遗传性疾病GeneticDiseaseHereditaryDiseaseInherited

基因 gene
基因特征
自体复制，使遗传的连续性得到保持。 基因表达，通过转录或翻译决定多肽链氨基酸 的顺序，决定蛋白质的性质，表达某一性状。 基因突变， DNA 分子中的碱基序列发生变异， 导致组成蛋白质的氨基酸发生改变，使遗传性 状改变，出现遗传性疾病。

基因复制——半保留复制
基因表达——转录
（遗传性球形红细胞增多症）
亲代 配子 A
Aa a a
aa a
子代
Aa Aa aa aa
概率
(1/2 患者）
（1/2正常人）
家系特点

患者为杂合子型，亲代中有一人患病； 父母一方有病，子女有50%风险率； 父母双方有病，子女有75%风险率； 男女发病机会均等； 父母的同胞或上代有病，父母无病，子女一般无病。

发生率为活产女婴的1/2000 －1/2500 性染色体异常,核型：45，X0 身材矮小、特殊体征、性发 育幼稚、原发性闭经、多器 官畸形。
12岁
121cm
单体：monosomy
先天性卵巢发育不全 Turner syndrome
染色体核型：45，X
染 色 体 结 构 畸 变
染色体结构畸变
X X
Y
（正常男性）
（女性患者）
Y
家系特点
子代
XX XY XX0
女性患者
男性患者：后代女 孩患病，男孩正常
X0 Y
男性患者
女性患者：后代50 ％患病，女孩轻
概率
正常女性 正常男性
多基因病
由二对以上基因共同作用产生的疾病。每对基 因彼此没有显性和隐性的关系（等效），单独作用 对遗传形状的影响小（微效），协同作用能产生明 显的表型效应。 发病率： 15-20%，现有120余种。 常见疾病：哮喘（0.5-5%)、消化性溃疡（4%）

苯丙酮尿症代谢异常
苯丙氨酸－4－羟化酶缺乏
↑↑苯丙氨酸——\\——酪氨酸↓↓ ↓ ↓ 旁路代谢产物↑↑ 黑色素↓→毛发变浅 苯丙酮酸↑ 苯乙酸↑ →→尿液改变→鼠尿臭味 ↓ 脑细胞损害 ↓ 神经系统症状
临床表现

发病年龄：从新生儿－青春期；


可呈急性发病，快速进展；也可缓进型发病；
临床表现为急性代谢性脑病、代谢性酸中毒、 低血糖、高氨血症、高乳酸血症等； 多脏器受累，以神经、消化系统多见； 部分有特殊面容；
单基因病——X连锁隐性遗传 X－linked recessive inheritance
（血友病、X连锁脊柱骨骺发育不良）
亲代 配子
X X
X0 X0
X X
Y
（正常男性）
（女性杂合子）
Y
子代
XX XY XX0 X0 Y
概率
正常女性 正常男性 女性杂合子 男性患者
18
10
17
16
4
19
20
11
9
2
22

苯丙酮尿症
单基因病，常染色体隐性遗传； 发病率：1/6000-25000，我国1/11000; 编码苯丙氨酸羟化酶（PAH)的基因突变，或辅 酶四氢生物蝶呤(BH4)合成和再生途径中催化 酶（GTP-CH、6-PTPS、DHPR)基因突变； 苯丙氨酸代谢障碍，苯丙氨酸及其旁路代谢物苯 丙酮酸、乙酸堆积，从尿中排除； 终产物酪氨酸减少或缺乏，导致甲状腺素、肾上 腺素及黑色素缺乏。
数目——23对（46条） 常染色体（autosome) 22对 性染色体(sex chromosome) 单倍体(haploid,n) 22+x,22+y 二倍体(diploid,2n) 46,xx，46,xy
染色体 chromosome

核型
女性：46,xx 男性：46,xy

分组 A— G 7 组
基因组应记

Prader-Willi 综合征 临床特征：智力低下，肌张力低 身材矮小、肥胖、性发育不良及 特征性外貌等。

Angelman综合征-快乐木偶综合征 (happy puppet syndrome) 临床特征：智力低下，癫痫发作 脑小畸形，共济失调，阵发性无 原因大笑，语言表达障碍等。
遗传性代谢病 Inborn error of metabolism


