乳腺癌骨转移靶向性机制研究进展
乳腺癌骨转移微环境的研究进展
ｐ ｔｅｉ ｂ ｓｄｎ ｒ ｉ ｌｒｖｅ ｆｌｅａｕｅ Ｊ ． ｌ ｓｒｅ ｏｈ ｓ ａｅ ｎ ｃｉｃ ｅ ｉ ｏ ｉ ｒｔｒ［ ］ Ｃ ｉ Ｇａｔ ｎ ｓ ｔａ ｗ ｔ ｎ ｏ
ｈ ｐｔ ｔ／ ｔ ｅｌｃｉ ｔ ｎｖａｉｔｒｕ ｔ ｇｌｐｉ ｉｎ ｌ ｇ Ｊ ． ｅ ａｉ ｓｅｌ ｅ ｌａｔ ａｉ ｉ ｎｅｒｐｉ ｔ ｓ ａｉ ［］ ｃ ａ ｃ ｖ ｏ ｎ ｅ ｎ ｇ ｎ
Ｅｎ ｃ ｉ ｏ ｏ ｙ， ０ ９， ５ （ ）： ０１ — ０ ０ ｄｏ ｒｎ ｌ ｇ ２ ０ ｌ ０ ７ ３ １ ３ ２ ．
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［ ２ ］林 克 荣 ， 慧 莹． Ｊ 杨 非酒 精 性 脂 肪 肝 患 者 血 清 肿 瘤 坏 死 因 子 ａ脂 联 素 水 平 与胰 岛 素 抵抗 的 相 关 性 ［］ 世 界 华 人 消 化 杂 志 ，０ ７ １ Ｊ． ２ ０ ， ５
（４ ２ ３２ ｌ． ２ ）： ６ｌ － ６ ８
［ ］ 侯 振 江 ， 建 章 ． 素 与 代 谢 综 合 征 ［ ］ 检 验 医 学 教 育 ．０ ｉ １ ８ 侯 瘦 Ｊ． ２ １ ，８
ｔ ｎｓＪ． ｕｇＥ ｄ ｓ ，０ ，４ ７ ：５ ７Ｊ ５ ． ｉ ｔ［］ Ｓ ｒ ｎ ｏｃ２ １ ２ （ ） ｉ ４－５ １ ｅ ０ ［ ９ ｏ ｉ ｈｋＪＣ ｅ ｄ ｓＡ， ａ Ｃ，ｔ １Ｉｃｅｓｄｐｏ ｕ ｔ ｎｏ Ｌ １］Ｐ ｎａ ｉ ， ｓｎ ｅ Ｄｉ Ｊ ｅ ａ．ｎｒａｅ ｒｄ ｃｉ ｆ － ｃ ｚ ｏ Ｉ
乳腺癌的分子机制与治疗进展
乳腺癌的分子机制与治疗进展乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，也是导致女性死亡的主要原因。
在过去的几十年中，对于乳腺癌的研究取得了重大突破，不仅揭示了其发生发展的分子机制，还推动了新一代治疗策略的出现。
本文将针对乳腺癌的分子机制和治疗进展进行探讨。
一、乳腺癌发生发展的分子机制1. 基因突变与乳腺癌基因突变是导致乳腺癌发生与发展的主要原因之一。
已经证实 BRCA1 和BRCA2 基因突变会增加患乳腺癌的风险。
此外，其他多个基因如 TP53、PTEN、PIK3CA 也参与了乳腺癌细胞增殖、迁移和侵袭等关键过程。
2. 雌激素受体 (ER) 在乳腺癌中的作用ER 是一个关键转录因子，在正常情况下调控维持正常细胞功能。
然而，在某些情况下，ER 的异常表达或突变会导致乳腺癌的发生。
研究人员通过激活或抑制ER 信号通路来治疗 ER 阳性乳腺癌，例如使用雌激素拮抗剂如 tamoxifen。
3. HER2 与乳腺癌的关系HER2 是人类表皮生长因子受体家族中的一员，它参与调控细胞增殖和存活等重要功能。
在某些乳腺癌患者中，HER2 基因过度表达，导致肿瘤的侵袭性增强。
靶向 HER2 的药物如 Herceptin 已经成为治疗 HER2 阳性乳腺癌的重要选择。
4. 转移与肿瘤微环境转移是乳腺癌最致命的特征之一。
肿瘤细胞通过改变细胞外基质、血管生成和免疫逃逸等机制来实现转移。
深入了解肿瘤微环境对于寻找新的治疗方法具有重要意义。
二、乳腺癌治疗进展1. 外科手术切除外科手术切除是乳腺癌的主要治疗方式，根据肿瘤大小和转移情况，可以选择乳房保留手术或乳房切除手术。
随着技术的进步，外科手术已经取得了显著的改进，减少了对患者身体形象和生活质量的影响。
2. 放射治疗放射治疗可用于乳腺癌手术后进行局部控制，并且可以降低复发风险。
现代放疗技术的引入，如三维适形放射治疗 (3D-CRT) 和强度调控放射治疗 (IMRT)，使得剂量分布更加精确，减少了对正常组织的损伤。
药物的骨靶向递送系统与骨靶向药物研究
药物的骨靶向递送系统与骨靶向药物研究药物的骨靶向递送系统是一种针对骨骼系统的特殊药物递送系统，通过精确控制药物的输送和释放，实现对骨组织的精准治疗。
骨靶向药物的研究和开发是当前医学领域的热点之一，对于骨质疏松、骨肿瘤等骨骼系统疾病的治疗具有重要意义。
本文将从药物骨靶向递送系统的设计原则、研究进展以及未来发展方向等几个方面进行探讨。
一、药物骨靶向递送系统的设计原则药物骨靶向递送系统是为了提高治疗效果，减少药物对非靶向组织的不良效应，需要遵循一系列设计原则。
首先，药物递送系统应具备高度的选择性，只将药物输送至骨组织，并避免药物的过早代谢和排泄。
其次，递送系统应该具备良好的稳定性，能够在体内维持较长时间的稳定药物浓度。
此外，药物递送系统还需要具备可控的释药速率和药物释放行为，以满足不同疾病的治疗需求。
二、骨靶向药物的研究进展针对药物骨靶向递送系统的研究已经取得了一系列重要进展。
一种常用的手段是利用纳米技术进行药物的包裹和输送。
纳米颗粒具有较大的比表面积和较小的尺寸，能够更好地渗透至骨组织，并与其相互作用。
另外，一些具有亲骨特性的药物，如破骨细胞抑制剂、骨形态发生蛋白类等，也被广泛研究和应用于骨靶向药物的研究中。
此外，利用基因编辑技术进行的骨相关基因治疗也是一个备受关注的研究方向。
三、未来发展方向在药物骨靶向递送系统和骨靶向药物的研究方向中，还存在一些亟待解决的问题。
首先，需要提高递送系统的选择性，减少对非靶向组织的影响和损害。
其次，递送系统的稳定性和可控性仍需进一步优化，以满足具体临床应用的需求。
此外，药物骨靶向递送系统的研制过程中，合理设计和评价的标准也需要进一步明确和统一。
未来可能的研究方向还包括利用人工智能和大数据等技术，提高药物设计和发现的效率。
总结起来，药物的骨靶向递送系统和骨靶向药物的研究具有重要的临床应用价值，对于改善骨骼系统疾病的治疗效果具有重要意义。
随着科学技术的不断发展和进步，相信药物骨靶向递送系统和骨靶向药物会在未来实现更多的突破和创新，为患者带来更好的治疗效果和生活质量。
乳腺癌骨转移的研究进展
目前也 有 学 者 提 出 了转 移 肿瘤 干 细胞 的 概 念 ， 在 肿 瘤 干 细 胞 中存 即
