和胸腺中产生。
在这个过程中，某些免疫细胞获得了对特定抗原的耐受性，从而在后续的免疫应答中不会对这类抗原产生反应。
第十五章免疫耐受
第十五章免疫耐受第十五章免疫耐受生理条件下，机体免疫系统对外来抗原刺激产生一系列应答以清除抗原物质，但对机体组织细胞表达的自身抗原却表现为“免疫无应答”（unresponsiveness），从而避免自身免疫病。
机体免疫系统对特定抗原的这种“免疫无应答”状态称为免疫耐受（immunological tolerance）。
免疫耐受可天然形成，如机体对自身组织抗原的免疫耐受；也可为后天获得，如人工注射某种抗原后诱导的获得性耐受。
诱导耐受形成的抗原称为耐受原（tolerogen），同一抗原物质既可是耐受原，也可是免疫原，主要取决于抗原的理化性质、剂量、进入途径、机体遗传背景和生理状态等因素。
免疫耐受具有高度特异性，即只对特定的抗原不应答，对其他抗原仍能产生良好的免疫应答。
因此，免疫耐受不影响适应性免疫应答的整体功能，从而不同于免疫抑制或免疫缺陷所致的非特异性的低反应或无反应状态。
免疫耐受和免疫应答相辅相成，二者的平衡对保持免疫系统的自身稳定（homeostasis）至关重要。
第一节免疫耐受的形成在胚胎发育期，未成熟的T、B淋巴细胞遭遇抗原刺激，无论是自身抗原还是外来抗原，免疫系统不予应答，或不易应答。
原则上，这种免疫耐受长期持续，不会轻易被打破。
后天生活中，原本具有应答能力的T、B细胞克隆，受多种因素影响，也可能丧失反应性，产生免疫耐受，这类耐受能持续一段时间，但可能随诱导因素的消失而逐渐解除，重新恢复对相应抗原的免疫应答能力。
一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受Owen于1945年首先报到了在胚胎期接触同种异型抗原所致的免疫耐受现象。
他观察到部分异卵双胎小牛的胎盘血管相互融合，血液自由交流，呈自然联体共生。
出生后，两头小牛体内均存在两种不同血型抗原的红细胞，构成红细胞嵌合体（chimeras），互不排斥。
更有意思的是，将其中一头小牛的皮肤移植给另一头小牛，亦不产生排斥。
而将无关小牛的皮肤移植给此小牛，则被排斥。
人类免疫系统的免疫耐受机制
人类免疫系统的免疫耐受机制是指免疫系统能够在接触到特定抗原后，产生免疫应答，同时又可以避免产生过度反应，从而维持免疫系统的平衡状态。
这个机制的存在是维持人体健康的关键之一。
人类的免疫系统主要由细胞和分子两个层次构成。
细胞层次包括T细胞、B细胞、巨噬细胞等等。
分子层次则包括抗体、细胞因子等分子。
其中有许多分子和细胞在调节机体免疫反应发挥着重要作用。
当免疫系统受到抗原的激活时，一部分免疫细胞会被激发，从而进一步对抗原进行攻击。
而另一部分免疫细胞则会被保持原样，不进行任何反应。
这种不对某些抗原产生反应的现象被称为“免疫耐受”。
在人类体内，免疫耐受分为中枢耐受和外周耐受两种。
中枢耐受是指在胸腺或骨髓中进行的免疫耐受。
这种耐受是通过负选择的方式实现的。
负选择是指当T细胞或B细胞接触到自身抗原时，这些细胞会自我凋亡，从而避免对自身产生过度反应。
负选择不仅在中枢器官，而且在外周淋巴节点也发生着。
外周耐受是指在淋巴组织或外周器官中进行的免疫耐受。
这种耐受机制是通过正选择和选择性免疫阻遏完成的。
正选择是指在T细胞或B细胞接触到外来抗原时，这些细胞会被激活，进而对外来抗原产生免疫反应。
选择性免疫阻遏是指针对某些特定的抗原，免疫细胞对其产生的反应是被阻止的。
除了中枢耐受和外周耐受机制外，还有许多其他的机制可以实现免疫耐受。
