噬血细胞综合征文稿演示
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噬血细胞综合征
最后诊断：猩红热样红斑
再来一个
60岁女性，既往皮肤瘙痒5年，突发全身 水肿、红斑、大泡。 进行性血小板减少。
骨髓可见噬血细胞（吞噬血小板）
这个也是
42岁女性，发热、咽痛、皮疹，以丹毒 收入院。 白细胞减少，肝功异常。
噬血细胞综合征 hemophagocytic syndrome，HS
又一个发热病人
糖尿病15年、视网膜病变入院调整血糖准备激 光治疗。 住院第六天寒战、高热，中西药抗感染抗病毒 无效。一般性检查未发现可以解释的疾病。逐 渐贫血加重、白细胞减少、肝功异常。 多科室会诊，先后考虑：病毒性脑炎、伤寒、 流感、风湿病、支原体感染、变态反应、腹泻 菌群失调、病毒感染、空调病？ 骨穿后：反应性噬血组织细胞增多症，14天后 痊愈出院。
感染相关噬血细胞综合征 (IAHS)
常见病原体 •病毒：70%为EB •细菌：肠道G－菌、链球菌、流感噬血杆菌、 葡萄球菌、布氏杆菌，结核菌 •真菌：念珠菌、马尔菲青霉菌 •原虫：疟疾等 •支原体、衣原体
肿瘤相关噬血细胞综合征 (MAHS)
•多见于成人 •可发生在恶性肿瘤治疗之前或治疗过程 中 •常见于淋巴瘤(如ALCL)，亦可见于AL、 多 发性骨髓瘤、生殖细胞肿瘤、胸腺瘤 等 •继发于血液恶性肿瘤的临床预后极差
HS病理学
主要病理改变:单核-巨噬细胞系统中良性 的淋巴组织细胞浸润，出现多少不等的噬 血细胞
受累器官：脾、肝、淋巴结、骨髓、中枢 神经系统、肺等；胸腺、小肠、心脏、肾 脏、胰腺等骨髓象特点：早期可能仅为反应性组织细胞 增生，无吞噬现象；吞噬性组织细胞为该病 典型骨髓象特点，多少不一，以吞噬红细胞 为主，也吞噬血小板及有核细胞；需要多次 多部位骨穿或考虑从其它器官获得标本； 肝、脾、淋巴结和其他组织也会有类似噬血 细胞。
再来一个
60岁女性，既往皮肤瘙痒5年，突发全身 水肿、红斑、大泡。 进行性血小板减少。
骨髓可见噬血细胞（吞噬血小板）
这个也是
42岁女性，发热、咽痛、皮疹，以丹毒 收入院。 白细胞减少，肝功异常。
噬血细胞综合征 hemophagocytic syndrome，HS
又一个发热病人
糖尿病15年、视网膜病变入院调整血糖准备激 光治疗。 住院第六天寒战、高热，中西药抗感染抗病毒 无效。一般性检查未发现可以解释的疾病。逐 渐贫血加重、白细胞减少、肝功异常。 多科室会诊，先后考虑：病毒性脑炎、伤寒、 流感、风湿病、支原体感染、变态反应、腹泻 菌群失调、病毒感染、空调病？ 骨穿后：反应性噬血组织细胞增多症，14天后 痊愈出院。
感染相关噬血细胞综合征 (IAHS)
常见病原体 •病毒：70%为EB •细菌：肠道G－菌、链球菌、流感噬血杆菌、 葡萄球菌、布氏杆菌，结核菌 •真菌：念珠菌、马尔菲青霉菌 •原虫：疟疾等 •支原体、衣原体
肿瘤相关噬血细胞综合征 (MAHS)
•多见于成人 •可发生在恶性肿瘤治疗之前或治疗过程 中 •常见于淋巴瘤(如ALCL)，亦可见于AL、 多 发性骨髓瘤、生殖细胞肿瘤、胸腺瘤 等 •继发于血液恶性肿瘤的临床预后极差
HS病理学
主要病理改变:单核-巨噬细胞系统中良性 的淋巴组织细胞浸润，出现多少不等的噬 血细胞
受累器官：脾、肝、淋巴结、骨髓、中枢 神经系统、肺等；胸腺、小肠、心脏、肾 脏、胰腺等骨髓象特点：早期可能仅为反应性组织细胞 增生，无吞噬现象；吞噬性组织细胞为该病 典型骨髓象特点，多少不一，以吞噬红细胞 为主，也吞噬血小板及有核细胞；需要多次 多部位骨穿或考虑从其它器官获得标本； 肝、脾、淋巴结和其他组织也会有类似噬血 细胞。
嗜血细胞综合征-PPT文档资料
HLH的临床表现没有特异性。儿科临床已发现HLH和SIRS/SEPSIS
的临床表现相似，如发热、贫血、血小板减少症、低纤维蛋白原血症、高甘
油三酯血症在SEPSIS和HIL中都存在。很多HLH患者病情进展为MODS，这 在SEPSIS患者也可见到，因此HLH常被漏诊或误诊为SEPSIS。由于HLH病 情进展快、死亡率高，早期正期诊断、立即合理化疗对于挽救病人生命至关 重要。 另一方面，很多SIRS/SEPSIS病人也符合目前HLH的临床诊断标准， 面临接受化疗的风险，那样将进一步抑制病人的免病系统，使现存的感染恶 化甚至导致机会性感染。
肝是最容易受损的器官，诊断HLH至少应包括转氨酶升高。因此ICU中
对所有特发性肝衰竭患者应考虑HLH的诊断[9]。