Ｂ ｅ ｓ ａ ｃ ｒｂ ｎ ｈ ｆｓ ｒ ｓ ａ ｃ ｒ ｇ ｅ ｓ ｒ ａ ｔｃ ｎ ｅ ｏ ｅ ｓ ｉｔ ｅ ｅ ｒ ｈ ｐ ｏ ｒ ｓ
Ｗａ ｇ Ｃｈ ｎ ｉｇ Ｚｈ ｕＪｕ ｎ ｎ ａ ｇｑｎ ｏ ａ
Ａｂ ｔａ ｔ Ｂｒ ａ ｔｃ ｎ ｅ ｓ ｆ ｍａ ｅＳ ｃ ｍ ｍｏ ｌ ｎ ｎｔｔ ｍｏｒ ｔ ｅ ｂ ｎ ｓ ｂ ｅ ｓ ａ ｃ ｒｍｏ ｔ ｃ ｍｍｏ ｉｔ ｎｔｐ ａ ｅ ｓ ｉｔｓ ｏ ． ｎ ｒ ｃ ｎ ｅ ｒ ， ｈ ｓｒ ｃ ： ｅ ｓ ａ ｃ ｒ ｉ ｅ ｌ ’ ｏ ｎ ｍａ ｉ ａ ｕ ｇ ， ｈ ｏ ｅ ｉ ｒ ａ ｔｃ ｎ ｅ ｓ ｏ ｎ ｄ ｓ ａ ｌ ｃ ｈ ｆ ｐ ｔ Ｉ ｅ ｅ ｔｙ ａ ｓ ｔ ｅ ｒ ｓ ａ ｃ ｏ ｐ ｔｗｈｉｈ ｗｉ ｈ ｆ ｂ ｕ ｒ ａ ｔ ａ ｅ ｏ ｅ ｈ ｓ ｔ ｅ ｔ ｍ ｏ ｔ ｍ ｅｌ ｔ ｅ ｎ ｎ— ｕ ｉｏ ｍｉｙａ ｄ ｔ ｅ ｔ ｍｏ ｃ ｏ ｅ ｖ ｒ ｎ ｅ ｔ ｔ ｓａ ｔ ｌ ｅ ｅ ｒ ｈ ｈ ｔｓ ｏ ｃ ｌ ｓ ｉｔａ ｏ ｔｂ ｅ ｓ ｎｃ ｒｂ ｎ ａ ｈ ｕ ｌ ｃ ｒｓ ｅ ｃ ｌ， ｈ ｏ ｎ ｆ ｒ ｔ ｎ ｈ ｕ ｒｍｉｒ ｎ ｉ ｏ ｍ ｎ ．ｈｉ ｒｉ ｅ ｃ
ｃ ｎ ｅ ｎ ｈ ｅ ｓ ｒ ｒ ｓ Ｏ ｃ ｒ ｙ ｏ ｈｅ ｓ ｍｍａ ｙ ｏ ｃ ｒ ｓ ｔ ｅ ｎ ｗｅ ｔ ｐ ｏｇ ｅ ｓ ｔ ａ ｒ ｎ ｔ ｕ ｒ． Ｋｅ ｗｏ ｄ ： ｅ ｓ ａ ｃ ｒ ｙ ｒ ｓ Ｂｒ ａ ｔｃ ｎ ｅ Ｂ ｎ ｈ ｆｓ ｏ ｅ ｓ ｉｔ Ｔｈ ｕ ｅ ｔ ｍｏ ｔ ｍ ｅｌ Ｎｏ — ｕ ｉｏ ｍｉ ｒｓ ｅ ｅ ｌ ｎ ｎｆ ｒ ｔ ｙ
循环肿瘤细胞预测乳腺癌骨转移进展一例
作者单位 ：００ １北京 ， １０７ 军事 医学 科学院 附属肿瘤医 院乳腺
・６ ・ ３
・
病 例 报 告 ・
循 环 肿 瘤 细胞 预 测 乳 腺 癌 骨 转 移 进展 一例
姜玲博 袁洋 刘毅 张少华 江泽飞
２０ ０ ８年 ３月患者因胸痛 就诊于 当地 医院 ， 扫描提 骨
晚期肿瘤 的疗效评价 目前仍 主要 依靠影像学 ， 肿瘤血
清标志物仅作为参 考。然 而骨转移灶作 为不可测量 病灶 ， 评价疗效存在一定 困难 ， 以至于 临床 不易及时发现疾 病恶
乳腺癌骨转移早期进展并帮助指导临床治疗的病 例。
１ 病 例 资 料
期后 出现骨转移进展 （ 体转移破坏 加重 ） ００年 ８ 椎 。２ １ 月
至１ ２月给予依西美坦治疗 ， 治疗前基 线检测 Ｃ Ｃ为 ０ 治 Ｔ ， 疗１个月余检 测 Ｃ Ｃ升至 ６个 ， Ｔ 同时检测 患者 Ｃ 一５ Ａ １３升 高， 治疗 ３个 月余 检测 Ｃ 。 ３达 到 ２ ８ ／ 疼 痛加重 ， Ａ１ ５ ３ １Ｕ Ｌ， Ｃ Ｔ检查提示 骨转移范围增 大（ 出现多发肋骨转移） 证实疾 ，
病进展 。２ １ ０ １年 １月至 ５月 行 ７个周 期多 西他 赛 化疗 ， ２ 为 １个 周 期 ， 疗 ４个 周 期 后 患 者 Ｃ 一５ １ｄ 化 Ａ １３降 至
２５ １Ｕ Ｌ Ｃ ４ ． ／ ，Ｔ检查提 示部 分骨 转移 呈成 骨改 变， 痛减 疼
期环磷 酰 胺 ＋ 表阿 霉 素＋ －Ｕ方 案 新辅 助 化 疗 ，０ ６年 ５Ｆ ２０
灶， 不可测量 ， 而非 目标病灶 评价疾 病恶化 时可 以是原 病 灶 明确进展 ， 或者 出现新病灶 。本例 中针对骨转移 的常规
乳腺癌骨转移的分子靶向治疗
转移的裸 鼠模 型 中 ，使用 Ｐ Ｈｒ 克隆 Ｔ Ｐ单 方 面 抑 制 破 骨 细 胞 的分 化 与 成 熟 。Ｂ ｓ Ｐ １ 乳腺 癌 骨 转 移 相 关 因 子 乳腺癌 细胞在骨 髓定 位生长 产生 的 抗 体能显 著地抑 制骨转 移进程 和溶 骨性 可 有效治疗 骨质疏 松 、骨 吸收加 速性疾 多种 因 子 影 响 破 骨 细 胞 的 成 熟 和活 性 ［。 骨吸收 。转染 显性 负相 ｄ Ｇ ． ＲＩ的 病 和肿瘤相 关 的骨 并发症 。氯屈 磷酸盐 ２ ］ ｎＴ Ｆ １ Ｉ ３
迫症状 和高钙血症 等并发 症 ．严重影 响 他 组 织 的转 移 。不 分 泌 Ｒ Ｎ Ｌ的肿 瘤 细 衡 造成 。 Ａ Ｋ 病人的生活质量…。 早期 的诊 断和有效 的 胞 可 通 过 两 种 方 式 刺 激 破 骨 细 胞 分 化 ： ２ 乳腺癌骨转 移靶 向治疗的小分子药物 乳 腺 癌 骨 转 移 治 疗 有 多种 靶 向 途 是 刺激 局部 基质 细胞产 生 Ｒ Ｎ Ｌ， Ａ Ｋ 二 是分 泌其 他 的 细胞 因子 促 进 不 依 赖 于 径 ． 如血 管 生成 、 细胞 周期 、 瘤 细胞骨 肿 亡率 ．但 不能延长 晚期转 移性乳 腺癌 患 者 的 生 存 期 。成 人 在 正 常生 理 情 况 下 ， 骨 Ｒ Ｎ Ｌ的 破 骨 细 胞 分 化 。 Ａ Ｋ 迁 移 、癌 细胞介 导的骨质溶 解 和癌细胞 Ｂｓ、 重塑 过程 中成 骨 与溶骨 保 持平 衡状 态 ． １２ Ｐ Ｈ Ｐ Ｐ Ｈ Ｐ在 正常 细胞 和 恶性 的 凋 亡 。 小 分 子 药 物 双 磷 酸 盐 （ Ｐ ）抗 ． Ｔ ｒ Ｔ ｒ 化疗放疗 能显著 降低 原 发性乳 腺癌 的死
转移 患者经 激素治疗 后 ．每 ４周 静脉注 骨基质释放 生长因子 ， 如转 化生长 因子 Ｂ 浸 润 性 表 型 没 有 很 大 联 系 。 １３ Ｔ Ｆ８ 骨组 织 由于其血供 丰 富及 射 ｐ ｍｄｏａｅ ９ ） 显著 减 少 溶 骨 ． Ｇ． ａ ｉｒｎｔ（０ｍｇ 能 （ Ｇ ． ） 胰 岛素样 生 长 因子 、 Ｔ ＦＢ ， 成纤 维细
乳腺癌骨转移的实验室检测进展
及 时 、 确 的诊 断 和 治 疗 对 延 长 患 者 生 存 期 ， 高 生 活质 量有 重要 的 意 义 。近 年 来 肿 瘤 标 志 物 越 来 越 多 地 应 用 到 乳 腺 癌 骨 转 移 的 准 提
检测 中 。 【 键 词 】 乳 腺 肿 瘤 ； 肿 瘤 转 移 ； 生 物 学 标 记 关 中 图分 类 号 ： ７ ０ ４ ； ３ ． Ｒ ３ ． ３ Ｒ７ ７ ９ 文 献标 识码 ： Ａ 文 章 编 号 ： ６ ３ ４ ３ （ ０ ０ ０ — １ ７０ １ ７— １０ ２ １） ２０３ —２
