奥氮平2015

再普乐
利培酮 齐哌西酮
奎硫平
氯氮平
氟哌啶醇




A10 选择性1 (低EPS, TD) 阻断 NMDA 2 e.g., PCP (精神症状,阴性症状, 认知功能均改善) 增强乙酰胆碱功能3,4 (认知功能改善) 阻断口运动障碍5 (TD改善) 提高 前额叶C-fos 表达6-8 (改善抑郁症状, 认知功能)
3
精神分裂症的神经生化假说
•
多巴胺（DA）假说(经典假说)
5－HT假说 谷氨酸假说
•
•
2015/8/25 File name/location
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4
多巴胺神经元的解剖定位
定位 A16 DA神经束起源 嗅球ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱDA神经束支配 嗅束 病理生理功能 嗅觉
2015/8/25 File name/location
1 2 4 6 8 10 15 2 5 10 15 20 30 40 Risperidoneb Olanzapinec Dose (mg/mg)
From: Kapur S and Seeman P, Am J Psychiatry 2001; 158: Company Confidential 16 360Copyright © 2000 Eli Lilly and Company 369
受体药理学与抗精神病药的急性期疗效

第二、第三代抗精神病药对阴性症状疗效优于第一代药物。与 5HT2a受体作用有关

再普乐等第三代药物对急性精神分裂症疗效优于氟哌啶醇。但
利培酮与氟哌啶醇相当。可能与DA、5HT以外的作用有关，如
NMDA

再普乐大剂量快速冲击疗法可较快地控制激越兴奋症状等症状
，治疗剂量可迅速调整到正常范围
解释非典型抗精神病药物“非典型” 假说
5-HT2/D2 比率假说
(Meltzer HY et al. 1989)
D4/D2比率假说
(Seeman et al., 1994; Seeman et al., 1997)
D2快速解离假说
(Kapur and Seeman, 2001)
氟哌啶醇、利培酮和再普乐临床有效（阈值）的D2受体和5HT2 受体占有率
α1 受体阻断 :
典型 抗精神病药
M1
- 低血压 - 眩晕 - 嗜睡
H1 受体阻断 : 体重增加 嗜睡
M1
受体阻断
便秘
口干 视物模糊
与其它抗精神病药相比， 奥氮平和氯氮平具有广谱受体结合特点
奥氮平 奥氮平 氯氮平
D1 D2 D4 5－HT2A 5－HT2C 毒蕈碱 α1－肾上腺素能 α2－肾上腺素能 Hist,H1
D2 快速解离假说
所有抗精神病药物 (典型 或非典型) 以相同的 比率结合于 D2受体.
它们的差别在于从D2受体上解离速度的不同
对D2受体的快速解离 Koff 和低亲和力是非典型 抗精神病药物临床作用的基础.
(Kapur and Seeman, Am J Psychiatry, 2001)
DA
Seeman, Talerico: Mol Psych 1998 3(2) Kapur, Seeman: J of Psych & Neuro 2000:March
奥氮平的作用机制与疗效
目前观点：
和D2受体结合力中等和松散的 药物会更有利于疾病的治疗，较少 出现症状的反跳
其它受体药理学特点
抗精神病药对多巴胺D2受体的相对结合率
100

奎硫平 氯氮平
10
“疏松”

1

0.1
奥氮平 寿廷多 齐哌西酮 氯丙嗪 氟哌啶醇 氟奋乃静 利培酮
多巴胺 K (1.5 nM) “紧密”
From: Seeman P and Tallerico T, Molecular Psychiatry 1998; 3:123-134
氟哌啶醇 氟哌啶醇
氯丙嗪 氯丙嗪
利培酮
奎硫平
齐哌西酮 齐哌西酮
Data from: Bymaster FP, et al. Unpublished observations. 1996. Schotte A, et al. Psychopharmacology(Berl.). 1996;124(1-2):57-73.
受体药理学与长期治疗
第三代抗精神病药，如再普乐，在长期治疗中其疗效不会下降， 而且可以进一步加强。这类药物与DA2受体的解离速度快，因此 不会导致DA受体功能上调有关。 第三代抗精神病药，如氯氮平、再普乐，对难治性精神病有一定 疗效。可能与其超出DA2，5HT2a受体的其他受体作用有关，如对 NMDA受体的作用。 第三代抗精神病药较少导致TD。在业已出现TD的病人换用第三 代药物TD有可能缓解。
再普乐 5-HT2 和 D2 占有率
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
• • • • • •
• • • •
•
•
• •
• • •
EPS + 催乳素增高
• •
•
• D2
• 5-HT2
10 20 30 40 50
0
再普乐剂量 (mg/day)
From: Kapur et al. , 2001
非经典抗精神病药物的优势
非经典抗精神病药物的标准
EPS发生率 低
• EPS少或无，TD少或无
• 对阳性、阴性、情感、
对更广泛 的 症状有效
认知症状均有效
• 不影响催乳素水平，或
对催乳素水平影响 小
影响小
典型抗精神病药的作用机制 与临床风险
D2受体阻断 抗精神病作用 : D2
α1
副反应
EPS : 催乳素水平升高
0 -1 -2
平均减分值
奥氮平5-20mg/日(n=257) 氟哌啶醇5-20mg/日(n=131)
-3 -4 -5 -6 -7 基 线 1 2 3
*P＜0.05 (组间同次访谈比较)
* *
*
4
5
6
周
BPRS阳性因子分变化曲线(病人入组时以阳性症状为主)(OC)
1.Bruce J.Kinon.J Clin.Psychiatry Vol 62,2001
1009080706050403020100-
•
5-HT2 D2 D2
•
5-HT2
•
D2
5-HT2
2 5 7 Haloperidola