例如，免疫抑制分子和细胞可以抑制免疫细胞的功能，避免其过度反应，从而维持免疫系统的平衡状态。
此外，还有一些进化保守的机制可以保障器官移植。
比如免疫特容，即当器官移植入体内时，嗜中性粒细胞受到激活，随后就会吸附在移植器官表面形成一层防护层。
这样一来，嗜中性粒细胞就能够帮助器官抵御宿主免疫系统的攻击，从而更好地完成移植手术。
总之，人类的免疫系统能够通过中枢耐受、外周耐受、免疫抑制等多种机制维持免疫系统的稳定和平衡状态，避免免疫反应过度带来的伤害或负面影响。
这些机制的存在是人体健康维护的重要保障之一，其理解和研究不仅能够帮助我们更好地认识免疫系统，还能够为治疗免疫相关的疾病提供有价值的参考。
第二节 免疫耐受机制
4.细胞因子的作用
外周淋巴器官中初始的T及B细胞，在未遇到外来抗原 前，由于对自身抗原的低应答，T及B细胞分别在IL-7及B 细胞活化因子（B-cell-activating factor，BAFF）刺激 下，得以存活，并进行有限的增值，维持外周淋巴细胞的 库容。
例子：BAFF转基因小鼠中，由于分泌过多的BAFF，自身反应性 B细胞增值超越生理限度，易导致自身免疫病（如：抗dsDNA Ab、 类风湿因子、肾炎伴免疫复合物沉积）。
1）克隆清除：自身应答性T细胞对组织特异自身抗原具 有高亲和力，且这种组织特异自身抗原浓度高，可经APC 提呈，但此类未经活化的APC表达的辅助刺激分子很少， 不能提供第二信号，致此类被自身抗原活化的T细胞发生 凋亡，引起克隆清除。
（抗原浓度高+无辅助信号→克隆清除）
2）免疫忽视：自身应答性T细胞对组织特异自身抗原的 亲和力低，或这类自身抗原浓度很低，虽经活化的APC提 呈，因缺乏第一信号，不足以活化相应的初始T细胞，这 种自身应答T细胞克隆与相应组织特异抗原并存，在正常 情况下，不引起自身免疫病的发生，称为免疫忽视 （immunological ignorance）。
生理性屏障并非由绝对隔离作用 如妊娠时，仍有少量胎儿细胞进入母体，可使母体产生同 种异型MHC分子的抗体。然而胎盘可产生TGF-β、IL-4及 IL-10，抑制排斥性免疫应答。
对免疫隔离部位自身抗原的T细胞克隆处于免疫忽视状态。 然而，在临床交感性眼炎情况下，一只眼受外伤时可活化 自身应答性T细胞，启动免疫应答，并通过血液循环导致健 康眼的免疫损害。
除部分内分泌相关蛋白外，其他组织特异性抗原，并不在胸 腺及骨髓基质细胞表达，对这些组织特异性自身抗原应答的 T及B细胞克隆不被消除，它们发育成熟，输至外周。 某些自身抗原在胸腺和骨髓基质细胞表面表达水平太低或与 TCR/BCR的亲和力低，也可导致相应自身应答性T、B细胞逃 脱阴性选择。 在外周耐受机制的控制之下，这些自身应答性T、B细胞正常 情况下处于克隆无能或克隆不活化状态。但这些自身应答性
医学免疫学课件免疫耐受
调整抗原剂量
在免疫耐受形成初期，给予大剂量 抗原刺激，可以打破免疫耐受状态 。
使用免疫调节剂
使用免疫调节剂，如抗CD25单克隆 抗体、IL-2、IFN-γ等，可以调节 Treg细胞的功能，打破免疫耐受状 态。
针对免疫耐受的治疗策略
抑制Treg细胞功能
通过抑制Treg细胞的功能，可以增强免疫应答，打破免疫耐受状 态。
VS
转录因子与免疫耐受
转录因子是调节基因表达的蛋白质，可影 响免疫细胞的分化、增殖和功能。例如， Foxp3是一种表达于调节性T细胞的转录 因子，对维持免疫稳态具有重要作用。
CHAPTER 03
免疫耐受与疾病
自身免疫性疾病