成骨胶原 的能力 ， 监测 成骨细胞 活力和骨形 成的特异指标 。 是
有 关 ， 发性 骨转 移 患 者 Ｂ ＫＰ均 明 显 升 高 ， 随 着 病 情 进 展 多 Ａ 且 Ｂ ＡＫＰ检 测 值 进 行 性 升 高 ， 孤 立 性 骨 转 移 Ｂ 而 ＡＫＰ值 极 少 大 于 ４ ｇ ！ ５。在 乳 腺 癌 患 者 中 测 Ｂ Ｐ对 骨 转 移 与 否 的 ０ ｔ ／ ］ ， １ ＡＫ 诊 断 有很 大 价 值 。
乳 腺 癌 是 富有 侵 袭 性 和 多变 性 的 恶 性 肿 瘤 ， 发 生远 处 转 易
移 ， 中 骨转 移 发 生 率 仅 次 于 肺 转 移 ， 腺 癌 有 ５ 骨 转 移 。 其 乳 Ｏ
一
７ ， 异 度 为 ８ ， 且 Ｂ Ｐ升 高 的幅 度 与 骨 转 移 的 范 围 １ 特 ７ 并 ＡＫ
（ Ｉ ／ Ｉ Ｐ Ｐ ＮＰ Ｐ Ｃ ）
Ｉ型 前 胶 原 由成 骨 细 胞 合 成 ， 氨 基 端 和 羧 其
基 端 的 延 伸 段 即 Ｐ Ｎ 和 ＰＣ 。 在 Ｉ型 前 胶 原 成 熟 过 程 中 ＩＰ ＩＰ ＰＮ Ｉ Ｐ和 Ｐ Ｃ Ｉ Ｐ断 裂 ， 们 在 血 清 中 的 含 量 反 映 了 成 骨 细 胞 合 它
乳腺癌的靶向治疗新药研究进展及安全性评估指南及副作用管理策略
乳腺癌的靶向治疗新药研究进展及安全性评估指南及副作用管理策略乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，而且其发病率在近年来呈上升趋势。
传统的化疗方式对乳腺癌的治疗效果有限，药物毒副作用大，且易导致耐药性产生。
因此，寻求更加有效且副作用较少的治疗方法成为了研究的焦点。
靶向治疗作为乳腺癌治疗的新思路，为患者提供了一种全新的治疗选择。
一、靶向治疗新药的研究进展在乳腺癌的靶向治疗中，HER2阳性乳腺癌是其中的重要类型。
HER2是一种人类胚胎成长因子受体2，其过表达与乳腺癌的发生和发展密切相关。
早期的研究表明，采用抗HER2靶向药物可以显著改善HER2阳性乳腺癌患者的生存期和生活质量。
目前，常用的HER2靶向药物主要包括曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等。
除此之外，还有一些新型的靶向药物正在研发和临床试验中，如T-DM1、鲁西单抗等，这些药物对于治疗HER2阳性乳腺癌具有很大的潜力。
二、靶向治疗新药的安全性评估指南为了保证靶向治疗新药的安全性和有效性，科学严谨的评估方法是至关重要的。
国际上已经建立起一套严格的安全性评估指南，以指导临床研究和药物上市后的使用。
这些指南主要包括：药物毒理学评价、有效性评估、药物代谢动力学和药物相互作用等。
三、靶向治疗新药副作用管理策略虽然靶向治疗相比传统的化疗方式具有更好的治疗效果和较少的毒副作用，但仍然存在一些潜在的副作用。
针对不同的靶向药物，需要制定相应的副作用管理策略，以确保患者的安全和治疗效果。
例如，对于HER2靶向药物，常见的副作用包括心脏毒性和皮肤反应等。
在使用这些药物时，应对患者进行心脏功能评估，并定期进行心电图监测；同时，还应告知患者合理保护皮肤，以减少皮肤反应的发生。
四、结语乳腺癌靶向治疗的出现为乳腺癌患者带来了新的希望。
随着研究的深入，越来越多的靶向药物将会被开发出来，为患者提供更加精确和个体化的治疗方案。
然而，在治疗过程中，我们也必须重视药物的安全性和副作用管理，确保患者的治疗过程更加安全和顺利。
陆德铭教授治疗乳腺癌骨转移经验总结及临床观察的开题报告
陆德铭教授治疗乳腺癌骨转移经验总结及临床观察
的开题报告
题目：陆德铭教授治疗乳腺癌骨转移经验总结及临床观察
背景：
乳腺癌是常见的恶性肿瘤之一，骨转移是其最常见的远处转移形式。
乳腺癌骨转移的治疗一直是临床上的一个难题。
陆德铭教授是乳腺癌骨
转移领域的著名专家，其多年的临床经验得到了广泛的认可。
本研究旨
在总结陆德铭教授治疗乳腺癌骨转移的经验，探讨其临床疗效及机制。
研究目的：
1.总结陆德铭教授治疗乳腺癌骨转移的经验和方法；
2.分析陆德铭教授治疗乳腺癌骨转移的临床疗效和机制；
3.探讨陆德铭教授治疗乳腺癌骨转移的优越性和对未来治疗的启示。
研究内容与方法：
本研究将采用文献调研和临床观察方法，收集并分析陆德铭教授近
十年来治疗乳腺癌骨转移的临床资料，包括患者基本情况、治疗方案、
临床疗效和副作用情况等，结合相关文献进行分析和总结。
研究意义：
通过对陆德铭教授治疗乳腺癌骨转移的经验总结和临床观察，可以
更深入地了解乳腺癌骨转移的治疗现状和发展趋势，为临床治疗提供更
好的参考。
同时，对于探索乳腺癌骨转移的治疗机制和寻找新的治疗方
法也有一定的指导作用。
预期成果：
1.总结陆德铭教授治疗乳腺癌骨转移的经验和方法；
2.分析陆德铭教授治疗乳腺癌骨转移的临床疗效和机制；
3.探讨陆德铭教授治疗乳腺癌骨转移的优越性和对未来治疗的启示。
乳腺癌骨转移靶向治疗研究进展
程， 包括 ： 肿瘤 细胞 穿透乳腺 基底 膜 、 细胞 运动 、 侵袭循 环 系统 、 骨微 环境 相 互作 用、 异性 黏 附到 骨 、 殖 形成 与 特 增
转 移 灶 以及 新 血 管 的 生 成 。 一 过 程 受 到 Ｔ Ｆ Ｂ超 家 族 、 这 Ｇ ．
前研究较 多的乳腺 癌转移抑制基 因，其编码的产物具有 抑 制乳腺癌淋 巴结和骨转移的能 力。 Ｂ １ 因在乳腺癌 细胞 ＺＰ 基
制 破 骨 细胞 分 化 、 少 骨 吸 收 。重 组 人 骨 保 护 素 （ｈ Ｐ 用 减 ｒＯ Ｇ） 于 治 疗 乳腺 癌 骨 转 移 的 临床 研 究 也 在 进 展 中 抗 转 移 药 物 Ｄ ｎｓｍ ｂ是 针 对 Ｒ Ｋ ｅｏｕ ａ ＡＮ Ｌ的 人 源化 单 克 隆抗 体 ． 体 亚 型 抗 为 ＩＧ 。 作 用 机 制 类 似 Ｏ Ｇ， 体 内停 留时 间较 长 。 快 ｇ２其 Ｐ 在 可 速 并 持 久地 降低 骨 再 吸 收 ， 目前 已被 用 于乳 腺 癌 骨 转 移 的