遗传性代谢病的种类
糖代谢缺陷 糖原累积症、半乳糖血症 氨基酸代谢缺陷 苯丙酮尿症、枫糖尿病 脂类代谢缺陷 戈雪氏病、尼曼匹克氏病 有机酸代谢障碍 甲基丙二酸血症、丙酸血症 金属代谢缺陷 肝豆状核变性
遗 传 代 谢 病
……
遗传代谢病
代谢紊乱的特征
酶的代谢缺陷使酶的功能异常，导致蛋白 酶催化的代谢途径受阻是代谢病病理改变 的核心 正常代谢终末产物缺乏 阻断前及中间代谢底物堆积 旁路形成，异常代谢产物增加
单基因病
遗传方式——孟德尔遗传定律 Mendelian patterns of inheritance

常染色体遗传——常染色体显性遗传（AD） 常染色体隐性遗传（AR） 性染色体遗传——性染色体显性遗传（XD） 性染色体隐性遗传（XR）

单基因病－常染色体显性遗传 Autosomal dominant inheritance
流产儿中，50%与染色体异常有关。 临床特点：生长发育迟缓，智能发育落后，多发 畸形：内脏畸形、骨骼畸形、特殊面容、皮肤纹 理改变等。

病因——染色体畸变
整倍体 染色体数目异常 三倍体/四倍体/多倍体 单倍体 (未见报道)
非整倍体 超二倍体 （2n+1） 亚二倍体 （2n-1） 嵌合体
染色体结构畸变：缺失/倒位/易位/重复/插入/环状染 色体/等臂染色体
正常核型: 46，XY
染色体 chromosome
染色体的化学组成： 脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid， DNA） ——遗传物质基础，遗传信息携带者。 组蛋白——DNA构型的核心颗粒，变化甚少。 非组蛋白——各种功能酶（DNA/RNA聚合酶、转录 酶、解旋酶、逆转录酶、端粒酶等) 实现转录等功能。
转 录
基因表达——翻译
翻 译
基因突变 （gene mutation)
基因突变:DNA分子中碱基序列改变，导致氨基 酸序列发生改变。 点突变：缺失/替换/插入 片断突变：片断缺失/重复/重排
染色体病

定义：由于染色体数目及结构畸变所致的疾病。 发病率 ：占0.5-1%，现有 350 余种，早期自发
遗传性疾病
Genetic Disease, Hereditary Disease, Inherited Disease
重庆医科大学儿童医院 熊丰 教授
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概述
遗传性疾病：是人体由于遗传物质结构或功能改 变所导致的疾病。 先天性疾病：出生前（宫内）已形成的疾病和畸 形,出生时就有表现。 遗传性：遗传物质的异常 获得性：宫内环境因素致胚胎异常


可有毛发、皮肤色素及尿味改变
糖原↑ ↑
糖原贮积--肝脏肿大
糖原累积症
甘油 氨基酸 乳糖
糖原合成
糖原分离
1-磷酸葡萄糖
糖异生
6-磷酸葡萄糖 糖 酵 解
G-6-P酶
磷 酸 戊 糖 途 径
葡萄糖↓ 低血糖症
6-磷酸果糖 丙酮酸 乳酸 乙酰辅酶A
NADPH
5-磷酸核糖 嘌呤
脂肪、胆固醇
尿酸
乳酸↑
血脂↑

是一类重要的遗传性疾病，约80％属常染色体 隐性遗传，其余为X连锁遗传、常染色体显性
遗传或线粒体遗传。

单基因突变，引起蛋白质分子在结构上发生缺 陷，从而使蛋白质的功能发生改变，导致代谢 通路阻断，出现相应的病理改变和临床症状。
遗传性代谢病 Inborn error of metabolism

高血压（6%）、冠心病（2.5%)等。
线粒体病


存在于线粒体中的遗传物质，线粒体DNA （mtDNA）； 按母系遗传，含37个基因。编码细胞色素C氧 化酶、还原型辅酶I脱氢酶等10余种参与能量 代谢的线粒体酶。 基因突变为一组较为独特的遗传代谢性疾病， 例如脂肪酸氧化障碍、呼吸链酶缺陷、特殊 类型的糖尿病等。
基因组应记 (亲源印迹）
基因根据来源亲代的不同而有不同的表达， 活性随亲源而改变。两条染色体按非孟德尔遗传 模式一条来自母源，另一条来自父源，而皆来自 父源或母源则有不同的表现形式，相应临床表现 完全不同。 Prader-Willi综合征 Angelman综合症
15q11-13缺失
父源性缺失 母源性缺失
尿酸↑
糖原合成与分解代谢途径异常
新生儿期代谢病的临床表现
喂养困难、食欲差、反复呕吐、体重不增； 肌张力异常、嗜睡、惊厥、甚至昏迷； 呼吸困难、酸中毒、过度换气； 黄疸、肝脏肿大； 皮肤颜色改变、毛发异常、特殊汗味尿味； 脱水、严重的低血糖、电解质异常。