自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免 疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。 这类疾病可能由多种因素引发，包括遗传、 环境、内分泌失调等。免疫耐受的打破可能 导致自身免疫性疾病的发生。
激活抗原提呈细胞
通过激活抗原提呈细胞，如树突状细胞和巨噬细胞，可以增强免疫 应答，打破免疫耐受状态。
调整B细胞功能
通过调整B细胞的功能，如抑制B细胞表面的PD-L1表达，可以增强 免疫应答，打破免疫耐受状态。
免疫耐受在疫苗设计中的应用
疫苗设计需要考虑免疫耐受的因 素，避免诱导机体产生免疫耐受
。
Байду номын сангаас
在疫苗设计中，需要选择合适的 抗原和剂量，以诱导产生有效的
当前免疫耐受研究主要面临以下挑战：1）免疫耐受 形成机制尚不完全清楚；2）如何打破免疫耐受，提 高机体免疫力；3）免疫耐受与自身免疫性疾病、肿 瘤等疾病的关系仍需深入探讨。
免疫耐受研究的未来方向
• 随着免疫学研究的深入，未来免疫耐受研究将朝着以下方向发 展：1）深入研究免疫耐受形成的分子机制，为开发新的治疗策 略提供理论依据；2）探索新的免疫调节手段，打破免疫耐受， 提高机体免疫力；3）研究免疫耐受与疾病发生发展的关系，为 疾病治疗提供新的思路。
免疫耐受的机制和研究进展
免疫耐受的机制和研究进展
免疫耐受是指机体对自身抗原或外源性抗原表现出缺乏免疫反应的状态。
免疫耐受的机制多种多样，包括中枢耐受、外周耐受、免疫抑制和免疫修正等。
研究人员对免疫耐受的机制进行了广泛的探索和研究，为治疗免疫相关疾病和器官移植提供了新的思路和方法。
中枢耐受
中枢耐受是指在机体免疫系统发育的早期，对自身抗原的谱系选择和负选择过程中形成的耐受状态。
中枢耐受的主要机制包括负选择、额外选通途径、自身抗原呈递不全以及细胞信号传导通路阻滞等。
这些机制能够诱导免疫细胞对自身抗原保持临床沉默状态，防止自身免疫疾病的发生。
外周耐受
外周耐受是指在机体免疫系统发育成熟后，通过多种机制诱导免疫细胞对外源性抗原或自身抗原保持免疫耐受状态。
外周耐受的主要机制包括免疫抑制细胞的作用、免疫调节细胞的作用以及免疫
耐受相关分子的参与等。
外周耐受在自身免疫病、肿瘤逃逸和器官移植排斥等方面具有潜在的临床应用价值。
免疫抑制和免疫修正
免疫抑制是指通过干扰免疫反应过程中的信号传导、细胞浸润以及炎症反应等途径抑制免疫反应的过程。
免疫抑制剂的使用在器官移植和免疫相关疾病治疗中已经取得了重要的突破。
免疫修正则是指通过改变免疫环境、调节免疫细胞功能以及重新建立免疫平衡来修正免疫反应的过程。
免疫抑制和免疫修正的研究为克服免疫排斥反应和治疗免疫相关疾病提供了新的策略。
总之，免疫耐受的机制和研究进展为免疫相关疾病的治疗和器官移植提供了重要的理论基础和实践指导。
随着对免疫耐受机制深入了解的不断加深，我们相信将会有更多创新性的方法和策略应用到临床实践中，为免疫学领域带来新的突破和进展。
免疫耐受形成的主要机制
免疫耐受形成的主要机制免疫耐受是指机体对自身组织及其成分、外来异物及其抗原、病原微生物及其抗原等不产生或产生较弱的免疫反应的状态。
免疫耐受形成的主要机制有以下几个方面：I. 负选择负选择是指在胸腺和骨髓中，对自身T、B淋巴细胞进行筛选，将那些能够识别自身抗原的淋巴细胞消除掉，从而避免它们对自身组织造成损伤。
负选择主要包括中枢性和周围性两种。
1. 中枢性负选择中枢性负选择是指在胸腺和骨髓中，对那些能够识别自身抗原的淋巴细胞进行消除。
