类风湿性关节炎的研究进展

类风湿性关节炎的研究进展

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类风湿性关节炎的研究进展

南京中医药大学第一临床医学院作者：汪悦

类风湿性关节炎(rheｕｍaｔoｉdａnhｒitiｓ,RA)是一种慢性、炎性、系统性的自身免疫性疾病，以关节和关节组织非化脓性炎症为主要特征，主要表现为关节滑膜炎，终致关节的软骨、韧带、肌腱等各种组织以及多脏器损害。其基本病理改变是滑膜炎,急性期滑膜肿胀、渗出，粒细胞浸润；慢性期滑膜增生肥厚,形成血管豁，后者是造成关节破坏、关节畸形、障碍、使疾病进入不可逆阶段的病理基础。患者同时伴有发热、贫血、巩膜炎、心包炎、血管炎及淋巴肿大等关节外表现，血清中可以查到多种自身抗体,故称类风湿性关节炎。RA多侵犯肢体小关节，如手、足及腕关节等,常为对称性,可有暂时性缓解。未经系统治疗的类风湿性关节炎可反复迁延多年,最终导致关节畸形、功能丧失。本病属中医“痹证”、“历节”、“尴痹”、“顽痹”范畴，临床常见。

1流行病学和分子生物学研究进展

类风湿性关节炎在世界各地的各个种族均有发病，无明显地域性差异。其患病率为０．3２％~０.３6％［1]。本病可发生在任何年龄，但在4０～５0岁后更为常见。RＡ有明显的家族遗传特点。在过去的几十年中,人们发现,由遗传决定的一组MHCⅡ分子与类风湿性关节炎的发生有关，而人类白细胞抗原(HLA)的DR、DP和ＤＱ恰于这个区域[2］。特别是HLA-DR[2],在类风湿性关节炎病人的基因内，都有特殊HLＡ-DR

的关键性结构成分编码的核甘酸序列。与ＲＡ相关的易感基因包括HL Ａ－ＤＲ4等，其中HLA-DRB1亚型是与之相关的主要亚型。该亚型的B 链第３高变区7０~74位点有相同的氨基酸序列，称之为“共享表位”，携带该序列的HLA分子能与相同或相似的抗原肽结合，导致某些T细胞的活化，参与致病。近年中国人群的研究也证实ＨLA-DRＢ１与RＡ发病密切相关[3]。另外,发现RA的易感基因,包括TNＦ基因、球蛋白基因、ＴCＲ基因等。由于RA是多基因疾病，与其发病相关的基因尚未完全发现,因此目前仍不能阐明RＡ的发病机理及对疾病进行预测。

2免疫学和病理学进展

类风湿性关节炎的主要病理特点为大量浆细胞、巨噬细胞和淋巴细胞在滑膜中的炎症性浸润以及滑膜组织对软骨、肌腱、骨的炎症性侵蚀和损坏。纵观近年来的大量研究，类风湿性关节炎的发病可能是一个受抗原驱动的“激发－连锁反应”式的病理过程[4]。感染、分子模拟及自身免疫反应是类风湿性关节炎发病及迁延的中心环节。而遗传、内分泌、环境因素等则增加了类风湿性关节炎的易感性。自身抗原、病毒感染、细胞受体（TＣR)以及细胞凋亡等方面的研究为类风湿性关节炎的发病机制提供了重要线索。

RA在免疫系统的病变主要在:（1)对体液免疫的影响:类风湿因子与类风湿性关节炎具有HLA-DR4和ＤW4型抗原者,对外界环境条件、病毒、细菌、神经精神及内分泌因素的刺激具有较高的敏感性。外来抗原侵入体内，引发机体产生针对外来抗原的抗体,发生免疫反应。由于外来抗

