络活喜与仿制药的区分幻灯祥解
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络活喜-从药代动力学看络活喜与其它CCB的区别
• 二氢吡啶类钙拮抗剂主要的作用部位 二氢吡啶类钙拮抗剂主要的作用部位:
– 钙通道为镶嵌在细胞膜脂质双层中的蛋白小孔，其选择性地允许Ca2+及其他 钙通道为镶嵌在细胞膜脂质双层中的蛋白小孔，其选择性地允许Ca2+ Ca2+及其他 少数2价阳离子通过。钙通道分为电压依赖型通道(PDC) (PDC)、 少数2价阳离子通过。钙通道分为电压依赖型通道(PDC)、电压调控型通道 (VOC)和受体激动型通道(ROC)。 和受体激动型通道(ROC) (VOC)和受体激动型通道(ROC)。 – 研究发现：二氢吡啶类钙拮抗剂主要的作用部位在钙通道外侧的膜孔蛋白 研究发现： 二氢吡啶类点位) RDC的 二氢吡啶类敏感型) 部分药兼有对N (二氢吡啶类点位)和RDC的L型(二氢吡啶类敏感型)，部分药兼有对N型有作 使钙通道免被激活或闸门不能打开，使开放的钙通道数目减少， 用，使钙通道免被激活或闸门不能打开，使开放的钙通道数目减少，而相应 在心脏、肾脏、血管、平滑肌等表现出钙拮抗效应。 在心脏、肾脏、血管、平滑肌等表现出钙拮抗效应。
血浆蛋白结合率
（Plasma protein combination rate）
系指药物在血浆内与血浆蛋白结合的比率。 系指药物在血浆内与血浆蛋白结合的比率。 在正常情况下，各种药物以一定的比率与血浆蛋白结合， 在正常情况下，各种药物以一定的比率与血浆蛋白结合，在血浆 中常同时存在结合型 游离型。 结合型与 中常同时存在结合型与游离型。
Arrowsmith J et al, J Med Chem, 1985
络活喜®的作用机制与其分子结构密切相关
氨氯地平
络活喜的分子侧链带正电荷， 络活喜的分子侧链带正电荷， 因此可在带负电荷的细胞膜脂质 双分子层中缓慢移行， 双分子层中缓慢移行，并缓慢地 与钙通道受体结合与解离。 与钙通道受体结合与解离。
络活喜官方PPT课件
对于哺乳期妇女，二氢吡啶类药 物可经乳汁分泌，因此应慎用络 活喜。如果必须使用降压药，应 考虑停止哺乳。
THANKS FOR WATCHING
感谢您的观看
络活喜不良反应少，耐受性好，安全 性高。
使用方便
络活喜每日一次，一次5mg，方便患 者长期服用。
02 络活喜的药理作用
药理作用机制
络活喜通过抑制钙离子进入心肌 细胞和平滑肌细胞，松弛血管平 滑肌，降低外周血管阻力，从而
使血压降低。
络活喜还具有抑制心肌收缩力和 减慢心率的作用，进一步降低血
压。
络活喜通过抑制肾素-血管紧张 素-醛固酮系统，减少醛固酮的 分泌，降低水钠潴留，从而降低
络活喜。
面部潮红处理
如面部潮红不影响日常生活， 可继续观察；如影响日常生活 ，可考虑减量或停用络活喜。
踝部水肿处理
如出现踝部水肿，可适当抬高 下肢，增加运动，严重时可考
虑减量或停用络活喜。
胃肠道不适处理
如出现胃肠道不适，可考虑饭 后服药或更换其他降压药物。
注意事项及预防措施
定期监测血压
服用络活喜期间应定期监测血压，以便及时调整药物剂量。
患有严重心绞痛、急性心肌梗死、严 重心衰、低血压、休克、严重心动过 缓、窦房结变性与纤维化、心脏传导 阻滞等患者禁用。
正在服用其他强效降压药的患者禁用， 因为络活喜与这些药物合用可能导致 血压过低。
特殊人群用药说明
老年患者
老年患者通常对药物反应更加 敏感，因此起始剂量应减半，
并密切监测血压。
儿童
儿童患者使用络活喜的安全性 和有效性尚未得到充分研究， 因此不推荐儿童使用。
对于冠心病患者，络活喜 可以作为辅助治疗药物， 有助于改善心肌缺血，降 低心绞痛发作频率。
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感谢您的观看
络活喜不良反应少，耐受性好，安全 性高。
使用方便
络活喜每日一次，一次5mg，方便患 者长期服用。
02 络活喜的药理作用
药理作用机制
络活喜通过抑制钙离子进入心肌 细胞和平滑肌细胞，松弛血管平 滑肌，降低外周血管阻力，从而
使血压降低。
络活喜还具有抑制心肌收缩力和 减慢心率的作用，进一步降低血
压。