神经系统症状和体征见于30％的病例。包括共济失调、激惹、颅神经 瘫痪、抽搐及其它脑病表现等。脑脊液显示中度细胞数升高和蛋白升高。 其它临床特征还包括高结合胆红素血症、低蛋白血症、低钠血症、D— 二聚体升高、皮疹、淋巴结病和水肿等。其它持续消耗的证据，如输血效果 差，可以帮助鉴别HLH导致的血细胞减少与其它原因导致的血细胞减少。
2019—HLH的诊断标准：
满足A或B即可诊断
A发现HLH相关的分子遗传学异常者，结合临床可诊断FHL： 如PRFI、UNCl3D、STX11、STXBP2等基因突变 B下面诊断标准中8条符合5条 ①发热：持续时间≥7天，最高体温≥38.5℃ ②脾大：肋下≥3cm ③血细胞减少（外周血3系中大于或等于2系减少） 血红蛋白＜90g/L（小于4周的婴儿血红蛋白＜100g/L） 血小板＜100×10 9／L
HLH通常表现为持续不能解释的发热，白细胞减少，肝功能异常，肝脾
肿大，低纤维蛋白原血症和/或高甘油三酯血症，骨髓、脾、淋巴结可见噬血
继发性(反应性)噬血细胞综合征PPT演示课件
心理干预策略分享
认知行为疗法
01
通过帮助患者改变不良的思维和行为模式，减轻焦虑、抑郁等
负面情绪，提高患者的心理适应能力。
放松训练
02
教授患者深呼吸、渐进性肌肉松弛等放松技巧，以缓解紧张情
绪，改善睡眠质量。
心理支持
03
倾听患者的内心感受，给予关心和支持，鼓励患者表达情绪，
减轻心理压力。
家属参与和支持网络建设
02
诊断与鉴别诊断
诊断标准及流程
诊断标准
符合HLH-2004诊断标准，包括分子 诊断、免疫学和临床标准。
诊断流程
详细询问病史，进行全面体格检查， 结合实验室检查和影像学表现，综合 分析，确定诊断。
鉴别诊断相关疾病
感染性疾病
如EB病毒、巨细胞病毒等感染， 可引起类似HLH的临床表现，但 缺乏HLH的典型实验室特征。
家属教育
向家属普及继发性噬血细胞综合征的相关知识，提高家属 对疾病的认知程度，以便更好地照顾患者。
家属心理支持
关注家属的心理状态，提供必要的心理支持和辅导，帮助 家属应对照顾患者的压力和挑战。
家属互助组织
建立家属互助组织或社交平台，为家属提供一个交流经验 、分享资源、互相支持的平台，共同为患者提供全方位的 照顾和支持。
注意事项
药物治疗期间需密切监测患者病情变 化及药物副作用，及时调整治疗方案 。
非药物治疗手段探讨
血浆置换
通过血浆置换去除患者体内异常免疫球蛋白及炎症介质，以缓解噬 血细胞综合征的症状。
细胞免疫治疗
如嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法等，通过改造患者自身免疫 细胞，使其能够特异性识别并杀伤肿瘤细胞或异常免疫细胞。
支持治疗
【案例分享】噬血细胞综合征（HLH）
【案例分享】噬血细胞综合征（HLH）疾病概述噬血细胞综合征又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），于1979年首先由Risdall等报告，是一类由原发或继发性免疫异常导致的过度炎症反应综合征。
这种免疫调节异常主要由淋巴细胞、单核细胞和巨噬细胞系统异常激活、增殖，分泌大量炎性细胞因子而引起的一系列炎症反应。
临床以持续发热、肝脾肿大、全血细胞减少、高甘油三酯、低纤维蛋白原、高血清铁蛋白，以及骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现噬血现象为主要特征。
发病机制HLH由于触发因素不同，被分为“原发性”和“继发性”两大类。
前者主要发生于儿童，大多有家族史，并伴有基因异常；而后者可发生于各个年龄阶段，以感染、肿瘤、自身免疫病引起居多。
原发性：一种常染色体或性染色体隐性遗传病。
多数病例在1岁之前发病。
当机体的免疫系统受到某种抗原刺激后，组织细胞（巨噬细胞和树突状细胞）、T淋巴细胞被激活，产生大量的炎症因子和化学因子，如TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10、INF-γ等。
正常情况下，机体免疫系统可自我调控，随着致病因素的消失，靶细胞的杀灭，免疫反应也将停止。
而在NK细胞和杀伤性T淋巴细胞功能受损的患者中，该过程无法完成，使得被感染的细胞不能被杀死，同时伴有持续高的炎症因子水平，导致机体多脏器严重受损并最终导致死亡。
目前已知的明确与HLH相关的基因有12种，根据缺陷基因的特点将原发性HLH分为家族性HLH（FHL）、免疫缺陷综合征相关HLH 和EB病毒驱动HLH。
（1）家族性HLH（FHL）共有5个亚型，分别是FHL1、FHL2、FHL3、FHL4、FHL5。
