生物制剂药代动力学课件

常用的生物制剂生产系统及使用比例 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
恩利 ®—仓 鼠细胞
酵母
动物细胞
转基因动物
细菌细胞
转基因植物
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生物技术药物制剂与化学药品比较复杂
Etanercept (Enbrel)
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目录
生物制剂的特点 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
•生物制剂是一些生物大分子，如蛋白、 疫苗等，由有生命的活性系统生产 •传统的制药产品则多为小分子的化学物 •生物制剂比传统化学药品更具有靶向性 •生物制剂比小分子化学物要复杂的多
生物制品
生产工艺
小分子药物
预期合成
生物药品
细微变化均可影响 生物系统
物理和化学性质
结构简单，定性相对简 单、规范明确
复杂、特异的分子结构需要大量的技 术，每一项都具有潜在的局限性
活性 杂质 生物污染物 免疫原性
一般定义明确
定量存在困难或者需要大量分析方法
具有明确的标准和规范
定性和定量存在挑战
无作ห้องสมุดไป่ตู้业内实行的标准 潜在的细菌、真菌、病毒及TSE污染
• 小分子药物的平均重
量是约500道尔顿
• 类似胰岛素样的蛋白
Insulin
C2224H3472O701S36 Etanercept (Enbrel)
C254H377O75N65S6
MTX: C20H17O5N7
质重量约5000D • 依那西普重量是约 150,000道尔顿
理化特征
氨基酸 平A4 均分子量
Biosimilar ≠ Generic drug 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
• 生物制品结构复杂、存在变异、修饰和批间差异、影响产品质量的因 素很多，生产过程的微小变化均有可能影响产品的药效和安全性。
• 生物类似物（Biosimilar）的概念不同于化学仿制药（Generic drug）
如：Reditux / Rituxan; EPO / Eprex；恩利® / 益赛普
Similar ≠ Same 相似 ≠ 相同
• EMEA同时强调： “因为生物相似性药品与其参考的生物药品只是 相似而不是相同，所以需要由医学专业人士来对选择使用生物药品 还是其生物相似性药品作出判断
1 Guideline on similar biological medicinal products. EMEA/CHMP/BWP/437/2004,2005,10 Company Logo
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生物类似物（Biosimilar）
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AAPS National Biotechnology Conference June 2009
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无
可能形成抗体
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目录
Biosimilar的定义 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
• 欧洲药品管理局（EMEA）关于生物相似性药品（Biosimilar）的 定义1 指与原本作为参考并获得上市许可的生物药品相似但不完全相同的 生物药品
• 蛋白结构，杂质，生产工艺，保存运输条件的微小不同，可以导致疗 效，安全性，免疫原性方面的显著差异
如：
再如：
红细胞生成素相似物因免
疫原性差异曾导致严重不
良反应
Small differences can have BIG impact; Big difference can have NO impact
生产方式
分子结构 鉴定方法 给药方式 制造工艺 安全性
Generic drug 化学合成
小分子，结构简单 分子光谱测定法 大多数为口服 很容易再生产 缺乏靶向特异性，导 致较高的毒性反应
Biosimilar 活有机体, 酵母菌, 细菌或动物细胞，所 以具有异质性 大分子，复杂的三维结构 综合的物理化学分析和生物测定 非口服给药(IV, SC 和 IM) 对生产工艺，温度，生产条件等要求高 具有免疫原性
依那西普
934 150 kD
胰岛素
50 5kD
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生物制剂生产工艺的成功因素
• 生产一个质量恒定的产品重要因素：
– 需要一个敏感的活性系统 – 复杂的分子结构 – 中间产物的不稳定性
• 灭菌过程 • 注册法规中关于流程的要求
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培育过程
血清不同
纯化过程
杂质不同
结构分析
氧聚糖含量 不同等
免疫原性
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不同的杂质
免疫原性
1 2009 AAPS National bioteconology conference 2009-6-20-26 M1066
药代/清除率不同
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恩利®与益赛普的不同
疗效，安全性，免疫原性不同
结果【1】 高压液相色谱（SEC-HPLC ）显示, 与恩利®相比，益赛普有高达近4.5倍的聚合体. 凝胶电泳（cSDS-PAGE）结果也显示有额外的蛋白片段。益赛普的生物活性比恩 利®降低近25% 结论：两种药物具有不同的生物化学和功能特性
生产过程
细胞系不同
从DNA到恩利®——恩利®的生产流程 文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
细胞库 细胞培养
不同介质，反应器培养环境
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生物类似物（Biosimilar）
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生物类似物（Biosimilar）
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