乳腺癌骨转移机制研究进展

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，占女性恶 性肿瘤的第1位，全世界每年约有120万妇女患 乳腺癌，50万人死于乳腺癌［1］。许多乳腺癌临 床研究表明，乳腺癌骨转移的发生率比肺和肝 这两个常见的肿瘤转移器官要高许多，表明骨 是乳腺癌最常见的远处转移部位，骨转移约占 所有乳腺癌患者的70%［2］。肿瘤细胞通过滋养 动脉和典型动脉转移到中轴骨，故转移的常发 部位为椎体、骨盆、成骨近端和颅骨［3］。骨转 移形式可以分为3种：溶骨性、成骨性和混合 性，以溶骨性转移为主，约占80％～90％。乳 腺癌发生骨转移后，可导致骨质疏松、高血钙 症、脊髓压迫和病理性骨折等并发症。乳腺癌 骨转移一旦发生基本不可治愈，其发病率和死 亡率很高，中位生存期仅为2年 ［1］，有效治疗
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1)产生，同时增加MMP-2的表达，所以除了通 过与avβ3识别并结合的方式，BSP也可以通过 TGF-β1和EGF的通路发挥骨转移的作用。 1.3.3 骨桥蛋白(osteoprontein，OPN) OPN由 成骨细胞、乳腺上皮细胞、乳腺癌及其他肿瘤 细胞产生，在骨骼中与羟基磷灰石晶核结合并 以基质沉淀形式存在。OPN能引起巨噬细胞、 T细胞和树突状细胞的趋化和迁移， OPN诱导 乳房上皮细胞的移行依赖于细胞表面的整合素 受体与OPN的结合，同时还需要多种生长因子 受体的参与，如肝细胞生长因子受体，表皮生 长因子受体等激活的协同作用 ［14］。OPN过表 达可激活基质金属蛋白酶2、基质金属蛋白酶9 及尿激酶型纤溶酶原激活物等表达，加快细胞 外基质降解，促进肿瘤的生长、浸润和转移。 肿瘤细胞自身也能够产生和分泌OPN，并与细 胞表面的整合素结合，导致细胞移动性增强， 蛋白溶解酶分泌增加，从而引起基质降解，促 进肿瘤迅速生长和浸润转移。OPN 也存在着 旁分泌的作用方式，作用于血管内皮细胞和周 围的基质细胞，促进基质降解。最近，Hurst 等［15］通过实验发现MDA-MB-231细胞分泌高 水平的OPN，而在转染了乳腺癌转移抑制因子 1的MDA-MB-231细胞中，OPN的表达明显减 少，转移受到抑制。由此推测，乳腺癌转移抑 制因子1可能通过抑制OPN而抑制了肿瘤的转 移，这进一步提示OPN在乳腺癌的转移中起着 至关重要的作用。 1.3.4 骨粘连蛋白(osteonectin) 由成骨细胞分 泌产生，是骨组织含量丰富的非胶原蛋白之 一，通过控制细胞外基质分解与合成，调节细 胞因子活性和细胞形态，协调细胞与外环境 的反应。其与血管内皮细胞结合后，可导致 血管通透性增加。经骨粘连蛋白刺激的MDAMB-231细胞，其MMPs活性增强，基质金属蛋 白酶抑制剂(TIMP)表达水平下调，表明骨粘连 蛋白可提高乳腺癌细胞的侵袭能力［16］。正常 乳腺组织、乳腺良性肿瘤及MDA-MB-231等乳 腺癌细胞株的骨粘连蛋白表达呈阴性，对骨粘 连蛋白的活化呈梯度依赖性。如果原发乳腺癌 和浸润癌组织高表达骨粘连蛋白，则提示不受 骨粘连蛋白的趋化作用影响。尽管骨粘连蛋白 通过激活MMPs方式促进乳腺癌的浸润，但目 前尚无体内试验结果证明骨粘连蛋白对乳腺癌 细胞的趋化亲骨作用，骨粘连蛋白的受体也不
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陈慧，等. 乳腺癌骨转移机制研究进展
系，其中涉及很多细胞因子、生长因子和分子 信号通路，下面我们就从乳腺癌细胞、骨髓微 环境变化以及两者之间的相互作用3个方面深 入阐述乳腺癌的特异性分子机制。 1 乳腺癌细胞的迁移、黏附和侵入作用 1.1 迁移机制 1.1.1 趋化因子及受体 趋化因子是不同类型 细胞分泌的低相对分子质量(8～10)×103的细胞 因子，趋化因子受体是一类表达于不同类型细 胞上的含有7个跨膜区的G蛋白偶联受体。趋化 因子及其受体通过细胞骨架蛋白重排、内皮细 胞黏附，促使细胞定向迁移，在骨髓等特定器 官组织的肿瘤靶向迁移过程中起着重要作用。 骨基质中趋化因子与乳腺癌细胞上的受体相互 作用促进了乳腺癌的特异性骨转移。 近来研究认为趋化因子基质细胞衍生因子 -1(SDF-1/CXCL12)及其受体CXCR4间的相互 作用是肿瘤细胞在骨髓内皮细胞间的迁移及黏 附过程中的控制因素。