Threshold (65 %) for haloperidol is 1.5-2.1 mg/day,a risperidone 2 mg/day,b and olanzapine 7.5-10 mg/day.c
80
90
2015/8/25 Company Confidential Adapted from: Kapur et al, Am J Psychiatry, 2000; 514-520 File name/location
9
非典型抗精神病药物的分类
• 拮抗5-HT2/D2 抗精神病药物（又称第二代） (由氟哌啶醇衍生而来)
+
+
–
–
–
–
+
+/–
+
+
–
–
+ + +
– – +/–
– – ?
– ? ?
+/– + +
– – –
1. Skarsfeldt T. Eur J Pharmacol. 1995;281(3):289-294. 2. Corbett R, et al. Psychopharmacology (Berl). 1995;120(1):67-74. 3. Meltzer HY, O'Laughlin IA. Presented at: SFN 29th Annual Meeting; Oct 23-28, 1999; Miami Beach, Florida. 4. Corbett R, et al. Psychopharmacology (Berl). 1995;120(1):67-74. 5. Rosengarten H, et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1999;23(8):1389-1404. 6. Robertson GS, Fibiger HC. Neuropsychopharmacology. 1996;14(2):105-110. 7. Sebens JB, et al. Eur J Pharmacol. 1998;353(1):13-21. 8. Robertson GS, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1994;271(2):1058-1066.
抑制呕吐
多巴胺通路
基底节 伏隔 核 黑 质
a
b
c
hypothalamus 下丘脑
d
被 盖
D2 受体拮抗

中脑-边缘系
阳性症状 阴性症状 心境症状 认知症状 EPS 催乳素

中脑-皮层 黑质-纹状体 结节-漏斗
J Clin Psych 1998(16) (monograph)
D2 受体占有率可预测EPS或静坐不能
利培酮 寿廷多 齐哌西酮
• 多受体抗精神病药物（又称第三代） (氯氮平 及其相关药物)
氯氮平 再普乐 奎硫平
From: Shen WW, Annales of Clinical Psychiatry 1999; 11: 3: 145-157
抗精神病药的新分类
抗精神病药 第一代
非典型抗精神病 药奥氮平
1
内 容
非典型抗精神病药特点
奥氮平疗效证据
欧兰宁产品介绍
2
精神分裂症临床症状的递质基础
症状 阳性症状 阴性症状 情感症状
DA
5-HT
NE
谷氨酸


认知症状




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8
氟哌啶醇治疗患者的D2受体占有率 与临床疗效、催乳素浓度及EPS症状的关系
100 80 60
65
72
78
40
20
临床疗效需要 65% 高催乳素血症72% EPS78%的D2受体占有.
0
30
40
50 60 70 D2 受体占有率 (%)
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D2 亲合力差异对长期治疗的影响
DA DA DA
结合力大 “紧密”
DA DA DA
DA 突触后神经元
结合“紧密 ” 可导致 DA DA受体上 突触后神经元 调，引起复 发。更多导 致TD
DA
DA DA DA DA DA 突触后神经元
结合力中等或 “松散”
DA
结合“松散 ” 较少引起 DA DA D2 受体上 突触后神经元 调，对内源 性DA更具 DA 反应，因此 DA 较少EPS 和 催乳素升高
(如氟哌啶醇、氯丙嗪 )
EPS/TD
催乳素
疗效
EPS/TD严重
升高
仅对阳性症状有效
第二代
(如利培酮、齐哌西酮 )
EPS (TD?)与剂 量有关
升高
对阳性和阴性症状均有效
第三代
(如氯氮平、再普乐、 奎硫平)
EPS/TD较少
不升高
疗效广谱
Maguire G. Journal of Clinical Psychiatry. 2002. 63 (Suppl 4): 56-62.
2015/8/25 File name/location
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24
内 容
非典型抗精神病药特点
奥氮平疗效证据
欧兰宁产品介绍
25
奥氮平控制急性期阳性症状与氟哌啶醇比较 6周BPRS阳性因子分变化
奥氮平治疗阴性症状与利培酮比较 28周SANS总分平均减分值
5
4.3*
再 普 乐 10-20mg/日(n=157) 利 培 酮 4-12mg/日(n=151)
4
平均减分值
3 2 1 0
A12-14
子
下丘脑
内侧隆起
通过释放催乳素释放抑制因
弓状核 室旁核 A 10 室被盖区 (或 Tsai 区 ) 黑质
结节漏斗束 通过门循环传导
刺激催乳素的释放
伏隔核 / 抗精神病作用 通过中脑肢体皮质 / 皮质DA束 尾状核 通过黑质纹状体 DA束 呕吐中枢 锥体外系症状
A9
A4
A1
化学受体调控区
脊髓
有 EPS或静坐不能 占有率 78 % 患者没有EPS/静坐不能症状
78 %
Individual Subjects
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