疗效 ， 转移仍是 引起肿瘤术后 复发 的主要 因素 ． 但 骨是乳腺 癌最常见的远处转移部位 ［ － － 。乳腺癌发 生骨转移后 ， 可导致 骨质疏松 、 高血 钙症、 脊髓 压迫和病理性 骨折 等并发症。 目 前 ， 规 治疗手段 有 ： 疗 、 疗、 术 治 疗、 入 治疗 、 常 化 放 手 介 内 分泌治疗等。但 现有疗法都存在一 定的局限性 ， ： 如 常用化 疗药物 紫杉 醇具有 多种毒 副作用 ， 且其单 剂应答率较低 ；
外． 与乳腺癌骨转移相关的基 因还 有乳腺癌转移抑制基 因一 ｌ （ Ｒ Ｓ ）Ｃｅｂ 一、 Ｒ Ｇ等 。 Ｂ Ｍ １、 －ｒＢ２ Ｅ Ｅ
靶 向 Ｈｅ一 于乳腺 癌转移 患者的临床 治疗 ．全球至 少有 ｒ ２用
乳腺癌分子靶向治疗现状与发展趋势
乳腺癌分子靶向治疗现状与发展趋势乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，也发生在男性。
近年来，乳腺癌的治疗取得了显著的进展，其中分子靶向治疗成为关注的焦点。
本文将探讨乳腺癌分子靶向治疗的现状和未来发展趋势。
一、乳腺癌概况乳腺癌是一种发生在乳房组织中的恶性肿瘤，通常起源于乳腺小叶或导管。
乳腺癌的治疗方式包括手术、放疗、化疗和内分泌治疗，但这些治疗方法并不总是有效，因此迫切需要更精准的治疗手段。
二、分子靶向治疗的现状1. HER2靶向治疗HER2（人类表皮生长因子受体2）是一种在乳腺癌中过度表达的蛋白质，与乳腺癌的发展密切相关。
药物如赫赛汀（Herceptin）和帕博利珠单抗（Perjeta）成功靶向HER2，用于治疗HER2阳性乳腺癌，取得了显著的临床效果。
2. CDK4/6抑制剂CDK4/6（细胞周期蛋白依赖性激酶4/6）是调控细胞周期的关键蛋白，它的过度活化与乳腺癌的发展有关。
药物如帕博利珠单抗（Ibrance）和里巴索利（Kisqali）已被批准用于治疗激素受体阳性乳腺癌，提高了患者的生存率。
3. PARP抑制剂PARP（聚腰核糖聚合酶）是一种修复DNA损伤的蛋白质。
在乳腺癌患者中，PARP抑制剂如奥拉帕尼布（Lynparza）和尼拉帕尼布（Talzenna）已被批准用于治疗家族性乳腺癌和BRCA1/BRCA2基因突变相关的乳腺癌。
4. PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂免疫检查点抑制剂，如帕博利珠单抗（Keytruda）和特瑞姆巴（Tecentriq），已在乳腺癌治疗中展现出潜力。
它们通过激活患者自身的免疫系统来对抗癌细胞。
三、发展趋势1. 个体化治疗未来，乳腺癌治疗将更加个体化。
通过分子分型和基因检测，医生将能够为每位患者制定更精准的治疗方案，最大限度地提高疗效，减少不必要的副作用。
2. 新靶点的发现科学家正在不断研究乳腺癌的分子机制，寻找新的治疗靶点。
这可能会导致更多创新性的分子靶向药物的开发，以满足不同亚型的治疗需求。
乳腺癌骨转移
乳腺癌骨转移乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，也是常见的癌症死亡原因之一。
尽管乳腺癌的早期诊断和治疗已有较大进展，但乳腺癌的骨转移依然是患者们面临的重要问题之一。
乳腺癌骨转移指恶性乳腺肿瘤细胞侵入骨组织，并在骨髓中生长扩散的转移过程。
乳腺癌骨转移是乳腺癌晚期的表现之一，也是预后不佳的重要因素。
据统计，大约70%到80%的乳腺癌晚期患者会出现骨转移迹象。
这种转移可导致骨骼破坏和疼痛，并且会引起骨折、高钙血症等并发症的发生。
因此，了解乳腺癌骨转移的发生机制和治疗方式对患者的生活质量和治疗效果具有重要的意义。
骨转移是一种复杂的生物学过程，涉及多种相关因素。
乳腺癌细胞通过淋巴道或血液循环进入骨髓腔，随后绑定到骨表面的骨母细胞，释放出一系列生物活性物质，如细胞因子、增殖因子和骨吸收因子等，影响骨代谢平衡，导致骨骼破坏和肿瘤细胞的扩散。
此外，乳腺癌患者的体内雌激素水平增高也是乳腺癌骨转移的重要因素之一。
对于乳腺癌骨转移的治疗，早期诊断和积极干预是至关重要的。
目前，主要的治疗手段包括内分泌治疗、化疗、放疗以及靶向治疗等。
内分泌治疗是针对雌激素受体阳性的乳腺癌骨转移患者的首选。
通过抑制体内雌激素的合成或阻断雌激素与受体的结合，可以抑制肿瘤细胞的生长和扩散。
化疗和放疗主要用于无法接受内分泌治疗的患者，可以通过杀死肿瘤细胞或抑制其生长来减轻疼痛和控制病情。
靶向治疗是一种相对较新的治疗手段，针对乳腺癌细胞中的特定靶点进行干预，以达到抑制肿瘤生长和扩散的效果。
除了传统的治疗手段外，还有一些新兴的治疗策略在乳腺癌骨转移的管理中显示出了潜在的临床前景。
例如，基因治疗、免疫治疗和靶向药物联合治疗等，都在各个方面对抗乳腺癌骨转移的进程中发挥着重要作用。
此外，对于缓解乳腺癌骨转移患者的疼痛和提高生活质量，康复治疗也是一个不可忽视的环节。
通过康复训练和生活指导，可以减轻患者的身体不适感，并提供心理支持。
总之，乳腺癌骨转移是一种复杂而严重的疾病，对患者的身心健康及生活质量造成了巨大的影响。
治疗乳腺癌骨转移生物免疫治疗有效
治疗乳腺癌骨转移生物免疫治疗有效引言乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，而乳腺癌骨转移是其最常见的远处转移方式之一。
骨转移给患者带来了严重的病痛和生活质量的下降，因此如何有效治疗乳腺癌骨转移是当前医学研究的热点之一。
生物免疫治疗作为一种新兴的治疗手段，近年来在治疗乳腺癌骨转移方面展现出了良好的疗效。
本文将介绍生物免疫治疗乳腺癌骨转移的原理、治疗方法及其有效性。
生物免疫治疗的原理生物免疫治疗是通过调节机体免疫系统，增强机体免疫功能，以达到治疗疾病的目的。
在乳腺癌骨转移的治疗中，生物免疫治疗主要通过以下几个方面发挥作用：单克隆抗体疗法单克隆抗体是一种具有高度专一性的抗体，可以通过与特定的抗原相结合，诱导机体免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用。