CXCR4介导癌细胞向 SDF-1迁移，这种迁移依赖细胞自分泌的血管 内皮生长因子（VEGF）［5］。与正常乳腺上皮 细胞相比，人乳腺癌细胞系、原发性乳腺癌和 转移性乳腺癌的CXCR4趋化因子受体表达显 著上调。淋巴结、肺、肝和骨髓等乳腺癌常见 转移部位组织的编码CXCR4趋化因子受体配 体(CXCL12／SDF-1)mRNA表达水平增高；而 肾和小肠等乳腺癌罕见转移部位的（CXCL12 ／SDF-1）mRNA表达水平较低。试验表明 CXCL12趋化因子具有促进人乳腺癌细胞系 MDA-MB-231细胞伪足形成、定向迁移和浸润 的作用，而抗CXCR4中和抗体可封闭该作用。 抗CXCR4中和抗体可抑制由MDA-MB-231细胞 静脉注射诱发的乳腺癌生长、肺和淋巴结转移 ［6］ 。Guise等［7］研究发现SDF-1与CXCR4之间 相互作用，促进人干细胞增殖和迁移到SCID小 鼠的骨髓中，乳腺癌骨的转移灶中也发现了相 似的作用结果。 1.2 黏附机制 1.2.1 整合素avβ3(integrin avβ3） 整合素 是细胞表面异二聚糖蛋白，也称玻璃黏附蛋白 受体，主要参与细胞和细胞外基质的结合反 应。破骨细胞大量表达的整合素avβ3在破骨 细胞介导的溶骨性骨转移过程中发挥重要作 用。整合素avβ3参与抑制乳腺癌细胞死亡的 信号调控，通过与骨基质蛋白的结合，avβ3
Progress in research on mechanisms of bone metastasis in breast cancer CHEN Hui,SHEN Zan (Department of Oncology, the Sixth People Hospital, Medical College of Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200233, China) Correspondence to：SHEN Zan E-mail：shenzanok@yahoo.com
整合素提高了转移到骨的乳腺癌细胞的存活 率。整合素avβ3还可以和骨中的骨唾液蛋白 等细胞外基质蛋白的三肽结构Arg-Gly-Asp结 合，并且能够介导乳腺癌细胞与骨小梁发生黏 附，调节乳腺癌细胞的转移和可能发生的侵袭 作用。Harms等 ［8-9］ 研究发现整合素avβ3的 抗体（S247）可以抑制人乳腺癌细胞系MDAMB-231细胞的骨转移，可起到预防乳腺癌骨 转移的作用。目前一种抗整合素抗体（西仑吉 肽）作为药物在前列腺癌骨转移的治疗中已经 通过临床Ⅱ期试验［10］。 1.2.2 钙黏素(cadherins) 钙黏素是黏附分子家 族中的一种，钙黏素中不同类型在骨转移中有 着相反的作用。钙粘素E是转移抑制剂，而钙 黏素N和钙黏素-11则是转移启动剂。研究发现 乳腺癌溶骨性转移中钙黏素N和钙黏素-11均高 表达。 1.3 侵入及浸润骨质机制 1.3.1������������������������������� ������������������������������ 基质金属蛋白酶（���������������������� matrix metalloproteinases，MMPs） MMPs家族是包含20余种依赖 锌的蛋白酶，是血管浸润、转移的关键催化 剂。目前研究最多与肿瘤骨转移及侵袭有关 的主要是MMP-1，MMP-2，MMP-9，MMP14。MMPs不仅仅来源于肿瘤细胞，肿瘤周边 的基质细胞也可以分泌。MMPs的转录调节主 要依赖生长因子和细胞因子，例如TGFβ和 TNFα。在与破骨细胞黏附之前，MMPs就可以 去除骨质上的表面胶原，从而打破物理屏障而 使肿瘤细胞得以入侵。最近，MMPs的抑制剂 已经用于小鼠肿瘤模型的治疗，结果显示可以 减少肿瘤负荷，抑制乳腺癌骨转移并延长生存 期［11］。 1.3.2 骨唾液蛋白(bone sialoprotein，BSP) BSP是细胞外基质中的一种糖基化和磷酸化蛋 白质，主要由成骨细胞、破骨细胞及软骨细 胞合成，分布在矿化组织中。BSP作为骨细胞 外基质参与骨代谢，血清BSP浓度可反映破骨 细胞活性和骨吸收过程。BSP的C端有RGD序 列，可与成骨细胞和破骨细胞表面的avβ3识 别并结合，导致乳腺癌细胞和骨小梁的黏附， 活化破骨细胞产生溶骨性骨吸收，促进乳腺 癌细胞的骨转移进程［12］。Jonathan等［13］的研 究提示在BSP表达阳性的肿瘤细胞中，可以通 过TGF-β1和EGF的通路，使ERK(细胞外信号 调节激酶)磷酸化，刺激转录激活蛋白-1(AP-