这一过程主要依赖于T、B淋巴细胞与自身抗原结合后，是否与MHC分子结合紧密，以及是否接受到足够强度的信号等因素。
2. 周围性负选择周围性负选择是指在外周淋巴器官中，对那些能够识别自身抗原的淋巴细胞进行消除。
这一过程主要依赖于外周组织中存在的调节性T细胞，它们能够通过分泌免疫抑制因子等方式，抑制自身反应性T、B细胞的活性。
II. 免疫耐受诱导免疫耐受诱导是指通过一系列特殊的免疫处理手段，使机体对某些特定抗原产生免疫耐受状态。
这种耐受状态可以是全身性的，也可以是局部性的。
1. 全身性免疫耐受全身性免疫耐受通常是通过给予高剂量、长时间、重复注射某种特定抗原来实现的。
这种处理方式可以使机体产生一种“无反应”的状态，即对该抗原不再产生明显的免疫反应。
2. 局部性免疫耐受局部性免疫耐受通常是通过在局部区域注射某种特定抗原来实现的。
这种处理方式可以使机体在该局部区域对该抗原不再产生明显的免疫反应，但在其他区域仍然能够产生正常的免疫反应。
III. 免疫调节免疫调节是指通过一系列特殊的细胞和分子相互作用，调节机体对某些特定抗原产生的免疫反应。
这种调节可以是抑制性的，也可以是促进性的。
1. 抑制性免疫调节抑制性免疫调节通常是通过一些特殊的细胞和分子来实现的。
例如，CD4+CD25+调节性T细胞能够通过分泌IL-10等细胞因子，抑制自身反应性T、B细胞的活性；PD-1等共刺激分子能够通过与其配体结合，抑制T细胞活化等。
医学免疫学课件免疫耐受
天然免疫耐受
01
指机体在接触某种抗原后，对该抗原产生的特异性免疫无反应
状态。
获得性免疫耐受
02
指机体在接触某种抗原后，对该抗原产生的特异性免疫无反应
状态，但同时对其它抗原仍可产生正常的免疫应答。
适应性免疫耐受
03
指机体通过主动接触某种抗原，刺激机体产生对该抗原的免疫
无反应状态，而对其它抗原仍可产生正常的免疫应答。
02
免疫耐受的机制
固有免疫耐受
组织屏障
阻止病原体入侵，起关键作用 的是皮肤黏膜及其附属物。
固有免疫细胞
包括巨噬细胞、树突状细胞和NK 细胞等，在免疫应答早期发挥重 要作用。
固有免疫分子
如补体、细胞因子等，参与抗感染 和炎症反应。
适应性免疫耐受
T细胞耐受
指T细胞对自身抗原或非己抗原的耐受，是维持内环境稳态的重要因素。
针对免疫耐受的药物和治疗策略是研究的热点之一，开发新的药物和 治疗策略有助于为临床免疫治疗提供新的手段。
对临床实践的影响
指导个体化治疗
随着对免疫耐受机制的深入了解，可以根据患者的具体情况制定个体化治疗方案，提高治 疗效果并减少不良反应。
优化现有治疗方法
对免疫耐受机制的研究有助于优化现有的治疗方法，例如在自身免疫性疾病、感染和肿瘤 治疗中，可以通过调整治疗方案和策略，提高治疗效果和患者的生存质量。
2023
医学免疫学课件：免疫耐 受
目 录
• 免疫耐受简介 • 免疫耐受的机制 • 免疫耐受的调控 • 免疫耐受与疾病 • 免疫耐受的治疗策略 • 研究展望
01
免疫耐受简介
定义与特点
定义
免疫耐受是指在抗原的刺激下，特异性的T、B细胞不能够被 激活，不能产生特异的免疫效应细胞及特异性抗体。
14 免疫耐受
免疫隔离部位
脑， 眼的前房， 胎盘， 睾丸
生理屏障
抑制性CKs
Pregnancy induces specific maternal tolerance to paternal alloantigens despite persistence of alloreactive lymphocytes.