在乳腺癌骨转移的治疗中，一些特异性抗体被设计用于靶向特定的分子，如HER2受体，从而阻止乳腺癌细胞的增殖和转移。
免疫检查点抑制剂免疫检查点分子是一类负调控免疫应答的分子，通过抑制T细胞的活化来阻止免疫应答的过度激活。
然而，乳腺癌细胞常常利用这些免疫检查点来逃避免疫系统的攻击。
免疫检查点抑制剂可以通过阻断这些免疫检查点的结合，激活免疫系统对癌细胞进行攻击。
细胞免疫治疗细胞免疫治疗是将经过修饰的免疫细胞注入患者体内，来增强机体免疫系统对癌细胞的攻击能力。
在乳腺癌骨转移的治疗中，常用的细胞免疫治疗方法包括淋巴细胞输注和肿瘤相关抗原特异性T细胞治疗等。
生物免疫治疗的方法单克隆抗体疗法在乳腺癌骨转移的治疗中，常用的单克隆抗体疗法包括以下几种：1.Trastuzumab：这是一种靶向HER2的单克隆抗体，用于治疗HER2阳性的乳腺癌。
研究表明，Trastuzumab治疗可以显著延长患者的无进展生存期和总生存期，并减少骨转移的风险。
2.Pertuzumab：这是另一种靶向HER2的单克隆抗体，常与Trastuzumab联合使用。
联合应用这两种抗体可以进一步提高疗效，延长患者的生存期。
进展迅速的乳腺癌多发骨转移及多发肝转移1例
进展迅速的乳腺癌多发骨转移及多发肝转移1例作者：李博艳来源：《中国社区医师·医学专业》2012年第06期doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.06.273病历资料患者，女，57岁，主因“右侧乳腺癌术后10个月，左肺上叶切除术后8个月，左侧下肢间断性疼痛2个月”入院。
患者于2010年11月在天津肿瘤医院确诊为“右侧乳腺癌”后行“右侧乳腺癌改良根治术”患者术后病理回报IDCⅡ级，PⅢa期ALNM：4/16，IHC：ER-，PR-，HER2(++)，FISH(+)，(因经济原因拒绝靶向治疗)术后给予患者AT(盐酸吡柔吡星70mg，紫杉醇脂质体240mg)6次，化疗后给予患者放射治疗：常规：2Gy/f，40～50Gy/4～5w。
其中患者入院时并发肺部肿瘤，经多科会诊，考虑原发肿瘤，在乳腺癌术后，即第2次化疗后患者状况较好时，给予手术治疗，术式：左肺上叶切除术。
术后病理回报：左肺上叶巨大纤维腺瘤，低度恶性。
患者近2个月以来自觉双侧下肢疼痛以左侧下肢为重，夜间因疼痛不能正常入睡，口干症状1个月且日益加重。
无食欲，饮食差，夜尿增多。
坐位保持时间约2个小时，不能正常行走。
入院后各项试验室检查提示：血钙4.15mmol/L，血钾2.25mmol/L，肝肾功能：ALT 46U/L、AST 63U/L(其中碱性磷酸酶171U/L)，肌酐116μmol/L，尿酸669μmol/L，CEA548ng/ml，CA-153 143U/ml，ECT：双侧前肋、左侧股骨上段、高位颈椎、胸椎、腰椎、放射浓聚影，多发骨代谢浓聚，符合骨转移瘤影像学改变。
胸部CT：左肺部分切除术，右乳癌术后改变，心包少量积液、肝内多发占位考虑多发转移瘤。
胸腰椎体骨质破坏，转移瘤。
盆腔MRA:扫描野腰椎、骶骨、双侧髂骨、髋骨、坐骨、耻骨、股骨上段多发异常信号，转移瘤。
提示患者多发肝转移、多发骨转移、高钙危象、低钾血症。
骨转移肿瘤治疗进展
PET-CT
• PET诊断骨转移瘤的敏感性为91.2%，特异 性81.0%，准确性为88.8%， • 同机CT诊断骨转移瘤的敏感性80.9%，特 异性76.2%，准确性79.8%。 • PET-CT融合图像诊断骨转移瘤的敏感性 94.1%，特异性90.5%，准确性为93.2%。
骨肿瘤的活检切取活检－是最准确、
MRI
• 对仅存在于骨髓腔内的早期转移灶有很高 的灵敏度，能准确显示侵犯部位、范围及 周围软组织情况，并可以多平面成像，有 助于探寻其他较易行穿刺活检部位的转移 灶。 • 早期骨转移最敏感。 • MRI敏感性 100%， • CT敏感性 62.9% • X线敏感性 48.1%。
全身骨显像－骨转移率约88 ％，其中疼痛完全缓解率59％，部分缓解及轻 度缓解率29％。 脊椎、股骨等负重部分骨转移并发病理性、 压缩性骨折的危险约30％，脊椎骨转移压缩性 骨折可导致脊髓压迫及截瘫，病人一旦出现该 并发病，其生存质量明显降低，生存时间明显 缩短。及时负重部位骨转移灶进行姑息性放射 治疗，可减低病理性骨折的危险。 大多数骨转移病人，即使是晚期癌症病人， 都可能耐受局部姑息性放射治疗。
成骨性转移
在前列腺癌和15%乳腺癌病人中常见。 具体机制不详。 可能与转化生长因子（TGF-β 2）、成纤维细 胞生长因子（FGF3）、纤维蛋白溶酶原激 活物、骨形成蛋白（BMP3）、甲状旁腺素 相关蛋白（PTH-rP）、内皮素-1有关。
诊断
骨生化标记物
尿的标志物包括钙 (Ca/Cr)、羟脯氨酸、氨基 末端肽(NTX/Cr)、羧基末端肽(Ctx/Cr)、吡啶 啉(PYD/Cr)、脱氧吡啶啉(DPD/Cr)； 来自血清代表骨重吸收的标志物为氨基末端肽 (S-NTX)、羧基末端肽(S-Ctx)、RANKL/OPG， 代表骨形成的血清标志物为骨碱性磷酸酶 (BALP)、骨钙素、C-端1型前胶原(PICP)、N端1型前胶原(PINP)。
乳腺癌靶向药物的研究及临床应用新进展
CHINA MEDICINE AND PHARMACY Vol.10 No.24 December 2020612020年12月第10卷第24期·综 述·乳腺癌靶向药物的研究及临床应用新进展孙 丽南京医科大学附属妇产医院妇产科，江苏南京 210004[摘要] 在临床上，乳腺癌属于高发性恶性肿瘤之一，尤其在女性群体中发病率较高，严重损害患者身心健康，甚至威胁生命安全。
随科技进步与发展，医疗技术不断提高，尽管已有多种较为有效的化疗药物被广泛应用于乳腺癌治疗中，但对于乳腺癌晚期患者而言，疗效并不理想。
近年来，拉帕替尼、曲妥珠单抗等药物的出现，为乳腺癌治疗提供更多选择，并在治疗中取得显著疗效，为乳腺癌分子靶向治疗提供了新思路。
随后研发的厄洛替尼、帕妥珠单抗、索拉非尼等靶向药物已逐渐应用于临床治疗中，进一步增强了乳腺癌的治疗效果，为提高患者生存质量，延长生存时间开创了新道路。