想到代谢性疾病


遗传物质—基因 gene

基因：DNA分子中的某一片段（1000 bp)，能 够表达和产生一定功能产物的核酸序列，是实 现遗传功能的基本单位。不同的基因携带不同 的遗传信息。

基因组（genome): 单倍体染色体所具有的遗 传信息，即全部DNA分子。
人类基因组计划(HGP）:人类基因组包含38291 个基因。
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24
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1
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5
8
7
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家系特征

男性患者与正常女性婚配，男性都正常，女性都是携带者； 女性携带者与正常男性婚配，男性50%是患者，女性50%为 携带者。
单基因病——X连锁显性遗传 X－linked dominant inheritance
（家族性抗D性佝偻病）
亲代 配子
X X
X0 X0
单基因病—常染色体隐性遗传 Autosomal recessive inheritance
（地中海贫血/肝豆状核变性）
亲代
配子
Aa
A
（杂合子） Aa
（杂合子）
a
A
a
子代
AA Aa Aa aa
（1/4患者）
概率（1/4正常人）
（1/2杂合子）
家系特点

父母均为健康携带者，患者为纯合子； 同胞中25%发病，25%正常，50%为携带者； 近亲婚配发病率增高。
染色体畸变原因

母亲妊娠年龄
高龄孕妇
放射线 病毒感染 化学因素 遗传因素

畸变率与放射剂量呈线性关系 TORCH、EB病毒、乙肝病毒、 腮腺炎病毒等 苯/药物（抗癫痫药等）/农药
染色体数目畸变：三体/单体
正常细胞减数分裂图
单体：monosomy
先天性卵巢发育不全 Turner syndrome


机体对“常见疾病”的异常反应，常规治疗疗效不好。 疑似中毒病例但无接触史。 反复发作的急性脑病。 反复发作瑞氏综合征：低酮性低血糖。 新生儿期的严重疾病。 长期喂养困难，呕吐、消化不良，生长发育落后。 发育倒退。 贮积综合征：畸形、肝脾肿大、骨骼异常等。 有流产、不明原因死亡病史。
家族性疾病：具有家族聚集性的一类疾病，包括遗
传性及共同生活环境所致疾病。
发病率
我国每年有1500－2000万婴儿出生，其中出生 缺陷1.3％（0.8-2.1%)，即遗传性疾病和先天缺陷 每年可发生19.5-26万。
遗传性疾病分类及发病率

染色体病——常染色体病 —— 350种 性染色体病 基因病 ——单基因病 多基因病 11234种 120种
单个疾病的发病率很低，但作为一类整体性疾 病，发病率甚高。目前已经认识的遗传代谢性 疾病已超过5000种，常见的有400－500种。
临床表现为非特异性症状，似感染、中毒、脑 病及推行性变等，复杂多样、轻重不等、体内 任何器官和系统均可受累，无特异性。 早期的诊断和治疗至关重要，是改善患儿预后 的前提。
遗传物质：DNA deoxyribonucleic acid
互补碱基对: A=T G=C 遗传密码子: 每三个相邻 的核苷酸碱基组成的特 定顺序：AGA TAG
遗传物质：DNA deoxyribonucleic acid
DNA是所有生物遗传信息的携带者，含有两类 遗传信息：
wenku.baidu.com
— 指导蛋白质（酶）氨基酸组成的信息，一种遗 传密码子代表一种氨基酸。 — 选择性调控基因表达的信息，通过排列在DNA 分子上的各种基因，控制细胞代谢、繁殖与分 化。

线粒体病 基因组印记

总体发病率
20－25％
遗传物质

染色体（chromosome） —— 细胞遗传物质（基因）的载体 基因（gene）或 DNA —— 遗传的物质基础

染色体 chromosome
端粒

形态、结构 描述方法 13q12.3
1 2 3 1
p 着丝点
1

q
2
2 3 4
染色体 chromosome
染色体结构畸变
基因病
基因病：遗传物质的改变仅涉及基因水平。 发病率：18-25%，现有1万余种。 分类：根据遗传物质改变的量，分为单基因病、 多基因病。
单基因病
单基因病：一对主基因突变导致的疾病 发病率：3-5%，基因定位明确的疾病有11234种 （OMIM,2007.1)
临床特征：与突变基因所控制的性状有关