络活喜通过抑制肾素-血管紧张 素-醛固酮系统，减少醛固酮的 分泌，降低水钠潴留，从而降低
络活喜。
面部潮红处理
如面部潮红不影响日常生活， 可继续观察；如影响日常生活 ，可考虑减量或停用络活喜。
踝部水肿处理
如出现踝部水肿，可适当抬高 下肢，增加运动，严重时可考
虑减量或停用络活喜。
胃肠道不适处理
如出现胃肠道不适，可考虑饭 后服药或更换其他降压药物。
注意事项及预防措施
定期监测血压
服用络活喜期间应定期监测血压，以便及时调整药物剂量。
患有严重心绞痛、急性心肌梗死、严 重心衰、低血压、休克、严重心动过 缓、窦房结变性与纤维化、心脏传导 阻滞等患者禁用。
正在服用其他强效降压药的患者禁用， 因为络活喜与这些药物合用可能导致 血压过低。
特殊人群用药说明
老年患者
老年患者通常对药物反应更加 敏感，因此起始剂量应减半，
并密切监测血压。
儿童
儿童患者使用络活喜的安全性 和有效性尚未得到充分研究， 因此不推荐儿童使用。
对于冠心病患者，络活喜 可以作为辅助治疗药物， 有助于改善心肌缺血，降 低心绞痛发作频率。
络活喜与其他缓、控释CCB的区别及优势[1].ppt1
![络活喜与其他缓、控释CCB的区别及优势[1].ppt1](https://img.taocdn.com/s3/m/21537229482fb4daa58d4b11.png)
参考文献：Toyo-oka T,Nayler WG,1996.
络活喜即使在漏服后 24小时的降压T/P值仍>50%
0-24小时T/P值 收缩压 苯磺酸络活喜 68% 舒张压 67% 24-48小时T/P值 收缩压 55% 舒张压 53%
依那普利
硝苯地平缓释片
49%
48%
49%
46%
10%
19%
19%
缓释剂型
硝苯地平控释片
络活喜 拉西地平
理想的抗高血压药物
最佳的抗高血压药物应当是： •每日用药1次确保24小时有效降压; •24小时确保50%的最大降压效果;
•兼具有抗动脉粥样硬化作用。
24小时有效的长效药物与短效药物相比的优点：
•依从性好
•费用低 •晨间血压降低有助于减少心血管危险性
药物的胃肠道治疗系统 (GITS)
160
络活喜收缩压(n=170)
140
硝苯地平控释片收缩压(n-82)
P=NS
硝苯地平控释片收缩压
坐 位 血 压
120
硝苯地平控释片舒张压
络活喜舒张压(n=170) 硝苯地平控释片舒张压(n-82)
100
P=NS
80
第4周
第14周
第24周
络活喜代替硝苯地平控释片治疗的24周对照、双盲研究结果。本图显示在这些患 者中，络活喜显著降低收缩压和舒张压，与硝苯地平控释片同样有效。
参考文献：Toyo-oka T药浓度达峰时 间（小时） 络活喜 硝苯地平 - 普通片 - 缓释片 6-12 0.5 2 血浆半衰期 （小时） 35-50 2 7 生物利用度 （%） 64-80 34-43 34-43
- 控释片
非洛地平缓释片 卡托普利 依那普利
络活喜即使在漏服后 24小时的降压T/P值仍>50%
0-24小时T/P值 收缩压 苯磺酸络活喜 68% 舒张压 67% 24-48小时T/P值 收缩压 55% 舒张压 53%
依那普利
硝苯地平缓释片
49%
48%
49%
46%
10%
19%
19%
缓释剂型
硝苯地平控释片
络活喜 拉西地平
理想的抗高血压药物
最佳的抗高血压药物应当是： •每日用药1次确保24小时有效降压; •24小时确保50%的最大降压效果;
•兼具有抗动脉粥样硬化作用。
24小时有效的长效药物与短效药物相比的优点：
•依从性好
•费用低 •晨间血压降低有助于减少心血管危险性
药物的胃肠道治疗系统 (GITS)
160
络活喜收缩压(n=170)
140
硝苯地平控释片收缩压(n-82)
P=NS
硝苯地平控释片收缩压
坐 位 血 压
120
硝苯地平控释片舒张压
络活喜舒张压(n=170) 硝苯地平控释片舒张压(n-82)
100
P=NS
80
第4周
第14周
第24周
络活喜代替硝苯地平控释片治疗的24周对照、双盲研究结果。本图显示在这些患 者中，络活喜显著降低收缩压和舒张压，与硝苯地平控释片同样有效。
参考文献：Toyo-oka T药浓度达峰时 间（小时） 络活喜 硝苯地平 - 普通片 - 缓释片 6-12 0.5 2 血浆半衰期 （小时） 35-50 2 7 生物利用度 （%） 64-80 34-43 34-43