目前认为，FHL由基因突变引起。
其中，FHL1相关的基因异常定位于9q21.3-22，但是其编码的蛋白及功能尚不清楚。
最早被证实参与HLH发病的基因是与FHL2相关的PRF1，PRF1基因位于10q21-22染色体区域，编码穿孔蛋白，穿孔蛋白由细胞毒性T淋巴细胞（CTL）等细胞产生，贮存于分泌颗粒中。
噬血细胞综合征
XX
THANKS
感谢观看
REPORTING
未来研究方向探讨
深入研究发病机制
01
进一步深入研究噬血细胞综合征的发病机制，探索新的治疗靶
点和治疗策略。
开发新的诊断方法
02
继续开发新的诊断方法，提高诊断的准确性和效率，为患者提
供更好的诊疗服务。
优化治疗手段
03
进一步优化现有的治疗手段，提高治疗效果和患者生活质量，
同时探索新的治疗方法，为患者提供更多的治疗选择。
提高诊疗水平和患者生活质量
加强医生培训
加强对医生的培训和教育，提高医生对噬血细胞综合征的认知和诊 疗水平。
完善患者教育体系
建立完善的患者教育体系，帮助患者和家属更好地了解疾病和治疗 方案，提高患者的自我管理能力和生活质量。
加强科研与临床合作
加强科研与临床的合作，推动科研成果转化为临床应用，为患者提供 更好的诊疗服务。
年龄分布
HPS可发生于任何年龄 ，但以儿童期和青少年
期多见。
性别分布
男女均可发病，无明显 性别差异。
地域分布
HPS在全球范围内均有 报道，无明显的地域差
异。
临床表现及分型
临床表现
HPS的临床表现多样，主要包括发热、肝脾肿大、全血细胞 减少、高甘油三酯血症和/或低纤维蛋白原血症等。此外，患 者还可出现淋巴结肿大、皮疹、中枢神经系统症状等。
XX
噬血细胞综合征
汇报人：XX
REPORTING
• 疾病概述 • 诊断与鉴别诊断 • 治疗与预后 • 并发症与风险管理 • 患者教育与心理支持 • 研究与展望
目录
XX
PART 01
疾病概述
REPORTING
58_噬血细胞综合征
如t(2;5)(p23;q35)、17p+或1号三体。有的MH病例可出现IgH 和TCR基因的克隆性重排。
•XIQI
•30
¡ 5.2000年WHO鉴于真正的“恶性组织细胞病” 极少见，分类中为避免混淆，未再提出
真正的恶组，而将组织细胞肉瘤（histiocytic
Sarcoma）作为单独一类。已放弃“恶组”作为 一种疾病名称。但是，有些学者提出，为便于 临床处理，在无充分把握时，可暂冠以“意义 未明的组织细胞增生综合征”
•XIQI
•26
¡ 3.尤其是患者出现进行性器官肿大，血细胞及生化指 标改变时，就提醒医生这是机体对病原体不同寻常的 反应，想到HLH的可能。如果不治疗，机体出现不恰当 的炎症反应，最终导致中性粒细胞减少，患者可能死 于细菌或霉菌感染，或者脑功能紊乱。
•XIQI
•27
六、鉴别诊断及相关问题
•XIQI
¡ 髓造血干细胞移植。一般于治疗开始后8周进行 疗效评估。
•XIQI
•42
¡ 中医药治疗
¡ 高热，躁动不安，神昏谵语，衄血者，清开 灵30-60ml 静滴。气营两燔，热盛动血型以清瘟败毒饮加减: 生石 膏，生地，知母，玄参，白花蛇舌草，紫草，丹皮，赤 芍，连翘，黄 芩，黄连，竹叶，甘草等水煎服。
¡
¡ 丙球蛋白 0.4g/kg·d，连用5天。
•XIQI
•40
维持治疗:
¡ VP16 150mg/m2, 静注, 每2周1次。 ¡ Dex 10mg/m2, 静注, 连续3天, 每2周重复1 次。 ¡ CSA 6mg/kg, 每日口服6~12月。
•XIQI
•41
强化治疗:
¡ 对于耐药/复发病例, 给予联合化疗（如 CHOP、 CHOPE方案等）/或骨
•XIQI
•30
¡ 5.2000年WHO鉴于真正的“恶性组织细胞病” 极少见，分类中为避免混淆，未再提出
真正的恶组，而将组织细胞肉瘤（histiocytic
Sarcoma）作为单独一类。已放弃“恶组”作为 一种疾病名称。但是，有些学者提出，为便于 临床处理，在无充分把握时，可暂冠以“意义 未明的组织细胞增生综合征”
•XIQI
•26
¡ 3.尤其是患者出现进行性器官肿大，血细胞及生化指 标改变时，就提醒医生这是机体对病原体不同寻常的 反应，想到HLH的可能。如果不治疗，机体出现不恰当 的炎症反应，最终导致中性粒细胞减少，患者可能死 于细菌或霉菌感染，或者脑功能紊乱。
•XIQI
•27
六、鉴别诊断及相关问题
•XIQI
¡ 髓造血干细胞移植。一般于治疗开始后8周进行 疗效评估。
•XIQI
•42
¡ 中医药治疗
¡ 高热，躁动不安，神昏谵语，衄血者，清开 灵30-60ml 静滴。气营两燔，热盛动血型以清瘟败毒饮加减: 生石 膏，生地，知母，玄参，白花蛇舌草，紫草，丹皮，赤 芍，连翘，黄 芩，黄连，竹叶，甘草等水煎服。
