HCV感染-抗病毒治疗进展PPT课件

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影响治疗应答的因素
影响治疗应答的病毒因素：基 因型
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HCV 有 7 个基因型（GT）67 个亚型
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GT1-4 临床常见， GT7 罕见
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基因型与自然史相关
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GT3 较 GT1 清除率高
GT3 与肝脏脂肪变性关系密切
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基因分型主要用于规划治疗方案和疗程 GT2 或 GT3 患者（治疗 24 周）的持续病毒学应答率为 66-80%
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NS3/4A SP在病毒多聚蛋白前体的加工成熟作用重要
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在4个连接区域切割多聚蛋白前体: NS3/NS4A、NS4A/NS4B、
NS4B/NS5A、NS5A/NS5B
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NS3/4A SP抑制细胞内抗病毒因子IRF-3的活性
NS3/4A蛋白酶抑制剂
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第一代：Telaprevir（Vertex）、Boceprevir（默克） 第二代：Simeprevir（强生，OLISIO） 其他：Faldaprevir, Asunaprevir, Vaniprevir, ABT-450
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基因多态性与 GT1 感染时干扰素+利巴 韦林治疗的SVR存在显著相关
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NATURE| Vol 461| 17 September 2009
NATURE| Vol 461| 17 September 2009
影响治疗应答的宿主因素：IFNL3和IFNL4, 等
干扰素λ 3（IFNL3， 又称 IL28B）
应HCV基因型检测，以确定治疗方案、RBV剂量和疗程 应用蛋白酶抑制剂的三联方案前，要明确HCV基因亚型1a/1b检测
2013EASL指南推荐的GT1,4型RGT策略
2014WHO指南推荐的GT1,4型RGT策略
2013EASL指南推荐的GT2,3,5,6型RGT策 略
2014WHO指南推荐的GT2,3,5,6型RGT策略
HCV感染：抗病毒治疗进展
HCV感染的流行率
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HCV全球感染率约为3%,感染者1.8亿人，导致死亡35万/年（WHO数据）
WHO2014丙肝指南
HCV感染的筛查
HCV感染的发病率
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大多数 HCV 感染者无
明显临床症状, 估计其
发病率存在困难
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美国，仅有约50% HCV 感染者接受检测并得到 诊断
0 2 4 6 8
10
12
干扰素治疗时间(周)
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即使是控制很好的临床试验，也有 9-15%
HCV生命周期
HCV基因组、蛋白产物和抑制剂
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在过去的 10-15 年 间，HCV 的体外培 养系统为发展直接 抗病毒药物提供了 DAA：丙肝抗病毒治疗的春天 便利
已经来临？
NS3/4A蛋白酶
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由NS3氨基末端180个氨基酸及辅助因子NS4A组成的异源 二聚体

干扰素


利巴韦林

宿主在感染时产生的蛋白 抗病毒、抗增殖及免疫调 节
口服鸟苷类似物 对数种RNA 及DNA 病毒具 有抗病毒活性



与其受体结合（尤其是Ⅰ 型干扰素）诱导细胞表达 大量干扰素激活相关基因，

抗HCV具体机制尚不清楚

抑制病毒复制 消耗细胞内 GTP

触发广泛细胞抗病毒效应

免疫调节效应
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GT1 或 GT4 患者（治疗 48 周）为 45%
Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346-55.
抗病毒治疗方案的优 化
优化 更优化
•48W固定疗程
•基因型 •EVR
•基因型 •治疗期间的病 毒学应答 •HCV载量


2013EASL指南：

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ຫໍສະໝຸດ Baidu
干扰素λ4（IFNL4）
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与 HCV 的自发清除下降相关 与干扰素+利巴韦林的应答相关 与Telaprevir+聚乙二醇干扰素+利巴 无干扰素方案预测价值可能会大大削
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IL28B基因编码IFN-λ3，为Ⅲ型干扰 素，位于19号染色体上，属于IFNλs家族 IFN- λ通过JAK-STAT信号途径， 诱 导STAT1 和STAT2 的磷酸化,使 ISGF3(IFN-stimulated gene factor 3)复合物产生，而且使2 ‘， 5 ’-寡腺苷酸合成酶(OAS)基因家 族和MxA(也称Mx1)蛋白的表达明显 提高，发挥抗病毒效应 基因多态性与 GT1 感染时干扰素+ 利巴韦林治疗的SVR存在显著相关
影响治疗应答的宿主因素：IFNL3和IFNL4, 等
干扰素λ3（IFNL3， 又称 IL28B）

IL28B基因编码IFN-3，为Ⅲ型干扰素， 位于19号染色体上，属于IFN-λs家族
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IFN-λ通过JAK-STAT信号途径， 诱导 STAT1 和STAT2 的磷酸化,使ISGF3复合 物产生，且使2‘，5 ’-寡腺苷酸合成 酶(OAS)基因家族和MxA蛋白的表达明显 提高，发挥抗病毒效应
HCV感染的自然史
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HIV 共同感染、酗酒、肝脂肪变性，进展为肝硬化、肝癌速度更快
HCV感染的抗病毒治疗
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治疗目标：获得持续病毒学应答，意味着 HCV 再活动及进展为肝硬化、肝细胞癌的风险降低 HCV RNA 水平变化是 HCV 治疗指示预后最重要的因素
2011EASL指南
间接抗病毒药—干扰素和利巴韦林
急性丙肝的抗病毒治 疗
HEPATOLOGY 2014;59:2101-2109
间接抗病毒药物的毒 副作用
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22-65% 的患者会经历严重的副作用
流感样症状
发生频率和严重程度 血液学不良反应
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贫血、中性粒细胞减少、血小板减少
乏力
乏力 抑郁
流感样症状 抑郁/焦虑症状
自身免疫病及甲状腺功能障碍。
韦林增加持续病毒学应答相关
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弱 Sofosbuvir+Ledipasvir 的 ONESTAR 研究，无论是否与利巴 韦林联用，85% 的患者携带不利 的 IFNL3 基因型，但 100 名患 者中仅有 2 例没有获得SVR
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Nat Genet . 2013 February ; 45(2): 164–171.
诱导病毒突变

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聚乙二醇干扰素α联合利巴韦林是长期以来治疗 HCV 的标准方案
75
70 60 50 40 41 61
39
取得 EVR 并坚 持全 量的 病人
30
20 10 0 干扰素 24 周 *ITT 分析 1998 年 干扰素 48 周 1998 年 干扰素 + RBV 1998 年 Pegasys 2000 年 Pegasys + RBV 2002 年 Pegasys + RBV 2002年 13