- 控释片
非洛地平缓释片 卡托普利 依那普利
探源络活喜
区别一剂型药物分子长效控释制剂缓释制剂同样长效ccb但剂型丌同制剂技术幵丌能改变吸收入血的药物分子非洛地平制剂类型缓释片药物释放模在消化道内缓慢释放吸收入血后药物分子本身是否长效吸收代谢是否受胃肠道因素影响硝苯地平控释片在消化道内缓慢释放非洛地平是否会留下丌溶性骨架可否用亍鼻饲患者区别二适应症
探源络活喜与拜新同、波衣定的不同
SLD_NOR_151120_5721 Expire Date : 2016-11-23
“络活喜®基本不被透析清除，透析的肾衰患者无需调整剂量。” “透析前后，患者的血压和心率无持续性变化。”
硝苯地平控释片可被透析清除60% 透析后血压急剧升高
• 此随机交叉研究纳入10例长期透析患者，服用贝尼地平4-8mg/d或硝苯地平控释片 20-40mg/d，4周后，在透析日监测24小时动态血压，并测量透析前后血浆中的药物 浓度 • 结果显示，透析后，硝苯地平控释片血药浓度显著降低60%，患者血压急剧升高
收缩压
P<0.02
140
络活喜®
硝苯地平控释片
血压(mmHg)
130
120
110 90 80 70 65
舒张压 P<0.02
5
6
8
10
12
14
16
18
20
22
0
2
4
一天中的时间点
开放、交叉对照研究，共40名轻中度高血压患者接受起始剂量氨氯地平5 mg / 天或硝苯地平控释片30mg/天，治疗期12周 应用24h动态血压监测评估了两药降压效果
SLD_NOR_151120_5721 Expire Date : 2016-11-23
0
络活喜®显著降低血压变异性，优于非洛地平和硝苯
探源络活喜与拜新同、波衣定的不同
SLD_NOR_151120_5721 Expire Date : 2016-11-23
“络活喜®基本不被透析清除，透析的肾衰患者无需调整剂量。” “透析前后，患者的血压和心率无持续性变化。”
硝苯地平控释片可被透析清除60% 透析后血压急剧升高
• 此随机交叉研究纳入10例长期透析患者，服用贝尼地平4-8mg/d或硝苯地平控释片 20-40mg/d，4周后，在透析日监测24小时动态血压，并测量透析前后血浆中的药物 浓度 • 结果显示，透析后，硝苯地平控释片血药浓度显著降低60%，患者血压急剧升高
收缩压
P<0.02
140
络活喜®
硝苯地平控释片
血压(mmHg)
130
120
110 90 80 70 65
舒张压 P<0.02
5
6
8
10
12
14
16
18
20
22
0
2
4
一天中的时间点
开放、交叉对照研究，共40名轻中度高血压患者接受起始剂量氨氯地平5 mg / 天或硝苯地平控释片30mg/天，治疗期12周 应用24h动态血压监测评估了两药降压效果
SLD_NOR_151120_5721 Expire Date : 2016-11-23
0
络活喜®显著降低血压变异性，优于非洛地平和硝苯
络活喜(针对透析)PPT课件
血药浓度 达峰时间(小时)
6-12
6 2.5-5
血浆半衰期 (小时)
生物利用度 (%)
35-50 64-90
2-3 11-16
34-43 20
Kaiser G et al. 1990,Ulm Eh etal, 1982, Salveth A, 1990
苯磺酸氨氯地平消旋体结构“左右”逢源
苯磺酸氨氯地平：左旋+右旋的消旋体
4. 朱兰,等. 现代预防医学2008;35(10):1983-1985.
络活喜®的诞生是CCB优化的结果
硝苯地平 CH3OOC
NO2 H
COOCH3
CH3 N
CH3
H
分子改造
以硝苯地平为模板 进行分子改造
络活喜® CH3OOC
CH3
Cl
H COOC2H5
找出更亲水、更长效生物利 用度更高的新型CCB类药物
缓/控释剂型
×辅料易受食物、胃肠功能 的影响4；
×药片不可掰开、研碎、药 物剂量调整受限3；
×不能改变本身药物分子的 吸收、代谢特性； ×存在不溶性骨架3
代表药物：硝苯地平缓/控释片
1.络活喜®中文说明书 2.姜凤久,等.解放军保健医学杂志.2006;8(1):46. 3. 朱福海,等. 安徽医药.2009 ;13(7):835-836.
