神经肌肉接头疾病和肌肉疾病

神经－肌肉接头和肌肉疾病概述横管与肌原纤维表面包绕的肌质网共同构成膜管系统。

肌节为两条Z线之间的节段（两个半节的明带和一个暗带），是肌肉收缩的最小单位。

肌肉疾病发病机制：1、肌细胞膜电位异常。

2、能量代谢障碍。

3、肌细胞结构病变。

详细见P358～360。

第一节重症肌无力（MG）MG是一种获得性的神经－肌肉接头传递功能障碍的自身免疫性疾病，主要由于突触后膜上AchR受损引起。

病因及发病机制：1、主要由AchR抗体介导，在细胞免疫和补体参与下突触后膜的AchR大量破坏，不能产生足够的终极电位，导致突触后膜传递功能障碍——肌无力。

2、骨骼肌烟碱型AchR分子量250KD，由α、β、γ、δ4种同源亚单位构成五聚体，α亚单位有一个与Ach结合的特异性结合部，也是AchR抗体的结合位点。

3、AchR抗体是多克隆抗体——主要成分为IgG：A、直接封闭抗体：直接竞争抑制Ach与AchR的结合。

B、间接封闭抗体：干扰Ach与AchR结合。

C、细胞免疫发挥作用——血中辅助T细胞升高，抑制T细胞下降——B细胞活性升高——产生过量抗体。

D、AchR抗体与AchR结合——通过激活补体——AchR降解和结构改变——AchR下降。

4、MG的始动环节：A、神经－肌肉接头处AchR的免疫原性改变。

B、分子模拟的发病机制。

C、增生的胸腺中的B细胞产生AchR抗体——胸腺可能是诱发免疫反应的起始部位：a、正常胸腺T细胞——介导免疫耐受——免产生自身免疫反应，而在某些因素下——肌样细胞的AchR构型改变——胸腺T细胞产生AchR抗体——与骨骼肌突触后膜上的AchR交叉相作用。

