抗生素相关腹泻诊治

住院老年人群抗生素相关性腹泻十分常见。病情轻者仅表现为腹泻、腹痛，严重者可表现为伪膜性肠炎，甚至导致病人死亡。临床医生如果缺乏对本病的认识，在出现腹泻时继续应用抗生素会使病情进一步加重。此时是否应停用抗生素，该怎样诊断和处理等。因此，本课程拟对老年人群抗生素相关性腹泻近年来的诊治进展与大家一起分享。

（一）定义

抗生素相关性腹泻是指伴随抗生素应用而发生的无法用其他原因解释的腹泻，称为抗生素相关性腹泻(antibiotie-associatdiarrhea，AAD)。

多数患者在应用抗生素2～7天后，少数患者可在停用抗菌药物后2～8周内，发生持续2～3天每天3次以上松散或水样便，如能排除其他腹泻原因即应该考虑AAD。

（二）流行病学情况

AAD的发病率一般认为在5％～30％。老年人群的发病率更高，尤其是住院老年患者，也见于社区和养老机构目前，国内尚缺乏老年人群发病情况的大样本流行病学资料。据国内资料报告，高危患病人群AAD的发生率可高达9.2％～36.7％。

（三）易致AAD的抗生素

有 700 多种药物可引起腹泻，其中25％是抗生素，几乎所有的抗生素均可导致AAD。

容易导致AAD的抗生素是：克林霉素、广谱青霉素(尤其是氨苄西林)、第二、三代头孢菌素。这三类抗生素占了相关病例的85%～90%。国内的一项研究：AAD发生前使用频率较高的抗生素依次为：第三代头孢菌素类 (25.1％)、碳青酶烯类(19.6％)、克林霉素(14.2％)、第二代头孢茵素类(12.6％)。

氨基糖苷类抗生素、利福霉素、喹诺酮类、磺胺类和甲硝唑等很少诱发；大环内酯类抗生素也较少引起，口服后直接在肠道形成高浓度(如头孢克肟、头孢克洛)或是静脉滴注后能经肝排泄，在胆汁中形成高浓度并排入肠腔，易致AAD。联合使用抗生素较单用抗生素易发生AAD，广谱抗生素引

起AAD的概率是窄谱抗生素的10倍以上。

（四）能导致AAD的常见菌

引起 AAD 的最常见的细菌是艰难梭菌（CD），艰难梭菌感染约占AAD患者的1/3，它是目前院内感染死亡的首要原因，也是院感监测的重点。除了艰难梭菌（CD）以外，金黄色葡萄球菌、克雷伯杆菌、产气荚膜杆菌、沙门菌、白色念珠菌等也是AAD发生的常见病原体。伪膜性肠炎（PMC）是AAD的严重类型。死亡率高达15％～24％。其主要是发生在结肠的黏膜坏死性炎症引起PMC的几乎都是艰难梭菌（CD）。

艰难梭菌是一种厌氧的、革兰氏染色阳性的产芽孢的细菌，通常经过粪口途径传播。艰难梭菌广泛存在于自然环境中，可为部分正常人固有菌群的组成部分，呈现无症状携带状态。健康人群约1％～3％携带该细菌，医院的工作人员如护理人员携带率可能更高，住院病人的携带者可高达16％～35％，也基本呈现无症状携带状态。

（一）AAD的发病机制

1. 肠道菌群紊乱，是AAD发生和发展的基础

目前多数研究者认为，抗生素的使用破坏了肠道正常菌群，引起肠道菌群失调，是引起腹泻最主要的病因。健康个体正常肠道菌群的数量可达400～500之多，呈现动态平衡状态。菌群失调时，正常菌群大部份被抑制只有少数机会菌逐渐成为优势状态，益生菌数量明显下降，条件致病菌数量异常增多，如外来的或呈健康携带状态的CD就会大量生长，导致AAD。

肠道正常菌群遭到破坏，肠道对糖类的代谢降低，致使糖类吸收不良，肠腔中的有机酸、阳离子和不易吸收的多糖类聚集，从而导致渗透性腹泻。

2. 具有去羟基作用(尤其是7α-去羟基作用)的细菌数量减少，使小肠内未被完全吸收的初级胆酸不能在结肠内进一步去羟基变成次级胆酸，致使鹅脱氧胆酸的浓度增加，强烈刺激大肠分泌，导致分泌性腹泻。