逐渐降低至目标水平1
2007ACC/AHA 冠心病降压治疗建议：降压应和缓
冠心病患者，应和缓降低血压，舒张压降至 60mmHg以下时应谨慎2
1.中国高血压指南防治修订委员会. 中华心血管病杂志,2011;39(7):579-616. 2. Rosendorff C, et al. Circulation. 2007 May 29;115(21):2761-88.
络活喜从药代动力学看络活喜与其它CCB的区别PPT课件
药物特点
按一级速率释放，释药量先多 随后为非恒速释放 按零级速率，始终恒速释放 药物半衰期长 膜介导作用
-
7
缓释片释放示意图
常用技术：
膜控释、骨架控释 (不能掰开)
主要吸收部位： 小肠下段、结肠
缓慢释放，持续20小时以上
-
8
与硝苯地平控释片比较
(ng/ml)
络活喜5mg
硝苯地平控释片60mg
、疗效持久
第17号化合物:络活喜 以硝苯地平作为模板和对照
-
11
Arrowsmith J et al, J Med Chem, 1985
络活喜®的作用机制与其分子结构密切相关
氨氯地平
络活喜的分子侧链带正电荷 ，因此可在带负电荷的细胞膜脂 质双分子层中缓慢移行，并缓慢 地与钙通道受体结合与解离。
带正电荷的氨基侧链
N=9
(ng/ml)
氨氯地平血药浓度 硝苯地平血药浓度
服药后的时间(小时)
-
9
Ueda S, et al. Br J Clin Pharmacol. 1993 Dec;36(6):561-6
络活喜的诞生本身就是一个CCB的优化 过程
1 以硝苯地平为模板及对照药物
进行分子构造的改良
2
找出比硝苯地平更亲水、更长效、 生物利用度更高的新型CCB类药物
如严重肝功能障碍, 每天最大消除3mg, 则持续蓄积
-
15
氨氯地平每日一次会出现药物蓄积吗?
该药物在单位时间以恒比消除
半衰期=35-50 h (~ 48h) 每个半衰期 (2天) 消除体内药量的50% 每天(0.5个半衰期)消除体内药量的30%
-2.6 mg -1.5 mg
络活喜官方 ppt课件
Reproduced with permission from Elsevier
15
China CV workshop - v1.ppt
清晨高血压导致心梗、卒中显著增加
卒中 (每2小时) (心肌梗死 每小时)
卒中 (n=1,167)
180
心肌梗死 (n=2,999)
160
早晨血压升高
50 45
140
5
China CV workshop - v1.ppt
老年高血压的表现特点
脉压增大 并发症多
血压波动大
老年高血压
极易发生事件
6
China CV workshop - v1.ppt
治疗原则
7
China CV workshop - v1.ppt
高血压治疗的主要目的
通过降压达标，减少心脑 血管病的发生和死亡
17
China CV workshop - v1.ppt
有效改善动脉硬化
18
China CV workshop - v1.ppt
老年ISH患者易出现动脉硬化
多支血管动脉硬化并存
—— 表现为内膜中层厚度增加或有斑块
冠状动脉粥样硬化者较血压正常者高4倍
《中国老年高血压治疗专家共识》中华老年心脑血管病杂志 2 0 08年 9月 第 l 0卷 第 9期 641-649 《实用内科学》第11版 第1359页
16
络活喜平稳长效，有效控制晨峰血压
血压(mmHg)
络活喜强效控制血压 ，作用持续24小时
5:00am~11:00am
140 130
硝苯地平控释片 络活喜
120
110 90 80
70
65
络活喜产品知识
➢5 L：血液容量 ➢10-20 L：细胞外液容量 ➢40 L：细胞内、外液容量（全身体液） ➢> 100 L：药物集中分布于某一器官
Vd的单位: 可用 L 或 L/kg (体重)表示
注: 普通成人体重60kg, 总体液36L, 血浆2.5L, 组织间液约8L，细胞内液约25L
如：华法林: Vd = 0.1 L/kg * 60kg = 6L, 说明药物主要在血中 地高辛: Vd = 10L/kg * 60kg = 600L, 为该药亲组织性的表现
心绞痛、增加心肌梗死发 生率、低血压、足部水肿 • 代表药物：硝苯地平控释 片(拜新同)
第三代CCB
• 来源：由短效硝苯地平 结构优化而来
• 达峰时间：6~12h • 半衰期：35~50h • 服药次数：每日1次 • 副作用：面目潮红、足
部水肿 • 代表药物：苯磺酸氨氯
地平(络活喜)
注：药物半衰期为药物在生物体内浓度下降到初始浓度 一半所需要的时间
仅限内部I期培训使用
苯磺酸氨氯地平消旋体示意图
仅限内部I期培训使用
氨氯地平消旋体作用示意图
左旋氨氯地平
右旋氨氯地平
阻断L-型钙离子通道 降压