26
抗独特型抗体
27
第三节 免疫耐受与医学
诱导免疫耐受形成的意义
▽ 自身免疫病治疗 ▽ 超敏反应性疾病治疗 ▽ 器官移植预防与治疗
28
建立耐受的方法
• 给予免疫原，建立全身免疫耐受 • 自身抗原肽拮抗剂的使用
Th2 Th1
30
• 移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受
• 脱敏治疗，防止IgE抗体产生
6
抗原剂量
• 抗原类型 • 抗原表位 • 免疫途径
8
宿主的年龄
newborn
adult
HGG(人丙种球蛋白)
免疫耐受特点：
➢ 由抗原诱导的主动过程 ➢ 具有抗原特异性 ➢ B细胞, T细胞均可产生免疫耐受 ➢ T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间
长；B细胞耐受需抗原剂量大，持续时间较短
B 细胞无能
免疫调节细胞的作用
• 调节性T细胞（Tr）：CD4+CD25+ • 其他具有免疫抑制功能的T细胞
22
细胞因子的作用 自身应答(SLE,RA)
低IL-7 BAFF
T,B细胞
高IL-7 BAFF
存活
信号转导障碍与免疫耐受
ITAM
Lyn
缺陷
P PTK
ITIM PTP
P酶
活化信号
第九章 免疫耐受(兽医免疫学)
兽医免疫学——第九章 免疫耐受
T细胞的阴性选择：经历阳性选择的T细胞若能识别 树突状细胞或巨噬细胞表面自身抗原与MHC分子 复合物，并以高亲和力结合，T细胞即发生自身耐 受或克隆删除，不结合的或结合较弱的T细胞继续 发育为识别外来抗原的成熟T细胞。阴性选择使自 身反应性T细胞被删除。
14
兽医免疫学——第九章 免疫耐受
活性细胞发育缺损或增殖 分化障碍
先天缺损或人为产生，如 X-射线，免疫抑制药物、 抗淋巴细胞血清的作用
特异性
高
无
持续性 临床应用 合并症
长期，一时性或终生 实验治疗阶段 无
一时性或终生
已应用于变态反应，自身 免疫病和移植排斥等治疗
感染与肿瘤
11
兽医免疫学——第九章 免疫耐受
第二节 免疫耐受的形成机制
15
兽医免疫学——第九章 免疫耐受
16
兽医免疫学——第九章 免疫耐受
虽然克隆选择学说的主要内容已经实验证实，可是 并不是全部内容都是正确的。关于抗体的多样性问题， 伯内特认为多样性来自体细胞突变。但是近年来发现免 疫球蛋白分子的轻链和重链的可变区和恒定区由不同的 基因片段编码，由于这些基因片断为数众多，而且重排 方式也是多样的，所以染色体重排足以造成大量的抗体 种类。此外，免疫耐受除了由于禁忌克隆的清除以外， 还可能是由于具有免疫抑制功能的 T淋巴细胞与其他淋 巴细胞发生相互作用的结果。
9
兽医免疫学——第九章 免疫耐受
3. 宿主年龄：年龄越小越容易诱导免疫耐受。年龄越 小免疫系统越不成熟越易形成耐受。
4. 免疫功能状态：应用人工方法使机体免疫功能暂时 处于抑制状态，有利于诱导耐受。
（1）抗淋巴细胞血清（anti-lymphocyte serun，ALS） （2）亚致死量X射线照射，以杀死绝大多数淋巴细胞。 （3） 胸导管引流，除去循环中的淋巴细胞。 （4）应用免疫抑制剂：如CP、环孢菌素A、糖皮质激素等。
免疫耐受概述、诱导条件、形成、机制及建立
疫不成熟状态，有利于诱导免疫耐受。
２、形成机制
* 中枢免疫耐受
胚胎期免疫系统未成熟的T、B细胞在 中枢性免疫器官接触抗原所形成的免疫 耐受。
* 外周免疫耐受
成熟的T、B细胞在外周淋巴器官接触 抗原所形成的免疫耐受。
中枢免疫耐受：克隆清除 （ Clonal deletion）
免疫耐受 需要
有 + +
无或弱 保护自身
耐受原(tolerogen):诱导耐受形成的 抗原。
同一抗原物质在不同情况下可为耐受 原或免疫原，主要取决于抗原的理化 性状及剂量，免疫途径和被免疫个体 的遗传背景等。
完全耐受（complete immunotolerance）：机体同时发生T、 B细胞耐受。
胚胎期和新生期个体的淋巴细胞接触
（自身）抗原
相应自身反应性淋
巴细胞克隆被抑制为禁忌细胞
（forbidden clone）或发生凋亡
成年个体建立自身耐受（仅对外来抗原
产生应答）
Ｎossal，Ｂ细胞克隆流产（clonal abortion）学说：