[关键词] 靶向药物；乳腺癌；临床应用现状；研究进展[中图分类号] R979.1 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2020）24-61-05Research and clinical application of targeted drugs for breastcancerSUN LiDepartment of Gynecology and Obstetrics, the Affiliated Obstetrics and Gynecology Hospital of Nanjing Medical University, Jiangsu, Nanjing 210004, China[Abstract] In clinic, breast cancer is one of the most frequent malignant tumors, especially in female population. It has a high incidence rate, which seriously damages the physical and mental health of patients and even threatens the safety of life. With the progress and development of science and technology, medical technology continues to improve, although a variety of more effective chemotherapy drugs have been widely used in the treatment of breast cancer, but for patients with advanced breast cancer, the curative effect is not ideal. In recent years, lapatinib, trastuzumab and other drugs have provided more choices for breast cancer treatment, and achieved significant curative effect in the treatment, which provides a new idea for molecular targeted therapy of breast cancer. Subsequently, erlotinib, patuzumab, sorafenib and other targeted drugs have been gradually applied in clinical treatment, further enhancing the therapeutic effect of breast cancer, and creating a new way to improve the quality of life and prolong the survival time of patients.[Key words] Targeted drugs; Breast cancer; Clinical application status; Research progress相关数据统计显示，仅2015年我国乳腺癌新发病例就有429.2万人左右，在全年新发肿瘤病例总数中占比约为15%，已成为女性群体中发病率最高的恶性肿瘤疾病[1]。
骨转移癌研究现状和进展
骨转移癌研究现状和进展骨是癌症远处转移的好发部位，骨转移也是晚期恶性肿瘤常见的并发症[1]。
其中乳腺癌、前列腺癌及肺癌骨转移病人约占73%[2、3]，恶性肿瘤细胞在骨组织形成骨转移时，发生骨的破坏。
骨转移癌最常见的表现为进行性骨痛、病理性骨折、功能障碍、脊索及神经根受压症状，严重影响了病人的生活质量[4]。
目前骨转移的主要评估手段是影像学的方法，如X线、CT、MRI和ECT。
西医学治疗骨转移癌主要采用化疗、放疗、镇痛药物、骨改良药（BMA）、内分泌治疗、手术、热疗等治疗手段，各有优劣。
中医则采用辨证论治为主的综合治疗方法，同时综合各学科的优势，对骨转移实施中西医结合治疗的原则也取得了较大的进展。
肿瘤的转移是多个因素共同作用的结果，这些环节包括肿瘤细胞间失去黏附能力、肿瘤细胞对基底组织的侵袭和进入特定组织的归巢能力；肿瘤细胞还通过对骨微环境的影响而产生成骨性和破骨性骨损伤。
目前肿瘤骨转移的的机制尚未明确，但与这些因素有关。
1、骨微环境的变化促进转移发生。
原发灶癌细胞生长相对较缓慢，而一旦转移到骨，黏附到骨髓内皮细胞，就会加速生长，骨微环境可以提供适合瘤细胞生存、生长的因子。
有些学者提出了“恶性循环(vicious cycle)”和“骨拟态(osteommi icry)”[5]的观点。
以前列腺癌为例，前者是指转移的前列腺癌细胞分泌甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)作为主要刺激溶骨反应的重要因子，另外瘤细胞分泌的IL-6、TNF、M-CSF等也增加细胞表面核转录因子κB受体启动子配体(RNAKL)的表达，进而作用于溶骨细胞前体细胞，诱导溶骨反应的发生和骨质吸收。
而骨质吸收过程中伴有TGF-β、IGF、骨形态形成蛋白等的释放，反过来刺激PTHrP的分泌增加，并刺激肿瘤生长。
后者是指进入骨组织的前列腺癌细胞，因在脱离雄激素的作用下能继续生长，瘤细胞进入骨骼后，在细胞因子的调节下，瘤细胞和骨基质中均表达RANKL和骨保护素，且显著上升。
骨唾液酸蛋白与乳腺癌骨转移相关性的研究进展
骨 骼 是 乳 腺 癌 常 见 的 转 移 部 位 ， ９ ％ 乳 腺 癌 患 者最 终 约 ０ 死 于 骨 转 移 。 骨 转 移 引 起 的 一 系 列 骨 相 关 事 件 （ｋｌ ａ— — ｓｅｅ ｌｅ ｔ ｒ
明显高于无 骨转移者 ， 而骨转移癌 Ｂ Ｐ的表达又高于原 发肿 Ｓ