促进内源NO释放
保护血管内皮功能
仅限内部I期培训使用
络活喜消旋体结构“左右”逢源
仅限内部I期培训使用
络活喜的药理学特性
正电荷 的作用
水脂 双溶性
左右旋的 作用
左右旋的 作用
L/N双通道 的作用
仅限内部I期培训使用
络活喜具有独特的带正电荷的氨基侧链
带正电荷的氨基侧链
络活喜
硝苯地平
非洛地平
仅限内部I期培训使用
络活喜分子侧链带正电荷使其降压作用持久
Vd的单位: 可用 L 或 L/kg (体重)表示
注: 普通成人体重60kg, 总体液36L, 血浆2.5L, 组织间液约8L，细胞内液约25L
如：华法林: Vd = 0.1 L/kg * 60kg = 6L, 说明药物主要在血中 地高辛: Vd = 10L/kg * 60kg = 600L, 为该药亲组织性的表现
心绞痛、增加心肌梗死发 生率、低血压、足部水肿 • 代表药物：硝苯地平控释 片(拜新同)
第三代CCB
• 来源：由短效硝苯地平 结构优化而来
• 达峰时间：6~12h • 半衰期：35~50h • 服药次数：每日1次 • 副作用：面目潮红、足
部水肿 • 代表药物：苯磺酸氨氯
地平(络活喜)
注：药物半衰期为药物在生物体内浓度下降到初始浓度 一半所需要的时间
仅限内部I期培训使用
苯磺酸氨氯地平消旋体示意图
仅限内部I期培训使用
氨氯地平消旋体作用示意图
左旋氨氯地平
右旋氨氯地平
阻断L-型钙离子通道 降压
促进内源NO释放
保护血管内皮功能
仅限内部I期培训使用
络活喜消旋体结构“左右”逢源
仅限内部I期培训使用
络活喜的药理学特性
正电荷 的作用
水脂 双溶性
左右旋的 作用
左右旋的 作用
L/N双通道 的作用
仅限内部I期培训使用
络活喜具有独特的带正电荷的氨基侧链
带正电荷的氨基侧链
络活喜
硝苯地平
非洛地平
仅限内部I期培训使用
络活喜分子侧链带正电荷使其降压作用持久
络活喜与仿制药的区分幻灯共28页
络活喜与仿制药的区分幻灯
21、没有人陪你走一辈子，所以你要 适应孤 独，没 有人会 帮你一 辈子， 所以你 要奋斗 一生。 22、当眼泪流尽的时候，留下的应该 是坚强 。 23、要改变命运，首先改变自己。
24、勇气很有理由被当作人类德性之 首，因 为这种 德性保 证了所 有其余 的德性 。--温 斯顿． 丘吉尔 。 25、梯子的梯阶从来不是用来搁脚的 ，它只 是让人 们的脚 放上一 段时间 ，以便 让别一 只脚能 够再往 上登。
谢谢！
36、自己的鞋子，自己知道紧在哪里。——西班牙
37、我们唯一不会改正的缺点是软弱。——拉罗什福科
xiexie! 38、我这个人走得很慢，但是我从不后退。——亚伯力做你应该做的事吧。——美华纳
40、学而不思则罔，思而不学则殆。——孔子
21、没有人陪你走一辈子，所以你要 适应孤 独，没 有人会 帮你一 辈子， 所以你 要奋斗 一生。 22、当眼泪流尽的时候，留下的应该 是坚强 。 23、要改变命运，首先改变自己。
24、勇气很有理由被当作人类德性之 首，因 为这种 德性保 证了所 有其余 的德性 。--温 斯顿． 丘吉尔 。 25、梯子的梯阶从来不是用来搁脚的 ，它只 是让人 们的脚 放上一 段时间 ，以便 让别一 只脚能 够再往 上登。
谢谢！
36、自己的鞋子，自己知道紧在哪里。——西班牙
37、我们唯一不会改正的缺点是软弱。——拉罗什福科
xiexie! 38、我这个人走得很慢，但是我从不后退。——亚伯力做你应该做的事吧。——美华纳
40、学而不思则罔，思而不学则殆。——孔子
2013年NOR基础篇3-区分左旋幻灯
主要内容
络活喜®以消旋体上市的原因
--精挑细选，左右逢源
右旋氨氯地平的血管保护作用
--降压同时，更多保护
右旋氨氯地平作用不可忽视
络活喜®是消旋体
• 左旋氨氯地平具有降压作用 • 右旋氨氯地平的作用是什么？
氨氯地平消旋体作用示意图
左旋氨氯地平
右旋氨氯地平
阻断L-型Ca2+通道
降压
促进内源NO释放
络活喜®组 (n=58)
-0.046
ARB组 (n=46)
基线
• 开放、随机试验,104例合并2型糖尿病的日本高血压患者 • 随机给予络活喜® 2.5-5mg/天或ARB组氯沙坦(25-50mg/天)、坎地沙坦 (4-8mg/天) 、缬
沙坦(40-80mg/天)或替米沙坦(20-40mg/天) • 观察络活喜®和ARB对患者颈动脉内膜中层厚度变化的影响
• 头痛：无统计学差异，RR=0，P=0.49 • 脸部潮红：无统计学差异，RR=0.01，P=0.09
Curr Ther Res Clin Exp. 2010;71:1–29
络活喜®循证经典，久经考验
2002
PR2E0V0E0NTPR19A9IS6EC1A99P4E
1993 TOMHS
2003
络活喜®中文说明书.