［Abstract］ Breast cancer ranks among the most prevalent malignancies in women. Specific aspects of both breast cancer cells and the bone microenvironment contribute to the development of bone metastases. Breast cancers express chemokine receptors, integrins, cadherins, and bone-resorbing and bone-forming factors that contribute to the successful and preferential spread of tumor from breast to bone. Bone is rich in growth factors and cell types that make it a favorable environment for breast cancer cell growth. Once breast cancer cells enter the bone, breast cancer cells can secrete factors that act on bone cells and other cells within the bone, causing them to secrete factors that act on adjacent cancer cells. The steps in the metastatic cascade and the vicious cycle within bone offer unique targets for adjuvant treatments to treat and cure bone metastasis. ［Key words］ breast cancer; bone metastasis; molecular mechanisms
基金项目：国家自然科学基金面上项目(NO：30872991)。 通讯作者：沈赞 E-mail:shenzanok@yahoo.com
方法也很有限。虽然目前双磷酸盐等药物有一 定疗效，但大多是姑息治疗，不能延长总生存 期。 乳腺癌骨转移的分子机制至今仍未完全清 楚，特别在分子生物学及基因方面。100多年前 Stephen Paget就提出了“种子和土壤”学说， 即肿瘤细胞为种子，骨微环境为土壤，骨微环 境为癌细胞的转移过程提供肥沃的营养。早在 那个时候人们就认识到癌细胞的转移并非是随 机的，不同类型肿瘤转移的靶器官不同，不同 器官提供的生长条件适合不同特性的癌细胞生 长 ［4］ 。“归巢学说”则认为乳腺癌骨转移的 特征是肿瘤细胞特异性地向骨的定居和归巢， 特异类型癌细胞是通过趋化因子作用于不同的 器官。上述2种说法都已被公认，但都存在一 定片面性。乳腺癌骨转移的过程中有着复杂的 阶段，乳腺癌细胞和骨之间有着密切的相互关
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乳腺癌骨转移机制研究进展
陈慧 综述 沈赞 审校
上海交通大学附属上海市第六人民医院肿瘤内科 , 上海 200233
［摘要］ 乳腺癌是一种容易发生骨转移的女性常见恶性肿瘤。乳腺癌细胞的特异性、骨微环境及两者间 相互作用是形成骨转移的共同因素。乳腺癌细胞表达的趋化因子受体、整合素、溶骨因子和成骨因子等使肿瘤 细胞易于扩散到骨，而骨微环境可以为肿瘤细胞的生长提供丰富的生长因子和细胞因子。一旦乳腺癌细胞侵入 骨质，肿瘤细胞分泌的因子就会作用于骨的外在结构和内在结构（如造血干细胞、T细胞、血小板、内皮细胞 等），使骨质破坏且分泌相关因子反作用于癌细胞，从而引起转移的级联反应和恶性循环形成。 ［关键词］ 乳腺癌； 骨转移； 分子机制 中图分类号：R737.9源自文库 文献标识码：A 文章编号：1007-3639(2009)12-0963-06