骨髓Ｂ细胞发育早期，若前Ｂ细胞在发育为Ｂ 细胞之前接触抗原，则Ｂ细胞发育即终止，导 致Ｂ细胞中枢耐受。
致克隆失能
Ｂ细胞耐受
较难 较长（约７０天） 较短（～５０天） ＴＤ和ＴＩ抗原
可耐受 不耐受 可耐受 不耐受 克隆流产 抑制ＳＩgＭ表达 致克隆失能
免疫耐受与免疫抑制的区别
免疫耐受
免疫抑制
直接原因 发生机制
特异性
特异性免疫细胞被排除 或不能被活化 免疫系统未成熟，免疫力 减弱，抗原性状改变而 诱生 针对特异抗原
《医学免疫学教学资料》免疫耐受
Immunological Tolerance (p151-160)
免疫耐受
Immunological tolerance 免疫系统对自身或者外来抗原所表现的一种特 异性的无应答状态。
特性： 抗原特异性
诱导性
转移性 非遗传性
免疫耐受：对特定抗原的免疫不应答状态， 有抗原特异性； 免疫抑制：外因作用下，对抗原的普遍无反 应状态，无抗原特异性； 免疫缺陷：免疫功能障碍，对外来抗原低反 应或无反应，无抗原特异性。
建立耐受的方法
• • • • • • • • 口服免疫原 静脉注射抗原 移植骨髓及胸腺 转染基因 脱敏治疗 防止感染 诱导产生具有特异拮抗作用的调节性细胞 自身抗原肽拮抗剂的使用
Th2
Th1
打破耐受的意义：
肿瘤应答分子用于肿瘤患者的治疗 • 抗免疫抑制分子及调节性T细胞用于肿瘤免疫治疗 • 细胞因子及其抗体的合理使用: IFN-γ, TGF-βAb • 多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子
Th
活化、增殖
B7
CD28
B细胞活化的“双信号模型”
分泌细胞因子
Th
CD40L CD40
BCR 抗原 分泌细胞因子
Th CD40 BCR 抗原
不能增殖分化
3.免疫调节细胞的作用
• 调节性T细胞（Tr）：CD4+CD25+ • 其他具有免疫抑制功能的T细胞
4. 细胞因子的作用
自身应答(SLE,RA)
（自身免疫性多内分泌病-念珠菌病-外胚 层营养不良症）
• AIRE deficiency: failure to delete autoreactive T cells in the thymus. • The protein is a transcription factor that is believed to turn on many tissue specific genes IN THYMIC MEDULLARY EPITHELIAL CELLS and plays a role in negative selection.
【免疫学总结】免疫耐受
【免疫学总结】免疫耐受免疫耐受对抗原特异应答的T、B细胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能产生特异免疫效应及或特异性抗体，从而不能执行免疫应答的现象，称免疫耐受诱导免疫耐受的抗原称耐受原第一节免疫耐受的形成及表现一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受⒈胚胎期嵌合体形成中的耐受接触同种异型抗原所致免疫耐受⒉在胚胎期人工诱导的免疫耐受胚胎发育期，不成熟自身免疫应答细胞接触自身抗原后，发生克隆清除，形成对自身抗原的耐受二、后天接触抗原导致的免疫耐受㈠抗原因素⒈抗原剂量抗原剂量过高或过低引起的免疫耐受，称为低带及高带耐受⒉抗原类型及剂型单体易激活耐受，多聚体易产生应答⒊抗原免疫途径静脉注射及口服易致全身耐受⒋抗原持续存在⒌抗原表位特点能诱导Treg细胞活化的抗原表位，称为耐受原表位⒍抗原变异㈡机体方面的因素受客观环境因素影响第二节免疫耐受机制中枢耐受指在胚胎期及出生后T、B细胞发育过程中，遇自身抗原所形成的耐受外周耐受指成熟T、B细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生正免疫应答，而显示免疫耐受一、中枢耐受T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，此间进行阴性选择，启动细胞凋亡，致克隆消除，减少出生后自身免疫病的发生。
诱导中枢耐受的抗原：1)体内各组织细胞普遍存在的抗原2)组织特异性抗原如部分内分泌相关蛋白，胰岛素、甲状腺球蛋白可表达于胸腺髓质上皮细胞。