¡
¡ 丙球蛋白 0.4g/kg·d，连用5天。
•XIQI
•40
维持治疗:
¡ VP16 150mg/m2, 静注, 每2周1次。 ¡ Dex 10mg/m2, 静注, 连续3天, 每2周重复1 次。 ¡ CSA 6mg/kg, 每日口服6~12月。
•XIQI
•41
强化治疗:
¡ 对于耐药/复发病例, 给予联合化疗（如 CHOP、 CHOPE方案等）/或骨
噬血细胞综合征一例报道
噬血细胞综合征一例报道标签：噬血细胞综合征噬血细胞综合征亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，又称噬血细胞性网状细胞增生症，于1979年首先由Risdall等报告。
是一种多器官、多系统受累，并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病，代表一组病原不同的疾病，其特征是发热，肝脾肿大，全血细胞减少。
我院确诊本病1例，报告如下。
1、病历资料患者，女，3712岁，因腹痛，发热一周，腹胀4天收入我院儿科。
查体：体温38.8；呼吸44bpm；心率：130bpm；神清；咽充血；双侧扁桃体Ⅰ?大；颈软；右下肺叩诊呈浊音；听诊呼吸音减弱；余肺呼吸音稍粗；心率130bpm；律齐；未闻及明显杂音；腹膨隆；肝脾触及不满意；下腹叩诊呈浊音；四肢肌张力不高；生理反射存；病理反射未引出。
门诊胸片资料显示：右侧胸腔中等量积液。
入院辅检：彩超示：肝大，实质回声异常；胆囊壁水肿；腹腔积液（左侧1.2cm，右侧1.6cm）；右侧胸腔少量积液（0.25cm）；心包腔积液（0.47cm）；心电图示：窦性心率过速（148bpm）；外周血涂片示：异淋11%；血常规：WBC16.7×109/L、RBC3.79×1012/L、Hb96.0g/L、PLT16×109/L、淋巴0.589；中性0.353；嗜酸性粒细胞无异常；肝功能示：ALT1094.4U/L、AST12U/L、心肌酶谱示：LDH2668U/L、HBDH1780.3U/L、CK89.9U/L、CKMB35U/L；肾功能正常；凝血功能示：PT19.5sec、APTT58.9sec、TT26.5sec，余无异常；粪便潜血阳性。
患者持续发热、腹胀、穿刺部位有渗血不止、可见散在瘀斑、皮肤黄染、精神饮食差，病情有加重趋势。
骨髓穿刺显示：取材、涂片、染色良好。
骨髓增生明显活跃，G：E=5.39，粒细胞系统增生活跃，成熟粒细胞比例偏低，易见噬血细胞，其形态特点为：组织细胞内吞噬了多个血细胞，外观成熟而淡染，核卵圆形或不规则，偏于细胞一侧，染色质颗粒状或小块状，无明显核仁，胞浆丰富，内吞噬有粒细胞、淋巴细胞、幼红细胞或成熟红细胞，血小板等。
噬血细胞综合征PPT课件
B: 符合以下8条中的至少5条: 1. 发热>38.5℃
2. 脾脏肿大 3. 血细胞减少 (至少两系以上) Hb <9g/dl (新生儿<10g/dl)，血小板 <100×109/L , 中性粒细胞 <1×109/L 4. 高甘油三酯血症 (>3mmol/L) 和/或 低纤维蛋白原血症 (<1.5g/L) 5. 骨髓、淋巴结或肝脏组织中可见噬血现象 6. NK细胞活性降低 7. 铁蛋白>500ng/ml 8. sCD25 (sIL-2R)升高 ≥2400U/ml
56
58 2.9 >160
99
61 2.7 97 101.4 7
81
22 0.94 51
59
86 0.81 40 25.65
84
61 0.77 35
71
96 0.72 15
74
140 1.39 40 9.26
102
191 1.38 22
105
256 0.86 <8 2.06
D13
PLT （X109/L） FIB （g/L） CRP （mg/L） PCT (ng/ml） 甲强 （mg/kg.d)
凝血五项：PT 12.3秒，FIB 4.23g/L，APTT 31.9秒，D-Dimer
3.262mg/L
入院
辅助检查
肺CT：左肺上叶少许含气肺组织，余左肺完全实变，右肺散在斑片影及结节影，双侧少量胸腔积液
入院
临床诊断
重症肺炎 合并噬血细胞综合征？
HLH的诊断指标（2004）:
A: 分子生物学诊断: PRF1, UNC13D, Munc18-2, STX11, RAB27a, SH2D1A, BIRC4
噬血细胞综合征-liaoyang
添加标题
肾上腺糖皮质激素可以减轻炎 性细胞因子的释放和抑制噬血 细胞对血细胞的吞噬。糖皮质 激素选择地塞米松，该药透过 血脑屏障的效果好，对中枢神 经系统受累有预防和治疗作用。