b、增生的胸腺B细胞——产生AchR抗体——产生MG。

c、A chR抗体的IgG也由周围淋巴器官和骨髓产生。

病理：1、胸腺：重量增加，淋巴滤泡增生，生发中心增多，10～20％合并胸腺瘤。

2、神经－肌肉接头：突触间隙增宽，后膜皱褶变浅并数量减少，AchR减少，IgG－C3－AchR的免疫复合物沉积。

3、肌纤维：肌纤维本身变化不明显，部分凝固、坏死，少数可见肌纤维和小血管周围淋巴细胞浸润，称为“淋巴溢”。

临床表现：1、一般情况：两个高峰：A、20～40岁，女∷男＝3∷2。

B、40～60岁，男>女，多合并胸腺瘤。

2、临床特征：A、受累骨骼肌病态疲劳——晨轻暮重现象。

B、受累肌的分布和表现：a、多以脑神经支配的肌肉最先受累：首发症状常为眼外肌麻痹，瞳孔括约肌不受累。

b、四肢肌肉受累以近端为重，腱反射不受累，感觉正常，呼吸肌可受累。

C、MG的无力危象：指呼吸肌受累时出现咳嗽无力甚至呼吸困难——致死的主要原因。

D、胆碱酯酶抑制剂治疗无效。

E、起病隐蔽，整个病程有波动，晚期患者休息后症状也不能完全缓解。

3、临床分型：A、成年型（Osserman分型）：a、Ⅰ眼肌型：仅限于眼外肌。

b、ⅡA轻度全身型：生活多可自理，无明显咽喉肌受累。

c、ⅡB中度全身型：还伴有明显的咽喉肌无力症状，但呼吸肌受累不明显。

d、Ⅲ急性重症型：急性，累及延髓肌，肢带肌，躯干肌，呼吸肌，MG无力危象。

e、Ⅳ迟发重症型：Ⅰ、ⅡA、ⅡB型发展——Ⅲ型，常合并胸腺瘤，病程>2年。

f、Ⅴ肌萎缩型：肌无力伴肌萎缩。

B、儿童型：大多数为仅限于眼外肌型——双侧眼睑下垂交替出现呈拉锯状。

a、新生儿型：母患MG——AchR抗体经胎盘传给新生儿——治疗1周～3月缓解。

b、先天性肌无力综合征：出生后短期出现持续的眼外肌麻痹，阳性家族史，其母无MG。

c、少年型：>10岁，单纯眼外肌麻痹。

辅助检查：1、重复神经电刺激（RNES）：常用的确诊价值的方法，应在停用新斯的明1h以后检查。

A、低频（3～5HZ），高频（>10HZ），刺激尺、正中、副神经。

B、M G的典型改变：动作电位波幅第5波比第1波在低频时递减>10％，或高频时递减>30％，低频刺激为阳性，与病情相关。

2、单纤维肌电图（SFEMG）——间隔时间延长。

3、AchR抗体测定：A、全身型的抗体增多。

B、眼肌型的MG抗体升高可不明显，且与病情不一致。

4、胸腺的检查。

5、甲状腺检查。

诊断：1、疲劳试验（Jolly test）。

2、抗胆碱酯酶药物试验：A、新斯的明试验（Neostigmim test）：0.5～1mg im st——20分钟后症状好转。

B、腾喜龙试验（Tensilon test）：腾喜龙10mg分2mg、8mg iv st——1分钟后好转。

鉴别诊断：1、Lambert－Eaton肌无力综合征：A、自身免疫疾病：靶器官为周围神经末梢突触前膜的Ca通道和AchR囊泡释放区。

B、多见于男性，2/3有癌症——燕麦细胞型支气管肺癌。

C、四肢近端肌无力，表现活动后即疲劳，但短暂用力收缩后肌力反而增强，而持续收缩又呈疲劳状态。

D、脑神经很少受累，伴有自主神经功能紊乱。

E、低频时——波幅变化不大，高频时——波幅高达200％以上。

F、AchR抗体阴性，盐酸胍治疗——Ach释放——症状改善。

2、肉毒抗菌中毒：A、由肉毒抗菌作用在突触前膜阻碍了神经－肌肉接头的传递功能。

B、对称性颅神经和骨骼肌损害。

C、有中毒病史。

D、新斯的明试验和腾喜龙试验阴性。

3、肌营养不良症：A、隐匿起病，症状无波动，逐渐加重，肌萎缩明显，肌酶明显升高。

B、新斯的明试验阴性，抗胆碱酯酶治疗无效。

治疗：1、胸腺治疗：A、胸腺切除：适应症：a、胸腺肥大和高AchR抗体效价。

b、伴胸腺瘤的MG。

c、年轻女性的全身型MG。

d、对药物治疗不佳。

B、胸腺放疗——胸腺深部60Co放疗.2、药物治疗：A、胆碱酯酶抑制剂——小剂量开始，逐步加量，维持日常生活。

抑制胆碱酯酶，抑制Ach的水解，改善神经－肌肉接头间的传递。

a、溴吡斯的明。

b、溴新斯的明——不良反应：毒覃碱样反应。

c、辅助用药：氯化钾、麻黄碱——加强胆碱酯酶抑制剂。

B、肾上腺皮质激素：抑制自身免疫反应，减少AchR抗体生成，增加突触前膜Ach的释放量，促运动终板再生和修复，改善神经－肌肉接头的传递功能。

a、冲击疗法：适用于住院危重病例，已用气管插管或呼吸机者。

大剂量类固醇激素治疗初期可使病情加重，甚至危象。

b、小剂量递增法：可避免用药初期病情加重。

C、免疫抑制剂：适用于对激素疗效不佳或不能耐受，或因其他疾病而不能使用激素者。

a、环磷酰胺。

b、硫唑嘌呤——用于激素疗效不佳者。

c、环孢素A：对细胞和体液免疫均有抑制作用——减少AchR抗体生成。

D、禁用和慎用药物、3、血浆置换：能消除MG患者血中AchR抗体、补体及免疫复合物，起效快，维持时间短，仅用于危象和难治性重症肌无力。

4、大剂量IVIG——干扰AchR抗体与AchR结合。

5、危象的处理：A、肌无力危象：最常见，由于抗胆碱酯酶药物量不足。

B、胆碱能危象：由于抗胆碱酯酶药物过量引起，并伴有胆碱酯酶抑制剂的不良反应如肌束颤动、毒覃碱样反应。

C、反拗危象：由于对抗胆碱酯酶药物不敏感而出现呼吸困难。

腾喜龙试验无反应——处理：停用抗胆碱酯酶药。

第二节周期性瘫痪是一组反复发作的骨骼肌弛缓性瘫痪为特征的肌病。

一、低钾型周期性瘫痪最常见类型，多为常染色体显性遗传或散发的病例，我国以散发多见。

病因及发病机制：1、常染色体显性遗传——1q31～32——编码肌细胞二氢吡啶的L型Ca离子通道蛋白——位于横管系统，调控肌质网钙离子的释放而影响肌肉的兴奋－收缩偶联。