二、外周耐受1.克隆清除及免疫忽视克隆清除指体内某些组织特异性抗原浓度很高，且外周存在对其有高亲和力的T细胞克隆，一旦与抗原接触后，可经APC提呈，但因这些未经活化的APC表达较少的协同刺激分子，不能产生第二信号，致使此类被自身抗原活化的T细胞发生凋亡，而被克隆清除。
免疫忽视指体内某些组织特异性抗原浓度低，或外周存在的T细胞克隆对其亲和力低，虽由活化的APC提呈，因缺乏第一信号，不足以活化T 细胞，表现为自身组织特异性抗原与自身应答性T细胞克隆并存状态，在正常情况下不引起自身免疫病，称为免疫忽视。
免疫耐受形成机理分析
免疫耐受形成机理分析摘要免疫耐受是免疫系统对特定抗原产生的一种特异性不应答状态。
这种状态在机体对自身抗原的免疫耐受中起到重要作用，避免了自身免疫病的发生。
本文将分析免疫耐受的形成机理，包括中枢免疫耐受和周围免疫耐受两个方面，并探讨免疫耐受在临床治疗中的应用。
1. 中枢免疫耐受中枢免疫耐受是指在免疫器官发育过程中，免疫系统对自身抗原产生的一种不应答状态。
中枢免疫耐受的形成主要发生在胸腺和骨髓中，通过负选择和正选择两个过程实现。
1.1 负选择负选择是指免疫系统在发育过程中，对表达自身抗原的免疫细胞进行消除，以避免自身免疫反应。
在胸腺中，T细胞通过识别表达自身抗原的胸腺上皮细胞，如果T细胞与自身抗原有高亲和力，则会被诱导凋亡，从而消除自身反应性T细胞。
在骨髓中，B细胞通过识别表达自身抗原的细胞，如果B细胞与自身抗原有高亲和力，则会被诱导凋亡，从而消除自身反应性B细胞。
1.2 正选择正选择是指免疫系统在发育过程中，对表达适当亲和力自身抗原的免疫细胞进行选择，使其继续发育成熟。
在胸腺中，T细胞通过识别表达自身抗原的胸腺上皮细胞，如果T细胞与自身抗原具有适当的亲和力，则能够存活并继续发育成熟。
在骨髓中，B细胞通过识别表达自身抗原的细胞，如果B细胞与自身抗原具有适当的亲和力，则能够存活并继续发育成熟。
2. 周围免疫耐受周围免疫耐受是指在免疫器官发育成熟后，免疫系统对自身抗原产生的一种不应答状态。
周围免疫耐受的形成主要通过免疫调节细胞和免疫调节分子实现。
2.1 免疫调节细胞免疫调节细胞是指一类具有调节免疫反应功能的细胞，包括调节性T细胞、调节性B细胞和调节性自然杀伤细胞等。
调节性T细胞通过分泌细胞因子，如IL-10和TGF-β，抑制自身反应性T细胞的活化，从而维持免疫耐受。
调节性B细胞通过分泌抗体，如自身抗体，中和自身抗原，从而维持免疫耐受。
调节性自然杀伤细胞通过分泌细胞因子，如IFN-γ，抑制自身反应性T细胞的活化，从而维持免疫耐受。
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某些自身抗原在胸腺和骨髓基质细胞表面表达水平太低或与 TCR/BCR的亲和力低，也可导致相应自身应答性T、B细胞逃 脱阴性选择。
在外周耐受机制的控制之下，这些自身应答性T、B细胞正常 情况下处于克隆无能或克隆不活化状态。但这些自身应答性 T及B细胞有致自身免疫病潜在危险。
二、外周耐受
外周耐受：在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇 到自身或外源性抗原形成的耐受。
（第一信号+无第二信号→克隆无能）
无能细胞
凋亡 在IL-2提供下，进行克隆扩增
克隆清除 自身免疫病
自身应答B细胞
免疫耐受——易致细胞凋亡、克隆清除，维持时间短
免疫忽视——病原感染时，Th细胞被旁路激活，致自 身免疫病
外周组织特异抗体浓度适宜时，虽能活化自身应答Ｂ细胞， 但Ｔｈ细胞不活化，不能提供Ｂ细胞扩增及分化所需细胞 因子，Ｂ细胞呈免疫无能状态。
T细胞 当T细胞在胸腺微环境中发育，编码TCR的V区基
因片段发生随机重排，会产生识别自身抗原的TCR， 发育至表达功能性抗原识别受体（TCR-CD3）阶段， 与微环境基质细胞表面表达的自身抗原肽-MHC分子 复合物结合，启动凋亡程序被清除而发生阴性选择。
B细胞
B细胞发育到不成熟B细胞阶段，其细胞表达 mIgM-Igα/Igβ BCR复合物，当它们在骨髓及末梢中 与自身抗原呈高亲和力结合时，亦被克隆消除。
阴性选择: 能与DC或M提呈的自身肽/MHC复合物高 亲和力结合的SP细胞，发生凋亡；而不能识别自身 抗原的SP细胞则发育成熟。