预后
上海复旦大学18例就诊HLH患儿有14例接受HLH-2004治疗方案。 治疗结果：持续活动4例，4例临床缓解，失访2例，复发4例（仅 有1例按复发方案治疗2周后重新缓解，其余均死亡），总共有7例
第9~40周： 10mg/m2 ×3天，隔周1次
第40周后视病情而定
依托泊苷（VP-16） 150mg/m2/次 静滴
第1、2周
每周2次
第3~8周
每周1次
第9~40周 隔周1次
第40周后停药
环孢素A （CsA） 6mg/kg.d 口服 一直服用。
如果有神经系统症状，在第3~6周每周各加用1次鞘注
病案
单击此处可添加副标题
给予积极抗感染，大剂量丙种球蛋白，保肝及对症支持治疗。 患儿住院第3天昏迷，作腰椎穿刺术测脑脊液压力正常，细胞 数及蛋白正常。患儿住院3 d，仍发热，体温波动在39-42℃， 常规降温措施无效，肝脾进行性增大，肝右肋下5 cm，剑突 下7cm，脾左肋下6cm。复查血常规：白细胞0.4 x109/L， 血红蛋白52 g/L，血小板12×109/L。肝功能：ALT404 U/L，AST 1024 U/L，TBIL 110.4 mmol/l，DBIL 97.0 mmol/l，ALB19.8 g/L。电解质：K+3.5mmol／L。 Na+125 mmol/L。后经积极治疗抢救无效于住院第6天死亡。 死亡当天查凝血酶原时间 (PT)25.6 8，PA 67％；血常规： 白细胞0.3×109/L。血红蛋白49 g/L，血小板7×109/L。肝 功能：ALT 360 U/L，AST1383 U/L，TBIL 49.5 mmol/l ，DBIL 39.2 mmol/l ，ALB 14.8 g/l 电解质： K+ 3.4 mmol/L，Na+ 118 mmol/L。
噬血细胞综合征发病机制诊断和治疗详解演示文稿
第十九页，共27页。
第二十页，共27页。
FHLH与SHLH鉴别
年龄
怀疑SHLH时也要排除FHLH 系统性少年发病类风关(soJRA)--巨噬细胞激活综合征(MAS)—FHLH-
2(NK细胞PRF1表达↓)
SHLH有病因:
感染(病毒:EBV,细菌,真菌,寄生虫) 自身免疫病:soJRA、SLE 遗传性免疫病:如XPL:SH2D1A或BIRC4基因突变→EBV→致死性传单或B-NHL 肿瘤:淋巴瘤(尤其T-NHL)
诱导治疗(共8周):
VP16 150mg/m2,biw×2w→qw×6w
DEX 10mg/m2/d×2w→5mg×2w→2.5mg×2w →1.25mg×1w→逐减×1w CSA 3mg/kg,po,Bid(以达谷值≥200μg/L) CNS受累者IT MTX+DEX 最多4次,于第3周开始 继续治疗(直至52周):用于未缓解者及已知为FHLH者 DEX 10mg/m2/d×3d分别于第10、12周…(d8-10) VP16 150mg/m2×1次分别于第10、12周…(d14) CSA 每天口服以达谷值≥200μg/L Allo-HSCT：选择最佳供者,FHLH和复发SHLH尽早移植
第二十五页，共27页。
HLH-94 Results
113 patients treated on protocol
– 56% (63/113) alive at median 37.5 m. – 3 year OS 55% +/- 9%
BMT patients (n=65)
– 3 year OS 62% – Only 15 /65 patients had matched related
噬血细胞综合征发病 机制诊断和治疗详解
第二十页，共27页。
FHLH与SHLH鉴别
年龄
怀疑SHLH时也要排除FHLH 系统性少年发病类风关(soJRA)--巨噬细胞激活综合征(MAS)—FHLH-
2(NK细胞PRF1表达↓)
SHLH有病因:
感染(病毒:EBV,细菌,真菌,寄生虫) 自身免疫病:soJRA、SLE 遗传性免疫病:如XPL:SH2D1A或BIRC4基因突变→EBV→致死性传单或B-NHL 肿瘤:淋巴瘤(尤其T-NHL)
诱导治疗(共8周):
VP16 150mg/m2,biw×2w→qw×6w
DEX 10mg/m2/d×2w→5mg×2w→2.5mg×2w →1.25mg×1w→逐减×1w CSA 3mg/kg,po,Bid(以达谷值≥200μg/L) CNS受累者IT MTX+DEX 最多4次,于第3周开始 继续治疗(直至52周):用于未缓解者及已知为FHLH者 DEX 10mg/m2/d×3d分别于第10、12周…(d8-10) VP16 150mg/m2×1次分别于第10、12周…(d14) CSA 每天口服以达谷值≥200μg/L Allo-HSCT：选择最佳供者,FHLH和复发SHLH尽早移植