2、本病的肌细胞膜常处于轻度去极化状态，不稳定，电位稍变化——钠离子在膜上的通路受阻——电活动传播障碍，发作期间肌肉对一切电刺激不起反应。

病理：1、主要病理变化：肌肉肌浆网空泡化。

2、电镜下空泡由肌浆网终末池和横管系统扩张所致。

3、发作间歇期可不完全性恢复。

临床表现：1、以20～40岁男性多见，随年龄增大发作次数减少，诱因有……2、发病前有肢痛，感觉异常。

3、常于饱餐后夜间睡眠或清晨起床时发病。

4、对称性的肢体无力，下肢重于上肢，近端重于远端。

5、肌张力下降，腱反射减弱，伴肢体感觉异常，但无客观感觉异常。

6、颅神经和膀胱直肠括约肌很少受累。

7、最先受累的肌肉先恢复。

8、伴有甲亢的发作频率高，持续时间短。

辅助检查：1、血钾<3.5mmol/l。

2、ECG：U波，T波下降或倒置，P－R间期和Q－T间期延长，ST段下降，QRS升高。

3、EMG：运动电位时限短，波幅低，完全瘫时——电位消失，电刺激无反应。

治疗：1、补钾，1日的总量为10g。

2、乙酰唑胺。

二、高钾型周期性瘫痪（强直性周期性瘫痪）病因及发病机制：常染色体显性遗传——17q13——编码骨骼肌门控Na通道蛋白的α－亚单位基因的点突变——氨基酸改变如Thr704Met、Ser906Thr、Ala1156Thr、Met1360Val、Met1592Val等——Na通道功能异常——对Na通透性增加或肌细胞内k、Na转换能力缺陷——Na内流增多，K外流增多——膜不能复极而持续去极化。

病理：同低钾型。

临床表现：1、<10岁，男性多见，日间发作多见，饥饿时亦多见。

2、肌无力从下肢近端开始，瘫痪程度一般较轻。

3、伴肌肉痛性痉挛，部分病人有手肌、舌肌强直发作，冷水中易发作。

4、EMG示强直电位。

5、每次发作时间短，约数分～1h。

6、30岁后趋于好转。

辅助检查：1、血K>6.0mmol/l。

2、ECG：T波高尖，P波降低或消失，QRS改变。

3、EMG：纤颤电位和强直放电，肌无力高峰时EMG呈电静息，NCV正常。

诊断：不典型时，行诱发实验：A、K负荷试验。

B、冷水诱发实验。

治疗：1、发作时间短，症状较轻的患者——不需特殊治疗。

2、较重时——排钾治疗。

3、预防发作——高碳水化合物饮食，氢氯噻嗪等利尿剂。

三、正常K型周期性瘫痪（Na反应性正常血K型－）临床表现：1、常染色体显性遗传。

2、<10岁起病，夜间或清晨醒来时发作多见。

3、发作时间>10天。

治疗：1、大量生理盐水或口服食盐。

2、葡萄糖酸钙或钙片。

3、乙酰唑胺。

4、避免进食含钾高的饮食。

第三节多发性肌炎（PM）皮肌炎（DM）多原因引起，与细胞和体液免疫有关，弥漫性的骨骼肌炎症性疾病。

病理特征：骨骼肌变性、坏死、淋巴细胞浸润。

临床特征：急性或亚急性、对称性四肢近端为主的肌无力，伴压痛、肌酶增高、血沉增快、EMG示肌源性损害、激素治疗疗效好。

病因及发病机制：1、发病机制与免疫失调有关：A、PM主要与细胞毒性介导的免疫反应有关——直接导致肌纤维的破坏。

B、DM主要与体液免疫异常有关——补体介导的微血管病，肌纤维损害是继发性改变。

2、遗传因素增加PM的易患性：1/2PM与HLA－DR3有关，HLA－DR52见全部PM患者。

3、病毒直接感染。

病理：见P368～369。

1、PM中炎细胞主要是CD8＋T淋巴细胞，单核细胞，少量B淋巴细胞，多分布于肌内膜。