儿童嗜酸性粒细胞性食管炎诊疗指南

儿童嗜酸性粒细胞性食管炎诊疗指南

近日，来自雅典大学的Papadopoulou 医生及其同事在 JPGN 上发表文章，旨在指导儿童、青少年嗜酸性粒细胞性食管炎(EoE) 的诊断和治疗。

嗜酸性粒细胞性食管炎(EoE) 是一种慢性、免疫性食管疾病，临床表现为食管功能障碍，组织病理学表现为嗜酸性粒细胞为主的炎性浸润。食管黏膜活检标本每个高倍视野中有超过15 个嗜酸性粒细胞，即可诊断为EoE。

一、流行病学

流行病学数据主要来自于各个地区的小范围调查结果。由于检查方法和诊断标准的不同，研究发现的EoE 发病率也不同，近年来发病呈上升趋势。

二、临床、消化道内镜、组织病理学特征

EoE 没有特异的病原体或内镜下特点。流行病学研究和病例报道显示男性及有过敏性疾病史的患者EOE 高发。EoE 在男性和患过敏性疾病的人群中更为常见，如食物过敏、哮喘和过敏性鼻炎。不同年龄患儿的临床表现各不相同。婴儿和学龄前儿童主要表现为非特异性症状，包括喂养困难、呕吐、反流和拒食。也有病例报道儿童期发生呕吐、腹痛或胸骨后疼痛，青春期发生胃食管反流（GERD）症状、吞咽困难和食物嵌塞。

EoE 儿童还可以发生外周血嗜酸性粒细胞增多症（每mm³大于700 个嗜酸性粒细胞）。食物引起的IgE 升高表明患儿的EoE 可能与食物过敏有关。内镜下较为特异的发现是增粗的「食管环」，可以表现为黏膜苍白、线状裂隙以及白斑或窄径食管，EoE 内镜下没有发现黏膜断裂，而黏膜断裂可见于GERD 和克罗恩病。

但内镜下正常也不能排除EoE，指南推荐：不管内镜下是否发现病变，都要对食管上端和下端至少进行2-4 次活检。组织病理学检查可以发现食管黏膜中嗜酸性粒细胞密度增高，这种病变可以是全食管性的，还可发现基底层增生、固有层纤维化以及嗜酸性微脓肿。表皮活检会低估深层病变的严重程度，特别对于EoE，嗜酸性粒细胞只在表皮下层募集，而且食管壁增厚、表皮下纤维化以及神经功能障碍都是发生在表皮层以下。

三、鉴别诊断：质子泵抑制剂反应型EoE 和GERD

主要的鉴别诊断是GERD，但是也应当排除以下疾病可能：感染性食管炎、贲门失弛缓症、乳糜泻、克罗恩病、结缔组织病、移植物抗宿主性疾病、药物过敏以及嗜酸细胞增多综合征，因为这些疾病食管活检也有嗜酸性粒细胞增多。

GERD 和EoE 的鉴别诊断相当复杂，两者往往相辅相成。GERD 有食管黏膜的断裂，溃疡会损害食管黏膜的屏障功能，增加食物过敏的风险，如食管闭锁修复术后的患儿由于创面溃疡使得患EoE 的风险升高。食物过敏反过来又会导致上消化道症状，包括消化道蠕动节律改变、增加短暂性下食管括约肌松弛的次数，从而促进GERD 的发生。EoE 还会在胃食管反流发作后引起食管蠕动障碍、清除功能下降等。另外EoE 引起的炎症还会导致食管对酸性物质高度敏感。

总而言之，EoE 和GERD 不是相互独立的疾病，它们相辅相成，基本无法根据临床表现来区分。鉴别诊断可以通过免疫组织化学染色寻找内皮内肥大细胞和产IgE 细胞。另外最新研究表明，还可以用胞浆内嗜酸性粒细胞源蛋白来鉴别EoE 和GERD。

四、抗分泌药物帮助确诊EoE

对于有食管功能异常和嗜酸性粒细胞性食管炎的患儿，8 周质子泵抑制剂（PPI）后可以帮助他们治疗PPI- 反应型嗜酸性粒细胞性食管炎（PPI-REE），但儿童EoE 对PPI 有反应的比例尚不清楚，仅有部分回顾性研究证实约40% 的研究对象能够被诱导缓解。

PPI 治疗嗜酸性粒细胞性食管炎的机制尚包括：体外实验证实PPI 可以抑制血管粘附分子的表达、活化中性粒细胞、抑制促炎症因子的释放；最新研究表明PPI 能够抑制IL-4 刺激的嗜酸细胞活化趋化因子3 的表达，阻断STAT6 与下游启动子的结合。除此以外，PPI 可能通过其他多种途径帮助部分PPI-REE 的患者诱导缓解，目前还有待进一步实验证实。

为了识别PPI-REE 患儿，避免对他们进行不必要的饮食限制或药物治疗，指南建议先进行8 周PPI 诊断性治疗。通常PPI 剂量范围在1-2 mg/(kg* 天)，儿童的最大剂量不超过每次20-40 mg、每天1-2 次（成人剂量），并且根据对PPI 的反应改变剂量。不论患儿的症状是否缓解，8 周治疗后都应重新进行内镜和组织病理学检查。如果PPI 治疗后嗜酸性粒细胞炎症反应还存在，并且排除其他鉴别诊断，就可以确诊EoE（图1）。

图1：评估儿童和青少年EoE 症状的流程图。

一旦确诊GERN，就要开始针对EoE 的治疗（图2）。如果有同时患有GERD，则需要长期使用PPI 治疗。

图2：儿童和青少年EoE 治疗流程图。

通常大小孩有特异性的症状，如吞咽困难、食物嵌塞以及典型的内镜改变，但除了PPI 诊断性治疗，还需要更多研究来证明是否还有其他方法确诊EoE。另外，健康成人的前瞻性研究结果表明，PPI 治疗会增加食物过敏的风险。如果PPI 对患儿的治疗效果明确，可以长期使用PPI，否则不宜长期使用PPI。

如果PPI 治疗没有临床症状的改善，特别是对于呕吐、反流和生长停滞的幼儿和婴儿，在开始治疗的前8 周应多次行内镜检查，明确PPI 的疗效。PPI 治疗后，如果患儿食管活检每高倍视野下的嗜酸性粒细胞数小于15 个，还应评估药物顺应性和早期不良反应，并密切随访患儿。

五、EoE 治疗

治疗包括饮食治疗和药物治疗，两种治疗方法各有利弊。治疗的目的是缓解症状、达到宏观和微观组织病理学上的正常化。对于持续性食管嗜酸性粒细胞升高的无症状患儿，没有随访研究评估他们长期疾病结局，因此不能排除患儿食管纤维化和狭窄的可能性。另外，难以评估患儿自述的症状，特别是对于婴儿、幼儿和学龄前儿童，他们不能提供准确的信息。因此，组织学检查全嗜酸性粒细胞就成了炎症活动指标的金标准。

EoE 是慢性、易复发的疾病，由于缺乏长期随访数据很难定义它的自然病史。一项对超过500 名儿童的长期随访研究发现，11 名患儿没有使用任何饮食和药物治疗，达到了完全缓解。但是另一个24 人的亚组分析发现，尽管患儿没有使用任何治疗，但是6.2±3.6 年