第二十五页，共27页。
HLH-94 Results
113 patients treated on protocol
– 56% (63/113) alive at median 37.5 m. – 3 year OS 55% +/- 9%
BMT patients (n=65)
– 3 year OS 62% – Only 15 /65 patients had matched related
噬血细胞综合征发病 机制诊断和治疗详解
噬血细胞综合征HPS讲课文档
第十七页，共24页。
FHLH的类型
类型 基因
FHLH1 未知
FHLH2 PRF1
FHLH3 UNC13 D
FHLH4 STX11
位置
9q2.1 3-q22 10q22
17q25 .1 6q24
蛋白
%FHLH 病理性 变异数
未知
4个家 未知 族
穿孔素1 20%- ＞50 30%
UnC-13 20%- ＞10 homolog D 30%
前者提示T细胞活化，后者与疾病的发病机制有关。
第十一页，共24页。
二、HLH的早期诊断 一项对65例HLH的回顾性研究表明， HLH从最初发病到诊断的中位时间是3.5个月。
在诊断之初，
(1)发热和脾大见于约3／4的患者， (2)两系血细胞下降、高甘油三酯血症和铁蛋白>500ug/L见于约
1／2
(3)而低纤维蛋白原血症仅分别见于l／4 (4)噬血现象仅分别见于1／3
二、HLH的早期诊断 HLH的诊断主要依赖于临床、实验室和组织病理学表现。 长期发热、肝脾肿大、血细胞减少是主要临床表现； 淋巴结肿大、皮疹、神经系统症状如惊厥瘫痪等相对少见； 特征性实验室检查包括：甘油三酯、血清铁蛋白、转氨酶、胆红素水平的升高
和纤维蛋白原水平的下降； 噬血细胞现象在疾病早期很少见到，而常见于疾病的进展期； 最具诊断意义的检查是血清可溶性CD25水平的升高和NK细胞活性的下降。
EBV核抗原(EBNA)的合成，因此VP-16的应用(在确诊后的4周内)对于EBV相关的HLH大有
裨益 。
（5）此外，由于肿瘤本身的复杂性，肿瘤相关的HLH（MAHS）的治疗也难以一概而 论，而需要根据各个病例的具体情况进行个体化治疗。
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• FHLH与免疫缺限综合征相关性HLH均为 遗传性，但FHLH病人多仅有HLH表现， 后者可有原发病表现
继发性噬血细胞综合征 （seondary HLH,sHLH）
• 可发生于任何年龄 • 目前无确切的发病率及发病年龄报道 • 危险因素有：感染、自身免疫性疾病、
恶性肿瘤确
成细胞溶解颗粒介导的细胞毒活性受损
pHLH相关基因
Janka GE,et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2005:82-8.
FHLH发生分子机制示意图
C. Gholam,et al. Clin Exp Immuno 2011,163(3):271-83
*主要为免疫活化细胞浸润所致
*脾大：80%，多肋下大于3cm，并随病情进 展而进行性增大
HLH常见临床表现（2）
•贫血与出血 *为全血细胞减少的表现 *可能与 TNF-α,INF-γ抑制及吞噬细 胞吞噬有关 *多为轻中度贫血：皮肤或黏膜苍白等 *皮肤黏膜出血点、瘀斑:PLT下降 *脏器出血表现：鼻衄、呕血等 (PLT 明显下降或合并血凝异常）
HLH常见临床表现（3）
• 肝脾及淋巴结肿大
噬血细胞综合征文稿演示
• 噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome, HPS
)亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 ( hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH) • 是一种多种潜在病变引起淋巴细胞和组织细胞 非恶性增生，产生细胞因子风暴所导致的一种
感染相关嗜血细胞综合征
(IAHS)
常见病原 •病毒(VAHS)：70%为EB，其他：HSV6、 HHV-8、 CMV、ADV、B19、HAV、登革热病 毒等 •细菌：肠道G－菌、链球菌、流感嗜血杆 菌、葡萄球菌、布氏杆菌，结核菌 •真菌：念珠菌、马尔菲青霉菌 •原虫：疟疾等 •不典型菌：支原体、衣原体