块 的表 达 ， 见 Ｂ Ｐ与 肿 瘤 特 异 性 骨 转 移 关 系 密 切 。有 学 者 可 Ｓ 将 ＢＰｅＮ Ｓ —Ｄ Ａ转 染 的 ＭＤ ２ １细 胞 、 Ｂ Ｐｃ Ｎ 转 染 的 细 Ａ一 ３ 抗 Ｓ —Ｄ Ａ
ｃ ｎ ｐｏ ｉｅｔｅ ｒｔ ａ ｂ ｓ ｏ ｂ ｎ ｅａｔ ｉ ｔ ａ ｎｓ ｔ ｓａ ｏ ｉ ｅ ｔ ａｅ ａ ｔｅｊｉ ｅ ｃ ｏ ｓｏ Ｂ Ｐ ａ ｄ ｏ ｅ ａｋ ｒ ａ ｒ ｄ ｈ ｏｅ ｃｌ ａｉ ｆ ｏ ｅ ｍ ｔ ａ ｓ ｒ ｔ ｔ ｌ ｖ ｓ ｇｔｄｔ ｔ ｈ ｏ ｔ ｔ ｔ ｎ ｆ Ｓ ｎ ｔ ｒｍ ｒｅｓ ｖ ｉ ｓ ｒ ｓ ｓ ｅ ｍｅ ．Ｉ ｉ ｓ ｎ ｉ ｈ ｎｄ ｅｉ ｈ
【 关键词 】 骨 唾液酸蛋 白 ； 乳腺癌 ； 骨转移
中 图 分 类 号 ： ７７ ９ Ｒ ３ ． 文献标识码 ： Ａ 文 章 编 号 ：０ ９— ４ ０ ２ １ ） １ ０ ８— ４ １０ ０ ６ （０ １ １ —１４ ０
Ｒ ｅ ｅ ｒ ｈ ｐ ｏ ｒ ｓ ｆｂｏ ｅ ｓａｏ ｏ ｅ ｎ ｉ ｎｅ ｍ ａｔ ｓａｓｓ ｃ ｓ ｄ ｂｙ ｂ ｅ ｓ ａ ｅ ｓ ａ ｃ ｒ ｇ ｅ ｓ ｏ ｎ ｉ ｌｐｒ ｔ ｉ ｎ ｂｏ ａ ｔ ｉ ａｕ ｅ ｒ ａ ｔ ｃ ｎｃ ｒ
ＤＵ Ｙ ４ ａ ，Ｉ ｅ ｅａｔ ｅｔｆＯ ｃｌ ｙ ｔｅＦ ｕｔ Ｈ ｓｉ ｌ ｆＨ ｂｉ ｄｃｌＵ ｉ ｒｔ ，ｈ ａｈ ａ ｇ ｕ ｕ ｎ Ｌ Ｕ Ｗ ｉ ｐ ｒ ｎ ｎｏ ｇ ， ｈ ｏ ｒ ｏ ｔ ｅｅ Ｍｅｉ ｎｖ ｓｙ Ｓ ｉ ｚｕ ｎ ．Ｄ ｍ ｏ ｏ ｈ ｐａ ｏ ａ ｅｉ ｉ ｆ
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第 22 卷 第 1 期
1O 1月
癌变 畸变 突变
综述
白 ,是 T细胞分化的基因调控因子 [5 ]。SATB 1 在乳腺癌细胞中表 达可调节一系列诱导转移的基因 , 促进肿瘤的生长和转移 。
2 乳腺癌骨பைடு நூலகம்移的过程及特异性的分子与机制
乳腺癌骨转移是一个需要多细胞多因子包括一些肿瘤转移 共有的机制和分子参与的复杂过程 , 同时也具有其特征性 。肿瘤 细胞通过自分泌机制合成和释放肿瘤细胞生长所必需的一些生 长因子 , 肿瘤侵袭的靶器官也可通过旁分泌机制合成和释放一些 生长和抑制因子 , 对肿瘤细胞的转移灶的存活和生长产生显著影 响 。正常骨稳态的维持靠两种功能相反但却密切相关的成骨细胞 和破骨细胞 。骨转移的过程即肿瘤细胞如何打破成骨和破骨平衡 的过程 。乳腺癌能够产生溶骨性骨转移和成骨性骨转移 。 2. 1 成骨性骨转移
乳腺癌大多数骨损害是以溶骨性为主 , 癌细胞破坏成骨和破 骨的平衡是通过加强破骨细胞的活动实现的 。 2. 2. 1 RANK- RANKL-OPG 轴 RANKL (NFκ- B 配体受体激活 剂) 是肿瘤坏死因子家族中的一员 ,可由成骨细胞 、骨基质细胞和 激活的 T细胞表达和释放 ,在骨髓中低水平存在 。破骨细胞分化 必需的信号分子包括 RANKL 和 M-CSF , RANKL 和位于破骨母细 胞上 RANK结合后导致 TRAF 肿瘤坏死因子受体相关因子家族 蛋白如 TRAF6 的招募 , TRAF6 可以通过 NFκ- B 信号和 J NK旁路激 活破骨细胞分化和成熟的基因事件 。成骨细胞表达 RANKL 和 OPG(骨保护素) 。OPG是 RANKL 假受体 (decoy receptor) , 它可以 抑制体内及体外破骨细胞的分化和骨质重吸收 。RANKL 和 OPG 相对含量的多少决定了破骨细胞的活性 。
CARCINO GENESIS , TERATO GENESIS & MUTA GENESIS
0078
收稿日期 : 2009 - 05 - 26 ; 修订日期 : 2009 - 07 - 07 作者简介 : 龚晓璇 (1987 - ) ,女 ,江苏淮安人 ,大学本科 。研究方向 :乳腺癌
发病机制及治疗 。 3 Correspondence to : SUN Yu-jie , E - mail :yujiesun @njmu. edu. cn
1 目前关于肿瘤转移机制的几种假说
1. 1 机械学说 最先由 Ewing 于 1929 年和其他学者提出 。该学说认为转移瘤
的器官分布依据癌栓沿血循环途径播散的机率而定 [1 ]。 1. 2 “种子 - 土壤”学说
最初由英国 Paget 于 l889 年提出 , 认为转移瘤的分布差异不 是偶然事件 ,而是肿瘤细胞 “( 种子”) 对某种特定器官 “( 土壤”) 提 供的局部环境有生长亲和性 ,一定的“种子”(肿瘤细胞) 只有在一 定的“土壤”(靶器官) 中才能生长 。“种子 - 土壤”学说强调肿瘤细 胞和靶组织两个因素 。肿瘤细胞方面的因素有细胞变形性 、成团 性 、微管微丝等运动器官及细胞表面电荷等 ; 靶组织方面的因素 有局部免疫因素 、氧张力 、血流动力学 、凝血 - 纤溶 - 血小板系统 、 炎症反应等 [2 ]。 1. 3 转移前龛影
乳腺癌细胞的前速激肽原 -1( PPT-1) 和 TGF-β1 表达有联系 , 并推测 PPT-1 和细胞因子 SDF-1α 通过自分泌机制诱导互相表 达 。再通过分泌一些细胞因子而激活 NFκ- B ,进而上调 NK1。这些 机制都表明 PPT-1 是乳腺癌细胞向骨髓转移的另一种促进因子 。 2. 2. 4 骨唾液蛋白 ( BSP) 、骨黏连蛋白 、骨桥蛋白 ( OPN) 骨 、 骨髓和乳腺癌细胞可产生促使肿瘤细胞向骨特异转移的骨黏连 蛋白 、OPN、BSP , 它们参与乳腺癌细胞向血管外浸润与骨基质黏 附的机制 。
癌变 畸变 突变
综述
1O 1月
Vol. 22 No. 1
乳腺癌骨转移靶向性机制研究进展
龚晓璇 1/ 徐 露 1(综述) / 孙玉洁 2 , 3 (审校)
(1. 南京医科大学临床医学专业 2005 级 ; 2. 南京医科大学细胞生物学与分子遗传学系 ,江苏 南京 210000)
【摘要】骨骼是乳腺癌优先且最常见的转移部位之一 。患者常先出现骨骼微转移 (转移前龛影) ,进而发展为明显的转移灶 ,这一过