Document Title : SLD_NOR_110411_2201 Expiration Date:2012-5-8
1、以下药物中，以消旋体结构上市的是(B)
A. 左旋氨氯地平 B. 络活喜® C. 两者均是
Document Title : SLD_NOR_110411_2201 Expiration Date:2012-5-8
络活喜起效时间和降压幅度 ppt课件
2.5-5 0.5-1.5
4
11-16 2 1
20 70-75
40
苯那普利
1.5
21
28-37
Pfizer Internal Use 参考文献: Mims Annual 1994.产品资料:Kaiser G et al. 1990,Ulm Eh etal, 1982, Salveth A, 1990
Pfizer Internal Use
首剂加倍
200%——100% 100% +100% =200%——100%
Pfizer Internal Use
多次给药的时量关系曲线
2 log
1
1
2 3 4 Pfizer Internal Use
5
6t
络活喜恒定一致的稳态药代动力学
血药浓度
10 （ng/ml) 9 8源自络血药浓度活
喜
血
药
浓
度
|
血压下降
效
应
滞
后
关
系 Pfizer Internal Use
络活喜与硝苯地平控释片降压幅度相当
12周后日间及夜间动态血压较基线的降低幅度mmHg
络活喜(n=97)
日间SBP 夜间SBP
日间DBP 夜间DBP 硝苯地平控释片(n=104)
0
-5
-10
-15
-11.7 -12.1**
7
6
5
4
3 2
1
由28名受试者测得的实际平均血药浓－度（＋SEM）
0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14(天)
计算机模拟络活喜每天一次5mg, 连续给药14天的血药浓度时间曲线
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原研的只有一个 —原研药与仿制药的区别
什么是医学研究…? 什么不是?
未满足需要 需改善治疗
研究
投资
仿制品生产企业
逆向工程 / 改变程序
资源
创新
市场
产品
廉价的复制
低价
知识
排他
新药
市场
原研药
原研药
Adapted from : Ramkrishna S, Lobo Y. Patents – Advantage India. Pfizer Limited, India
90’
原研药在临床治疗中的意义
临床需要高效、安全、依从好的药物 对疾病新
原研药的研发与批准
原研药的研发过程
CHEMICAL COMBINATORIAL
发现
高效筛选
生理化学特性 体外筛选 体内筛选
File IND
PHASE I
PHASE II
File NDA
PHASE III
注册 市场
原研药的研发概况
早期发现 发现与发展 临床试验 批准
靶点鉴定
靶点确认
筛选
初步筛选 中级筛选 “高通量 验证 结晶筛选"
最佳前驱 化合物
预临床研 究
Ⅰ期 Ⅱ期
Ⅲ期
申报文件 审查
10,000 种化合物 时间和成本 具有高可变性 100 种化合物 10 种化合物 时间: 5.8年 30% 总成本 70% 总成本 5 种 化合物 1种 化合物 时间: 1.5年
不同的生产技术与质量管理
原料药物纯度和相关物质的研究：分析方法及结构确证 原料药物理化特性的研究：高通量结晶筛选，稳定性，溶 解度，生物利用度等
原料药物加工性质的研究：流动性与可压性；包装
原研药与仿制药的批准要求
批准要求
1、生产工艺、合成路线 2、化学结构确证 3、质量研究 4、稳定性研究 5、药效学研究
盐根的形式与药物的疗效及安全性相关
仿制药经常以原研药的其他盐类化合物的形式存在，虽然 不会改变药物的结构，但可能会影响生物学特征，乃至临床疗 效和安全性
座位DBP降低(mmHg)
p >0.05 不良反应发生率(%)
p = 0.169
p = 0.322 p <0.001