危及生命的过度炎症反应状态。
• 噬血细胞:巨噬细胞异常吞噬红细胞，白细胞， 血小板及其前体细胞。
概述
• HLH为一种多器官、多系统受累，并进行性
加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病 ，
• 病理生理特点：淋巴细胞和组织细胞非恶性 增生，分泌大量炎性因子所引起的严重甚至 致命的炎症状态
• 临床特征：主要为发热、肝脾肿大、全血细 胞减少。
免疫系统难以清除病原体或衰老、死亡 组织细胞所形成的自身抗原，
持续刺激免疫系统
细胞毒T淋巴细胞和巨噬细胞增殖活化， 凋亡受阻
细胞毒T淋巴细胞和巨噬细胞堆积 分泌大量细胞因子
可进一步激活机体的免疫系统 细胞因子风暴
组织细胞的损伤和HLH的发生
细胞因子风暴模式图
王学文，临床肿瘤杂志。2008,13（11）：1042-1046
细胞免疫逃逸，诱发免疫细胞凋亡异常等复杂的病 理过程。可能机制
* LMP1蛋白抑制SAP基因
* IL-18/IL-18BP失平衡→Th1↑
以上机制造成：
* 诱生大量细胞毒T细胞、巨噬细胞
* 产生大量淋巴因子，细胞因子风暴
段红梅等。临床儿科杂志。2005,23（7）：425-428
HLH病理学
• 主要病理改变:单核-巨噬细胞系统中良 性的淋巴组织细胞浸润
肿瘤相关嗜血细胞综合征 (MAHS)
•多见于成人 •可发生在恶性肿瘤治疗之前或治疗过 程中
•常见于淋巴瘤(如ALCL)，亦可见于 AL、多发性骨髓瘤、生殖细胞肿瘤、
胸腺瘤等
•部分病例报道示继发于血液恶性肿瘤 的临床预后极差
HLH发病机制
• 具体病理机制仍不完全明确 • 不同类型的HLH遗传背景和其发病机制
• 受累器官：脾、肝、淋巴结、骨髓、中枢神
经系统、肺等；胸腺、小肠、心脏、肾脏、 胰腺等也可受累
HLH病理学
• 组织中出现多少不等的噬血细胞
• 噬血细胞特点：胞体大，不规则，核染 色质呈粗网状，胞浆中吞噬数量不等的 红细胞，亦可吞噬血小板和白细胞
• 骨髓中异型淋巴细胞与噬血细胞
骨髓中噬血细胞
Michal
pHLH发生机制（2）
• 基因缺陷为基础背景因素
• 继发因素：如病毒感染、恶性肿 瘤、免疫缺陷病、组织损伤等是 诱发HLH发病的重要诱囚
• 二者共同作用导致HLH发生
感染相关HLH发病机制
• 由感染导致机体细胞免疫系统调节失控 →Th1/Th2失平衡→Th1↑
• EBV感染：EBV不仅是一个触发扳机，还可能参与靶
pHLH中已知的基因缺陷均与T、NK细胞功 能、细胞溶解及凋亡等免疫因素有关：
* 穿孔素基因缺陷导致细胞凋亡受阻 * LYST基因突变使颗粒分泌障碍 * UNC13D基因突变使免疫突触内细胞溶解颗
粒破裂障碍 * RAB27α基因缺陷使膜附着功能受损 * XLP的SH2D1A缺陷使淋巴细胞活性受损，造
HLH分类
Janka GE. Klin Padiatr 2009,221(5):278-85.
HLH分类
原发性噬血细胞综合征 （primary HLH,pHLH)
• 多发生于婴幼
• 儿童年发病率 0.12/10万
• 未经治疗中位生存时间< 2 months
• 多数由感染触发
• FHLH常染色体隐性遗传，可有家族史
HLH临床表现
•临床表现多样，缺乏特异性
• 临床表现轻重程度与免疫细胞 活化程度及细胞因子水平有关
HLH常见临床表现（1）
•发热
*与 IL-1, TNF-alpha, IL-16等升高有关 *高热为主，其发生率约100% *发热多持续性：数周-数月 *体温多大于38.5℃，高峰可达39℃-40℃ *热型多不规则， *有少部分病例发热出现在病程后期 *单用抗生素治疗无明显效果。 *部分以中枢系统受首发症状者或新生儿 期发病者，发热症状多不明显
不完全相同 • 共同的病理生理特征：
* 细胞毒T细胞细胞和巨噬细胞堆积 * NK细胞和杀伤T淋巴细胞功能缺陷 *细胞因子风暴
HLH发病机制示意图
HLH病理机制图
Emmenger et al. Swiss Med Wkly 2005; 135: 299-314
原发性HLH发病机制（1）
基因缺陷+诱因
继发性噬血细胞综合征 （seondary HLH,sHLH）
• 可发生于任何年龄 • 目前无确切的发病率及发病年龄报道 • 危险因素有：感染、自身免疫性疾病、
恶性肿瘤确
成细胞溶解颗粒介导的细胞毒活性受损
pHLH相关基因
Janka GE,et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2005:82-8.