3. 有些抗生素如氨基糖苷类、多粘菌素、四环素、新霉素杆菌肽等抗生素所致的变态反应、毒性作用可直接引起肠黏膜损害和肠上皮纤毛萎缩，引起细胞内酶（双糖酶）的活性降低，从而导致吸收障碍性腹泻。

4. 有些抗生素如红霉素，为胃动素受体激动剂，可使胃肠蠕动增快。部分抗生素如阿莫西林，有刺激肠蠕动的作用，这些均可导致运动性腹泻。

5. 由艰难梭菌感染引起的AAD

CD可产生肠毒素(A毒素)、细胞毒素(B毒素)、蠕动改变因子和不稳定因子等毒素。毒素通过与肠道黏膜受体结合，诱导固有层巨噬细胞产生白介素-1、6、8和肿瘤坏死因子α及Cox-2，介导肠道水和电解质的分泌、炎症渗出，诱导上皮细胞破裂坏死和血管淤血，使单层肠上皮细胞的紧密连接断裂等导致伪膜性肠炎的发生。

6. 老年人群肠道菌群的改变，易致AAD高发

人类肠道菌群组成中，双歧杆菌等厌氧菌占到98%以上大肠杆菌、肠球菌等需氧菌仅占到肠道细菌总量1%。双歧杆菌等厌氧菌可对肠道中需氧的条件致病菌起到抑制作用并可提高肠黏膜屏障作用，减少肠道内毒素的产生。老年人肠道群双歧杆菌等厌氧菌减少，B/E比值（双歧杆菌与肠杆菌之比）较年轻人下降。B/E值下降，则定植抗力下降，从而提示肠道抵抗条件致病菌及病原菌的能力下降，易于发生感染。定植抗力指机体抵抗外籍菌或环境菌群在机体内定居的能力。老年人群大肠杆菌等细菌在肠道内占比增高，一旦大量繁殖，可释放内毒素从而导致内毒素血症的发生。

老年人群肠道菌群的改变，B/E比值下降，推测可能的机制：

（1）老年人饮食结构发生了很大变化，可能导致某些有益菌的营养缺乏。

（2）老年人胃肠功能退行性改变，如肠蠕动减慢，肠道酸碱度的改变等，也会改变肠道菌群。

（3）老年人常多病共存，疾病本身和药物等都会影响肠道菌群的组成。

（4）老年人肠道细菌本身也可能存在一些变化，导致肠道菌群发生改变。

（二）AAD的临床表现

AAD的潜伏期短至用药当天，长至停药后8周，甚至更长一些。症状多出现在应用抗生素后2～7天。对社区的老年腹泻患者要询问近期是否应用抗生素，以防遗漏诊断。主要临床表现是腹泻，以稀水样便为主，呈蛋花汤样便，亦可有糊状便、黏液便、脓血便，有时尚有膜状漂浮物（PMC）。可伴有不同程度的发热、腹痛、腹胀、恶心、呕吐，严重者可引起中毒性休克、中毒性巨结肠、肠麻痹、甚至肠穿孔。

1. 病情分度：一般按病情分为轻、中、重度。

（1）轻度AAD：仅有短暂的腹泻，很少有全身性症状，也缺乏实验室和影像学改变，肠镜下可能正常或仅有黏膜充血、水肿，停用抗菌药物或口服益生菌后，病程呈自限性，停用抗生素后症状多缓解;病情很容易控制，易被临床医师忽视。

（2）中度AAD：患者腹泻次数更多(＞10次/d)，水样便或呈蛋花汤样外观，常伴有轻度腹痛、腹胀、恶心、乏力、发热等全身表现，白细胞可升高(＞15×109/L)，肠镜下常见黏膜明显充血、水肿，有散在、圆形微隆起、红色病变，表面可见浅淡渗出物。

（3）重度AAD：患者腹泻次数可达20次/d以上。典型表现为伪膜性肠炎（PMC），可表现为水