克隆清除
克隆清除（clonal deletion）是指在具有不同特异性TCR的淋巴细胞群 体中，对某一种特定抗原起反应的淋巴细胞克隆被排除或丢失，这在自 身免疫耐受的形成中可能是最重要的机制。
（抗原浓度低→免疫忽视）
在自然情况下，这些免疫忽视的自身应答性T细胞，会因 感染的病原体与自身抗原的分子模拟作用，诱导免疫应答， 产生效应T细胞，伤害相应自身组织细胞。随感染的控制 及消失，这种自身应答细胞又恢复到静止的免疫忽视状态。
将免疫忽视细胞以适宜量的自身抗原刺激，仍可致免疫正 应答
2.克隆无能及不活化
（抗原浓度高+无辅助信号→克隆清除）
2）免疫忽视：自身应答性T细胞对组织特异自身抗原的 亲和力低，或这类自身抗原相应的初始T细胞，这 种自身应答T细胞克隆与相应组织特异抗原并存，在正常 情况下，不引起自身免疫病的发生，称为免疫忽视 （immunological ignorance）。
若AIRE基因缺陷，这些蛋白不能在胸腺髓质上皮细胞 表达，相应自身反应性T细胞可能逃逸阴性选择而进入外周 血，可引起多器官特异自身免疫病，在临床上表现为多种内 分泌病-念珠菌病-外胚层营养不良症。
除部分内分泌相关蛋白外，其他组织特异性抗原，并不在胸 腺及骨髓基质细胞表达，对这些组织特异性自身抗原应答的 T及B细胞克隆不被消除，它们发育成熟，输至外周。
4.细胞因子的作用
外周淋巴器官中初始的T及B细胞，在未遇到外来抗原 前，由于对自身抗原的低应答，T及B细胞分别在IL-7及B 细胞活化因子（B-cell-activating factor，BAFF）刺激 下，得以存活，并进行有限的增值，维持外周淋巴细胞的 库容。
产生机制：克隆清除与免疫忽视 克隆无能及不活化 免疫调节细胞的作用 细胞因子的作用 信号转导障碍与免疫耐受 免疫隔离部位的抗原
1.克隆清除与免疫忽视（自身抗原）
对外周组织特异性自身抗原应答的T细胞及B细胞克隆，在 外周免疫器官及组织中，有机会接触自身抗原。
1）克隆清除：自身应答性T细胞对组织特异自身抗原具 有高亲和力，且这种组织特异自身抗原浓度高，可经APC 提呈，但此类未经活化的APC表达的辅助刺激分子很少， 不能提供第二信号，致此类被自身抗原活化的T细胞发生 凋亡，引起克隆清除。
免疫耐受
定义
免疫耐受
中枢耐受 外周耐受
中枢耐受（central tolerance）是指在胚胎期及出生 后T与B细胞发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐 受。
中枢耐受机制
阴性选择
未成熟的T与B细胞在胸腺与骨髓中的发育过程中， 其TCR及BCR分别与微环境基质细胞表面表达的自身 抗原肽-MHC分子或自身抗原呈高亲合力结合，则启动 凋亡程序，引发阴性选择，即克隆清除。
（外来可溶性抗原-聚体=单体→B细胞不活化→细胞无能 及细胞消除）
（外来可溶性抗原+B细胞克隆高频突变→自身应答克隆→ 免疫耐受）
3.免疫调节细胞的作用
自然产生Treg细胞+胞间接触 后天诱导→非自然4产生Treg细胞
产生TGF-β等细胞因子， 抑制Th1细胞及CTL功能
（瘤型麻风患者体内呈优势活化的Treg细胞→抑制Th1细 胞应答→抑制迟发型变态反应→不能杀菌及抑菌→病情加 重）
胸腺微环境
基质细胞缺陷 阴性 选择障碍自身免疫 病，如重症肌无力。
阳 性 和 阴 性 选 择
诱导胸腺及骨髓中克隆消除的自身抗原
1、普遍存在的自身抗原(ubiquitous self-antigen)
体内各组织细胞普遍存在，亦表达于胸腺及骨髓基质 细胞，诱导克隆消除。 2、组织特异抗原
部分内分泌相关蛋白，如胰岛素及甲状腺球蛋白，可 表达于胸腺髓质区上皮细胞，亦可在胸腺髓质上皮细胞 的表达，从而发生针对组织特异性抗原T细胞克隆的消除。
T、 B细胞的分化发育
T细胞的分化发育发育过程： 双阴性细胞（DN,CD4-CD8-） 双阳性细胞（DP，TCR+CD4+CD8+） 阳性选择（获得MHC限制性） 和阴性选择（获得自身耐受） 成熟的单阳性细胞(CD4T和CD8T细胞）
阳性选择：DP细胞TCR与胸腺皮质上皮细胞表面的 MHCI/II类分子以适当亲和力结合，分化为CD8/CD4 的SP细胞；不能结合或高亲和力结合的DP细胞发生 凋亡。