原在分子结构或抗原性伤和机体自身抗原相似,故针对外来抗原和自身抗原所产生的抗体，能与它们发生交叉反应，形成抗原一抗体复合物；另一方面,当正常的IｇＧ抗体分子与其特异性抗原结合，即产生变性IgＧ,这种抗原一抗体反应，改变了ＩｇＧ的分子构型,暴露出新的或原来隐藏的抗原决定簇，从而使其成为一种自身免疫原，激发另一种抗体形成,即类风湿因子[5］。类风湿因子的存在可能使类风湿性关节炎被归为自身免疫性疾病的主要原因。尽管在其他非类风湿性关节炎的病人，慢性感染以及其他结缔组织病病人甚至“正常人”血清中有时亦可检出类风湿因子，但高滴度的IgM型类风湿因子对类风湿性关节炎的诊断具有相对的特异性[5］。普遍认为类风湿因子在类风湿性关节炎中参与致病过程,在全身病变的发生上起重要作用。抗胶原抗体与类风湿性关节炎自身抗体除类风湿因子外，部分类风湿性关节炎病人血清和滑液中含有抗胶原抗体。有资料[6]显示,抗胶原抗体可能是类风湿性关节炎的最初启动因子，但更多资料[6］表明抗胶原抗体可能是类风湿性关节炎病人关节软骨破坏，降解产物刺激机体免疫反应的产物,是机体关节破坏的表现。对补体的影响免疫复合物沉积激活补体后形成的趋化因子促进中性粒细胞聚集，引起多种炎症介质的释放,进而又可刺激补体的生成,继续活化后加重了RA的病程；(2)对细胞免疫的影响:在类风湿性关节炎发病机制中,除体液免疫作用外,还有细胞免疫参与。近年来研究［8］证明,细胞免疫作用似更突出,因在滑膜浸润的炎症细胞中,T淋巴细胞比B淋巴细胞数量多,在炎症部位的关节积液和滑膜组织中，可检测到多种细胞因子，而且随着新的细胞因子的不断发现,类风湿性关节

炎关节内细胞因子检出的数目也在不断地增加。根据来源的不同，可将细胞因子分为两大类。一类为Ｔ淋巴细胞产生的淋巴因子,包括IL-２、IL－４、IFＮ、ＩＬ－5等，另一类为主要由单核／巨噬细胞产生的单核因子,包括ＩL－1、IL－6、ＩL－8、TNF、GM-CSＦ等。类风湿关节炎处于多种细胞因子共同作用的环境中，各因子的作用并不是独立的,而是处于细胞因子网络中，相互协同或相互拮抗,制约或促进病情的发生发展。

由于近年来类风湿性关节炎治疗方面的重大突破,已经对类风湿性关节炎发病机理中的三个重要环节有了进一步的了解。首先是肿瘤坏死因子α（tumｏｒnecｒoｓisfａcｔorα,TＮＦ-α)在类风湿性关节炎活动期的滑囊炎和骨损坏过程中所起的决定性作用。TNＦ-α拮抗剂不仅能有效和迅速地控制炎症反应,而且能够停止甚至修复已经损坏了的关节。其次是对Ｂ淋巴细胞的重新认识，抗B淋巴细胞单克隆抗体（belim ｕm-aｈ)能够有效地控制活动性类风湿性关节炎[7]，说明B淋巴细胞在类风湿性关节炎发病过程中亦有不可忽略的作用。第三，通过阻断白细胞间活化调节因子(cosｔｉmulaｔionmoｄuｌa-ｔor)来抑制T细胞功能的生物制剂(aｂatacept)在治疗类风湿性关节炎的作用［８]，从而对T细胞在类风湿性关节炎病理过程中的关键作用有了一个新的认识。此外,有文献[9]表明白细胞间介质１0(interlｅukin10,IL-10)与CCP抗体和TＮF-α的水平有高度的相关性,低水平的IL-10表达是RA 的保护因素。白细胞间介质２(inｔerleｕkin2,IL-2)主要由ＣD４+和CD8＋细胞产生，此外,ＮK细胞、LAＫ细胞亦可产生，IＬ-2促使ＴH