骨黏连蛋白由成骨细胞分泌产生 , 是骨组织含量丰富的非胶 原蛋白之一 , 通过控制细胞外基质分解与合成 , 调节细胞因子活 性和细胞形态 , 协调细胞与外环境的反应 。骨黏连蛋白可提高乳 腺癌细胞的侵袭能力 [14 ]。
OPN 通过αvβ3 受体与破骨细胞结合 , 促进骨吸收的发生 , 显示 0PN 具有趋化乳腺癌细胞亲骨转移的作用 。 2. 2. 5 整合素 整合素是细胞表面异二聚糖蛋白 , 主要参与细 胞和细胞外基质的结合反应 。破骨细胞大量表达的αvβ3 整合素 被认为是典型的细胞与细胞以及细胞与基质相互作用的跨膜受 体 。转移到骨的乳腺癌细胞高表达αvβ3。实验证实肿瘤特异性表 达αvβ3 促进自发的乳腺癌向骨的转移 , 其受体在介导向骨转移 的趋化性和趋触性迁移中起重要作用 [14 ]。
程有赖于骨微环境提供的生长支持和癌细胞对这一环境的适应能力 。骨微环境可产生多种因子促进肿瘤细胞的生长和骨转移的进
展 , 而癌细胞也经常模拟骨和骨髓环境的细胞行为和基因表达 。对乳腺癌骨转移的特异性分子与机制的研究对乳腺癌晚期骨转移的
治疗有重要意义 。
【关键词】乳腺癌 ; 骨转移 ; 成骨性骨转移 ; 溶骨性骨转移
乳腺癌细胞可以分泌因子刺激 RANKL 的产生及降低成骨细 胞和骨基质细胞 ,包括肿瘤相关的成纤维细胞 、免疫细胞 (如活化 的 T细胞和巨噬细胞) 、血小板和内皮细胞表达 OPG。
当裸鼠移植人乳腺癌细胞 MDA-MB-231(MDA-231) 后 ,大量破 骨细胞重吸收骨质 , 伴有肿瘤转移的股骨 、胫骨中被侵犯的骨基 质大量降解 。在转移性骨肿瘤中 , RANKL、MMP-13 和膜型 1-MMP mRNA 的表达有显著提高 。MDA-231 细胞与小鼠头颅细胞共同培 养时 , 以头颅释放的钙离子浓度测算 , MDA-231 可显著诱导骨质 吸收 ,并且在共同培养后 ,颅骨的 RANKL、MMP-2、MMP-13 的表达 明显增加 。这些结果显示 , 乳腺癌骨转移时 , RANKL 诱导的破骨 细胞形成及 MMP 依赖性骨基质降解与骨质溶解有关 [9 ]。现在临 床上已用 RANKL 作为骨转移的治疗靶点 。 2. 2. 2 甲状旁腺激素相关蛋白( PTHrP) PTHrP 是破骨细胞活 性 的 主 要 介 导 因 子 , 可 以 刺 激 成 骨 细 胞 分 泌 RANKL , 通 过 RANKL、RANK和 OPG发挥间接作用 。乳腺癌发生骨转移时 ,骨微 环境使癌细胞 PTHrP 过表达及 RNA 诱导的沉默两种调节方式 , 使细胞粘附和整合素的表达改变 。内源性的 PTHrP RNA 干扰致
中图分类号 : R737. 9 ,R73-37
文献标识码 : A
文章编号 : 1004 - 616X( 2010) 01 - 0078 - 03
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一 , 近年来发病率已居女 性恶性肿瘤的第 1 位 。骨骼是乳腺癌最常见的转移靶部位之一 , 其转移依赖于骨微环境提供的生长支持和癌细胞对这一环境的 适应能力 。骨微环镜包括细胞外基质 、基质细胞 、成骨细胞 、破骨 细胞 、内皮细胞 、造血细胞 ,它们产生多种因子促进肿瘤细胞的生 长和骨转移的进展 , 而癌细胞也经常模拟骨和骨髓环境的细胞行 为和基因表达 。本文综述了乳腺癌骨转移过程的研究进展 , 尤其 是骨转移的病理过程的可能机制及相关因子 。
“种子与土壤”学说认为肿瘤细胞与宿主微环境的相互作用 应发生在肿瘤细胞到达靶器官后 。而近期 Kaplan 等 [3 ]指出血管内 皮生长因子受体 1 阳性 (vascular endothelial growth factor receptor 1
positive , VEGFR1 +) 骨髓起源的造血干细胞能够被原发肿瘤 (黑色 素瘤和肺癌) 分泌的因子动员 , 在转移靶器官形成富含纤维连接 蛋白的碎片 ,即转移前龛影 ( pre-metastasis niche ,PMN ) 。他认为 , 这些龛影的形成早于转移肿瘤细胞的到达 。通过 VEGFR1 抗体阻 断 PMN 的形成能够显著抑制转移 。该实验也发现了小鼠肿瘤模型 和癌症患者的转移靶器官上有 VEGFR1 +的转移前龛影 。PMN 模型 可以控制转移类型 , 即具有器官转移的特异性 , 改变黑色素瘤细 胞系的条件介质可以重新改变肺癌细胞的转移方向 , 肿瘤细胞易 向黑色素瘤的好发转移部位而非肺癌的好发转移部位转移 。 Kaplan 等 [3 ] 认为原发肿瘤产生的血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor , VEGF) 和 血小板起源生长因子 (plateletderived growth factor ,PDGF) 可介导 PMN 的形成 。其他趋化因子和 生长因子对于促进肿瘤转移的亲器官性也是必要的 。
乳腺癌细胞和Ι型胶原蛋白 、纤维黏连蛋白 、层连蛋白的粘附减 弱 。核素显像定位发现在 PTHrP 过表达的细胞中整合素α5 亚单 位的转录活性增加 , 促进转移灶中癌细胞的生长 , 促进局部骨吸 收和溶骨性骨转移 。
钙敏感受体 (CaR) 在原发及进展性乳腺癌均普遍表达 , 它在 几种乳腺癌细胞系中控制 PTHrP 的分泌 ,研究发现 CaR 阳性者更 容易发生骨转移 [10 ]。乳腺癌对 PTHrP 的表达增加可使其侵袭性 减低 。 2. 2. 3 TGFβ- 与前速激肽原 -1( PPT-1) TGFβ- 是影响乳腺癌 骨转移的因子中含量最丰富的 , 也是影响骨转移进程的重要细胞 因子之一 。研究发现 TGF-β 可刺激乳腺癌细胞产生 PTHrP ,进一步 活化破骨细胞 , 促进骨吸收 。TGF-β 途径在乳腺癌的进展中起到 相对的作用 , 在癌症早期抑制正常乳腺上皮细胞的增殖 , 但又促 进晚期癌症的恶性进程 。因此 , 靶向 TGF-β 途径转移的预防和治 疗必须在特殊的治疗窗期间 [11 ]。