FHLH发生分子机制示意图
C. Gholam,et al. Clin Exp Immuno 2011,163(3):271-83
*主要为免疫活化细胞浸润所致
*脾大：80%，多肋下大于3cm，并随病情进 展而进行性增大
HLH常见临床表现（2）
•贫血与出血 *为全血细胞减少的表现 *可能与 TNF-α,INF-γ抑制及吞噬细 胞吞噬有关 *多为轻中度贫血：皮肤或黏膜苍白等 *皮肤黏膜出血点、瘀斑:PLT下降 *脏器出血表现：鼻衄、呕血等 (PLT 明显下降或合并血凝异常）
HLH常见临床表现（3）
• 肝脾及淋巴结肿大
噬血细胞综合征文稿演示
• 噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome, HPS
)亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 ( hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH) • 是一种多种潜在病变引起淋巴细胞和组织细胞 非恶性增生，产生细胞因子风暴所导致的一种
感染相关嗜血细胞综合征
(IAHS)
常见病原 •病毒(VAHS)：70%为EB，其他：HSV6、 HHV-8、 CMV、ADV、B19、HAV、登革热病 毒等 •细菌：肠道G－菌、链球菌、流感嗜血杆 菌、葡萄球菌、布氏杆菌，结核菌 •真菌：念珠菌、马尔菲青霉菌 •原虫：疟疾等 •不典型菌：支原体、衣原体
危及生命的过度炎症反应状态。
• 噬血细胞:巨噬细胞异常吞噬红细胞，白细胞， 血小板及其前体细胞。
概述
• HLH为一种多器官、多系统受累，并进行性
加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病 ，
• 病理生理特点：淋巴细胞和组织细胞非恶性 增生，分泌大量炎性因子所引起的严重甚至 致命的炎症状态
• 临床特征：主要为发热、肝脾肿大、全血细 胞减少。
免疫系统难以清除病原体或衰老、死亡 组织细胞所形成的自身抗原，
持续刺激免疫系统
细胞毒T淋巴细胞和巨噬细胞增殖活化， 凋亡受阻
细胞毒T淋巴细胞和巨噬细胞堆积 分泌大量细胞因子
可进一步激活机体的免疫系统 细胞因子风暴
组织细胞的损伤和HLH的发生
细胞因子风暴模式图
王学文，临床肿瘤杂志。2008,13（11）：1042-1046
细胞免疫逃逸，诱发免疫细胞凋亡异常等复杂的病 理过程。可能机制
* LMP1蛋白抑制SAP基因
* IL-18/IL-18BP失平衡→Th1↑
以上机制造成：
* 诱生大量细胞毒T细胞、巨噬细胞
* 产生大量淋巴因子，细胞因子风暴
段红梅等。临床儿科杂志。2005,23（7）：425-428
HLH病理学
• 主要病理改变:单核-巨噬细胞系统中良 性的淋巴组织细胞浸润
肿瘤相关嗜血细胞综合征 (MAHS)
•多见于成人 •可发生在恶性肿瘤治疗之前或治疗过 程中
•常见于淋巴瘤(如ALCL)，亦可见于 AL、多发性骨髓瘤、生殖细胞肿瘤、
胸腺瘤等
•部分病例报道示继发于血液恶性肿瘤 的临床预后极差
HLH发病机制
• 具体病理机制仍不完全明确 • 不同类型的HLH遗传背景和其发病机制
• 受累器官：脾、肝、淋巴结、骨髓、中枢神
经系统、肺等；胸腺、小肠、心脏、肾脏、 胰腺等也可受累
HLH病理学
• 组织中出现多少不等的噬血细胞
• 噬血细胞特点：胞体大，不规则，核染 色质呈粗网状，胞浆中吞噬数量不等的 红细胞，亦可吞噬血小板和白细胞
• 骨髓中异型淋巴细胞与噬血细胞
骨髓中噬血细胞
Michal
pHLH发生机制（2）
• 基因缺陷为基础背景因素
• 继发因素：如病毒感染、恶性肿 瘤、免疫缺陷病、组织损伤等是 诱发HLH发病的重要诱囚
• 二者共同作用导致HLH发生
感染相关HLH发病机制
• 由感染导致机体细胞免疫系统调节失控 →Th1/Th2失平衡→Th1↑
• EBV感染：EBV不仅是一个触发扳机，还可能参与靶
pHLH中已知的基因缺陷均与T、NK细胞功 能、细胞溶解及凋亡等免疫因素有关：
* 穿孔素基因缺陷导致细胞凋亡受阻 * LYST基因突变使颗粒分泌障碍 * UNC13D基因突变使免疫突触内细胞溶解颗
粒破裂障碍 * RAB27α基因缺陷使膜附着功能受损 * XLP的SH2D1A缺陷使淋巴细胞活性受损，造
HLH分类
Janka GE. Klin Padiatr 2009,221(5):278-85.
HLH分类
原发性噬血细胞综合征 （primary HLH,pHLH)
• 多发生于婴幼
• 儿童年发病率 0.12/10万
• 未经治疗中位生存时间< 2 months
• 多数由感染触发
• FHLH常染色体隐性遗传，可有家族史
HLH临床表现
•临床表现多样，缺乏特异性
• 临床表现轻重程度与免疫细胞 活化程度及细胞因子水平有关
HLH常见临床表现（1）
•发热
*与 IL-1, TNF-alpha, IL-16等升高有关 *高热为主，其发生率约100% *发热多持续性：数周-数月 *体温多大于38.5℃，高峰可达39℃-40℃ *热型多不规则， *有少部分病例发热出现在病程后期 *单用抗生素治疗无明显效果。 *部分以中枢系统受首发症状者或新生儿 期发病者，发热症状多不明显
不完全相同 • 共同的病理生理特征：
* 细胞毒T细胞细胞和巨噬细胞堆积 * NK细胞和杀伤T淋巴细胞功能缺陷 *细胞因子风暴
HLH发病机制示意图
HLH病理机制图
Emmenger et al. Swiss Med Wkly 2005; 135: 299-314
原发性HLH发病机制（1）
基因缺陷+诱因