Peter A. Meredith. Current Medical Research and Opinion 25(9): 2179-2189
影响或产生毒性作用
心血管药物, 精神类药物,抗惊厥药,避孕药,支气管扩张药, 利尿剂 ,抗凝血药
风险人群
过度劳累或老年人群
胃肠道功能异常,肾功能异常, 肝功能异常患者
Meredith PA, Drug Safety, 1996;15(4):233-242
仿制药并不等同于原研药
仿制药不需要证明临床等效性, 因此要求深入的疗效和
原研药
Y Y Y Y Y
仿制药
Y Y Y Y Y/N
6、一般药理学研究 7、急性毒性
8、长期毒性 9、特殊安全性 10、三致研究 11、依赖性研究 12、动物药代动力学研究 13 14 15 I期临床研究 II期临床研究 III期临床研究
Y Y
Y Y Y Y Y Y Y Y
Y/N Y
Y/N Y/N Y/N N N N N Y
“如果选择药物仅考虑药物的成本, 将有不可避 免的风险,因为一些产品并非具有生物等效性, 可能会导致治疗失败或毒性产生,反而增加药物 的直接成本。”
Meredith P A, Drug Safety, 1996;15(4):233-242
在既定的治疗方案中 仿制品可能引起极大的风险
血药水平微小的改变可能对治疗结果产生实质性
生物等效性≠临床等效性
药代动力学与生物利用度：差异可能被较少的样本数和较 大的个体误差所掩盖；在此类实验之外的差异不易发现
健康受试者与患者的生理状态存在差异
单剂量研究难以反映病人长期用药的情况 进行的生物等效性试验必须具有药动学与药效学的相关性 对照品的规范化(以原创药为金标准)
仿制药与原研药的区别
原研药
原创性的新药，经过对成千上万种化合物层层筛选和严格 的临床试验才得以获准上市
需要花费15年左右的研发时间和数亿美元，目前只有大
型跨国制药企业才有能力研制
在我国“原研药”主要是指过了专利保护期的进口药
原研药的研发动力
动力 病人
治疗需要
重 要 性
管理
医疗费用与效果
技术
市场接受
70’ year
安全性研究; 仿制药仅需通过生物等效性测试即可
已发表的关于仿制药与原研药疗效及生物等效性比较
的资料很少
已验证的资料揭示了仿制药与原研药之间的疗效和耐 受性差异性，但这些数据并未在初始的生物等效性研 究中提及
Borgheini G. The bioequivalence and therapeutic efficacy of generic versus brandname psychoactive drugs. Clinical Therapeutics 2003; 25(6): 1578-1592.
仿制药
为更好满足需求，需要经济型的药物
然而, 需要平衡成本和质量
Andrew Creese, Valerio Reggi. Department of Essential Drugs and Medicines. Policy – EDM. Health Technology and Pharmaceuticals Cluster, World Health Organization, May 2002
仿制药常见的问题
有关物质： 改变工艺路线后产生不能确证的新的相关物质 晶型：在原料合成及制剂工艺过程中引起的晶型变化产生 的药效改变
制剂处方：辅料的相互作用比较难以觉察；
制剂工艺：不同制剂工艺产生不同质量；
质量控制方法及标准的差异
发展中国家对仿制药的需求
公共卫生的需求
一些贫穷的国家，在医疗保健方面，药品是最大的家 庭支出和第二大的公共支出 很多人依然缺乏基本药品
时间:7.4年
仿制药
指与被仿制药在剂量、安全性和效力、质量、作用以及适 应症上相同的一种仿制品
2007年以前，SFDA规定仿制药需符合国家标准 2007年7月10日修订出台新的《药品注册管理办法》,对
仿制药的研发、申报审批和生产提出了更高的要求，强调
仿制药应与被仿制药在安全性、有效性及质量上保持一致
什么是医学研究…? 什么不是?
