噬血细胞综合征文稿演示

感染相关嗜血细胞综合征
(IAHS)
常见病原 •病毒(VAHS)：70%为EB，其他：HSV6、 HHV-8、 CMV、ADV、B19、HAV、登革热病 毒等 •细菌：肠道G－菌、链球菌、流感嗜血杆 菌、葡萄球菌、布氏杆菌，结核菌 •真菌：念珠菌、马尔菲青霉菌 •原虫：疟疾等 •不典型菌：支原体、衣原体
pHLH中已知的基因缺陷均与T、NK细胞功 能、细胞溶解及凋亡等免疫因素有关：
* 穿孔素基因缺陷导致细胞凋亡受阻 * LYST基因突变使颗粒分泌障碍 * UNC13D基因突变使免疫突触内细胞溶解颗
粒破裂障碍 * RAB27α基因缺陷使膜附着功能受损 * XLP的SH2D1A缺陷使淋巴细胞活性受损，造
噬血细胞综合征文稿演示
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• 噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome, HPS
)亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 ( hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH) • 是一种多种潜在病变引起淋巴细胞和组织细胞 非恶性增生，产生细胞因子风暴所导致的一种
肿瘤相关嗜血细胞综合征 (MAHS)
•多见于成人 •可发生在恶性肿瘤治疗之前或治疗过 程中
•常见于淋巴瘤(如ALCL)，亦可见于 AL、多发性骨髓瘤、生殖细胞肿瘤、
胸腺瘤等
•部分病例报道示继发于血液恶性肿瘤 的临床预后极差
HLH发病机制
• 具体病理机制仍不完全明确 • 不同类型的HLH遗传背景和其发病机制
pHLH发生机制（2）
• 基因缺陷为基础背景因素
• 继发因素：如病毒感染、恶性肿 瘤、免疫缺陷病、组织损伤等是 诱发HLH发病的重要诱囚
• 二者共同作用导致HLH发生
感染相关HLH发病机制
• 由感染导致机体细胞免疫系统调节失控 →Th1/Th2失平衡→Th1↑
• EBV感染：EBV不仅是一个触发扳机，还可能参与靶
HLH分类
Janka GE. Klin Padiatr 2009,221(5):278-85.
HLH分类
原发性噬血细胞综合征 （primary HLH,pHLH)
• 多发生于婴幼
• 儿童年发病率 0.12/10万
• 未经治疗中位生存时间< 2 months
• 多数由感染触发
• FHLH常染色体隐性遗传，可有家族史
危及生命的过度炎症反应状态。
• 噬血细胞:巨噬细胞异常吞噬红细胞，白细胞， 血小板及其前体细胞。
概述
• HLH为一种多器官、多系统受累，并进行性
加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病 ，
• 病理生理特点：淋巴细胞和组织细胞非恶性 增生，分泌大量炎性因子所引起的严重甚至 致命的炎症状态
• 临床特征：主要为发热、肝脾肿大、全血细 胞减少。
• FHLH与免疫缺限综合征相关性HLH均为 遗传性，但FHLH病人多仅有HLH表现， 后者可有原发病表现
继发性噬血细胞综合征 （seondary HLH,sHLH）
• 可发生于任何年龄 • 目前无确切的发病率及发病年龄报道 • 危险因素有：感染、自身免疫性疾病、
恶性肿瘤、免疫抑制剂应用、器官移植 等 • 确切的发病机制尚不明确
免疫系统难以清除病原体或衰老、死亡 组织细胞所形成的自身抗原，
持续刺激免疫系统
细胞毒T淋巴细胞和巨噬细胞增殖活化， 凋亡受阻
细胞毒T淋巴细胞和巨噬细胞堆积 分泌大量细胞因子
可进一步激活机体的免疫系统 细胞因子风暴
组织细胞的损伤和HLH的发生
细胞因子风暴模式图
王学文，临床肿瘤杂志。2008,13（11）：1042-1046
HLH常见临床表现（2）
•贫血与出血 *为全血细胞减少的表现 *可能与 TNF-α,INF-γ抑制及吞噬细 胞吞噬有关 *多为轻中度贫血：皮肤或黏膜苍白等 *皮肤黏膜出血点、瘀斑:PLT下降 *脏器出血表现：鼻衄、呕血等 (PLT 明显下降或合并血凝异常）
HLH常见临床表现（3）
• 肝脾及淋巴结肿大
不完全相同 • 共同的病理生理特征：
* 细胞毒T细胞细胞和巨噬细胞堆积 * NK细胞和杀伤T淋巴细胞功能缺陷 *细胞因子风暴
HLH发病机制示意图
HLH病理机制图
Emmenger et al. Swiss Med Wkly 2005; 135: 299-314
原发性HLH发病机制（1）
基因缺陷+诱因
成细胞溶解颗粒介导的细胞毒活性受损
pHLH相关基因
Janka GE,et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2005:82-8.
FHLH发生分子机制示意图
C. Gholam,et al. Clin Exp Immuno 2011,163(3):271-83
细胞免疫逃逸，诱发免疫细胞凋亡异常等复杂的病 理过程。可能机制
* LMP1蛋白抑制SAP基因
* IL-18/IL-18BP失平衡→Th1↑
以上机制造成：
* 诱生大量细胞毒T细胞、巨噬细胞
* 产生大量淋巴因子，细胞因子风暴
段红梅等。临床儿科杂志。2005,23（7）：425-428
HLH病理学
• 主要病理改变:单核-巨噬细胞系统中良 性的淋巴组织细胞浸润
• 受累器官：脾、肝、淋巴结、骨髓、中枢神
经系统、肺等；胸腺、小肠、心脏、肾脏、 胰腺等也可受累
HLH病理学
• 组织中出现多少不等的噬血细胞
• 噬血细胞特点：胞体大，不规则，核染 色质呈粗网状，胞浆中吞噬数量不等的 红细胞，亦可吞噬血小板和白细胞
• 骨髓中异型淋巴细胞与噬血细胞
骨髓中噬血细胞
Michal Schundeln.2004.www.cure4kids.org
*主要为免疫活化细胞浸润所致
*脾大：80%，多肋下大于3cm，并随病情进 展而进行性增大
HLH临床表现
•临床表现多样，缺乏特异性
• 临床表现轻重程度与免疫细胞 活化程度及细胞因子水平有关
HLH常见临床表现（1）
•发热
*与 IL-1, TNF-alpha, IL-16等升高有关 *高热为主，其发生率约100% *发热多持续性：数周-数月 *体温多大于38.5℃，高峰可达39℃-40℃ *热型多不规则， *有少部分病例发热出现在病程后期 *单用抗生素治疗无明显效果。 *部分以中枢系统受首发症状者或新生儿 期发病者，发热症状多不明显