未满足需要 需改善治疗
研究
投资
仿制品生产企业
逆向工程 / 改变程序
资源
创新
市场
产品
廉价的复制
低价
知识
排他
新药
市场
原研药
原研药
Adapted from : Ramkrishna S, Lobo Y. Patents – Advantage India. Pfizer Limited, India
90’
原研药在临床治疗中的意义
临床需要高效、安全、依从好的药物 对疾病新
原研药的研发与批准
原研药的研发过程
CHEMICAL COMBINATORIAL
发现
高效筛选
生理化学特性 体外筛选 体内筛选
File IND
PHASE I
PHASE II
File NDA
PHASE III
注册 市场
原研药的研发概况
早期发现 发现与发展 临床试验 批准
靶点鉴定
靶点确认
筛选
初步筛选 中级筛选 “高通量 验证 结晶筛选"
最佳前驱 化合物
预临床研 究
Ⅰ期 Ⅱ期
Ⅲ期
申报文件 审查
10,000 种化合物 时间和成本 具有高可变性 100 种化合物 10 种化合物 时间: 5.8年 30% 总成本 70% 总成本 5 种 化合物 1种 化合物 时间: 1.5年
不同的生产技术与质量管理
原料药物纯度和相关物质的研究：分析方法及结构确证 原料药物理化特性的研究：高通量结晶筛选，稳定性，溶 解度，生物利用度等
原料药物加工性质的研究：流动性与可压性；包装
原研药与仿制药的批准要求
批准要求
1、生产工艺、合成路线 2、化学结构确证 3、质量研究 4、稳定性研究 5、药效学研究
盐根的形式与药物的疗效及安全性相关
仿制药经常以原研药的其他盐类化合物的形式存在，虽然 不会改变药物的结构，但可能会影响生物学特征，乃至临床疗 效和安全性
座位DBP降低(mmHg)
p >0.05 不良反应发生率(%)
p = 0.169
p = 0.322 p <0.001
Peter A. Meredith. Current Medical Research and Opinion 25(9): 2179-2189
影响或产生毒性作用
心血管药物, 精神类药物,抗惊厥药,避孕药,支气管扩张药, 利尿剂 ,抗凝血药
风险人群
过度劳累或老年人群
胃肠道功能异常,肾功能异常, 肝功能异常患者
Meredith PA, Drug Safety, 1996;15(4):233-242
仿制药并不等同于原研药
仿制药不需要证明临床等效性, 因此要求深入的疗效和
原研药
Y Y Y Y Y
仿制药
Y Y Y Y Y/N
6、一般药理学研究 7、急性毒性
8、长期毒性 9、特殊安全性 10、三致研究 11、依赖性研究 12、动物药代动力学研究 13 14 15 I期临床研究 II期临床研究 III期临床研究
Y Y
Y Y Y Y Y Y Y Y
Y/N Y
Y/N Y/N Y/N N N N N Y
“如果选择药物仅考虑药物的成本, 将有不可避 免的风险,因为一些产品并非具有生物等效性, 可能会导致治疗失败或毒性产生,反而增加药物 的直接成本。”
Meredith P A, Drug Safety, 1996;15(4):233-242
在既定的治疗方案中 仿制品可能引起极大的风险
血药水平微小的改变可能对治疗结果产生实质性
生物等效性≠临床等效性
药代动力学与生物利用度：差异可能被较少的样本数和较 大的个体误差所掩盖；在此类实验之外的差异不易发现
健康受试者与患者的生理状态存在差异
单剂量研究难以反映病人长期用药的情况 进行的生物等效性试验必须具有药动学与药效学的相关性 对照品的规范化(以原创药为金标准)
仿制药与原研药的区别
原研药
原创性的新药，经过对成千上万种化合物层层筛选和严格 的临床试验才得以获准上市
需要花费15年左右的研发时间和数亿美元，目前只有大
型跨国制药企业才有能力研制
在我国“原研药”主要是指过了专利保护期的进口药
原研药的研发动力
动力 病人
治疗需要
重 要 性
管理
医疗费用与效果
技术
市场接受
70’ year
安全性研究; 仿制药仅需通过生物等效性测试即可
已发表的关于仿制药与原研药疗效及生物等效性比较
的资料很少
已验证的资料揭示了仿制药与原研药之间的疗效和耐 受性差异性，但这些数据并未在初始的生物等效性研 究中提及
Borgheini G. The bioequivalence and therapeutic efficacy of generic versus brandname psychoactive drugs. Clinical Therapeutics 2003; 25(6): 1578-1592.
仿制药
为更好满足需求，需要经济型的药物
然而, 需要平衡成本和质量
Andrew Creese, Valerio Reggi. Department of Essential Drugs and Medicines. Policy – EDM. Health Technology and Pharmaceuticals Cluster, World Health Organization, May 2002
仿制药常见的问题
有关物质： 改变工艺路线后产生不能确证的新的相关物质 晶型：在原料合成及制剂工艺过程中引起的晶型变化产生 的药效改变
制剂处方：辅料的相互作用比较难以觉察；
制剂工艺：不同制剂工艺产生不同质量；
质量控制方法及标准的差异
发展中国家对仿制药的需求
公共卫生的需求
一些贫穷的国家，在医疗保健方面，药品是最大的家 庭支出和第二大的公共支出 很多人依然缺乏基本药品
时间:7.4年
仿制药
指与被仿制药在剂量、安全性和效力、质量、作用以及适 应症上相同的一种仿制品
2007年以前，SFDA规定仿制药需符合国家标准 2007年7月10日修订出台新的《药品注册管理办法》,对
仿制药的研发、申报审批和生产提出了更高的要求，强调
仿制药应与被仿制药在安全性、有效性及质量上保持一致