儿童嗜酸性粒细胞性食管炎诊疗指南

儿童嗜酸性粒细胞性食管炎诊疗指南近日，来自雅典大学的Papadopoulou 医生及其同事在 JPGN 上发表文章，旨在指导儿童、青少年嗜酸性粒细胞性食管炎(EoE) 的诊断和治疗。

嗜酸性粒细胞性食管炎(EoE) 是一种慢性、免疫性食管疾病，临床表现为食管功能障碍，组织病理学表现为嗜酸性粒细胞为主的炎性浸润。

食管黏膜活检标本每个高倍视野中有超过15 个嗜酸性粒细胞，即可诊断为EoE。

一、流行病学流行病学数据主要来自于各个地区的小范围调查结果。

由于检查方法和诊断标准的不同，研究发现的EoE 发病率也不同，近年来发病呈上升趋势。

二、临床、消化道内镜、组织病理学特征EoE 没有特异的病原体或内镜下特点。

流行病学研究和病例报道显示男性及有过敏性疾病史的患者EOE 高发。

EoE 在男性和患过敏性疾病的人群中更为常见，如食物过敏、哮喘和过敏性鼻炎。

不同年龄患儿的临床表现各不相同。

婴儿和学龄前儿童主要表现为非特异性症状，包括喂养困难、呕吐、反流和拒食。

也有病例报道儿童期发生呕吐、腹痛或胸骨后疼痛，青春期发生胃食管反流（GERD）症状、吞咽困难和食物嵌塞。

EoE 儿童还可以发生外周血嗜酸性粒细胞增多症（每mm³大于700 个嗜酸性粒细胞）。

食物引起的IgE 升高表明患儿的EoE 可能与食物过敏有关。

内镜下较为特异的发现是增粗的「食管环」，可以表现为黏膜苍白、线状裂隙以及白斑或窄径食管，EoE 内镜下没有发现黏膜断裂，而黏膜断裂可见于GERD 和克罗恩病。

但内镜下正常也不能排除EoE，指南推荐：不管内镜下是否发现病变，都要对食管上端和下端至少进行2-4 次活检。

组织病理学检查可以发现食管黏膜中嗜酸性粒细胞密度增高，这种病变可以是全食管性的，还可发现基底层增生、固有层纤维化以及嗜酸性微脓肿。

表皮活检会低估深层病变的严重程度，特别对于EoE，嗜酸性粒细胞只在表皮下层募集，而且食管壁增厚、表皮下纤维化以及神经功能障碍都是发生在表皮层以下。

三、鉴别诊断：质子泵抑制剂反应型EoE 和GERD主要的鉴别诊断是GERD，但是也应当排除以下疾病可能：感染性食管炎、贲门失弛缓症、乳糜泻、克罗恩病、结缔组织病、移植物抗宿主性疾病、药物过敏以及嗜酸细胞增多综合征，因为这些疾病食管活检也有嗜酸性粒细胞增多。

GERD 和EoE 的鉴别诊断相当复杂，两者往往相辅相成。

GERD 有食管黏膜的断裂，溃疡会损害食管黏膜的屏障功能，增加食物过敏的风险，如食管闭锁修复术后的患儿由于创面溃疡使得患EoE 的风险升高。

食物过敏反过来又会导致上消化道症状，包括消化道蠕动节律改变、增加短暂性下食管括约肌松弛的次数，从而促进GERD 的发生。

EoE 还会在胃食管反流发作后引起食管蠕动障碍、清除功能下降等。

另外EoE 引起的炎症还会导致食管对酸性物质高度敏感。

总而言之，EoE 和GERD 不是相互独立的疾病，它们相辅相成，基本无法根据临床表现来区分。

鉴别诊断可以通过免疫组织化学染色寻找内皮内肥大细胞和产IgE 细胞。

另外最新研究表明，还可以用胞浆内嗜酸性粒细胞源蛋白来鉴别EoE 和GERD。

四、抗分泌药物帮助确诊EoE对于有食管功能异常和嗜酸性粒细胞性食管炎的患儿，8 周质子泵抑制剂（PPI）后可以帮助他们治疗PPI- 反应型嗜酸性粒细胞性食管炎（PPI-REE），但儿童EoE 对PPI 有反应的比例尚不清楚，仅有部分回顾性研究证实约40% 的研究对象能够被诱导缓解。

PPI 治疗嗜酸性粒细胞性食管炎的机制尚包括：体外实验证实PPI 可以抑制血管粘附分子的表达、活化中性粒细胞、抑制促炎症因子的释放；最新研究表明PPI 能够抑制IL-4 刺激的嗜酸细胞活化趋化因子3 的表达，阻断STAT6 与下游启动子的结合。

除此以外，PPI 可能通过其他多种途径帮助部分PPI-REE 的患者诱导缓解，目前还有待进一步实验证实。

为了识别PPI-REE 患儿，避免对他们进行不必要的饮食限制或药物治疗，指南建议先进行8 周PPI 诊断性治疗。

通常PPI 剂量范围在1-2 mg/(kg* 天)，儿童的最大剂量不超过每次20-40 mg、每天1-2 次（成人剂量），并且根据对PPI 的反应改变剂量。

不论患儿的症状是否缓解，8 周治疗后都应重新进行内镜和组织病理学检查。

如果PPI 治疗后嗜酸性粒细胞炎症反应还存在，并且排除其他鉴别诊断，就可以确诊EoE（图1）。

图1：评估儿童和青少年EoE 症状的流程图。

一旦确诊GERN，就要开始针对EoE 的治疗（图2）。

如果有同时患有GERD，则需要长期使用PPI 治疗。

图2：儿童和青少年EoE 治疗流程图。

通常大小孩有特异性的症状，如吞咽困难、食物嵌塞以及典型的内镜改变，但除了PPI 诊断性治疗，还需要更多研究来证明是否还有其他方法确诊EoE。

另外，健康成人的前瞻性研究结果表明，PPI 治疗会增加食物过敏的风险。

如果PPI 对患儿的治疗效果明确，可以长期使用PPI，否则不宜长期使用PPI。

如果PPI 治疗没有临床症状的改善，特别是对于呕吐、反流和生长停滞的幼儿和婴儿，在开始治疗的前8 周应多次行内镜检查，明确PPI 的疗效。

PPI 治疗后，如果患儿食管活检每高倍视野下的嗜酸性粒细胞数小于15 个，还应评估药物顺应性和早期不良反应，并密切随访患儿。

五、EoE 治疗治疗包括饮食治疗和药物治疗，两种治疗方法各有利弊。

治疗的目的是缓解症状、达到宏观和微观组织病理学上的正常化。

对于持续性食管嗜酸性粒细胞升高的无症状患儿，没有随访研究评估他们长期疾病结局，因此不能排除患儿食管纤维化和狭窄的可能性。

另外，难以评估患儿自述的症状，特别是对于婴儿、幼儿和学龄前儿童，他们不能提供准确的信息。

因此，组织学检查全嗜酸性粒细胞就成了炎症活动指标的金标准。

EoE 是慢性、易复发的疾病，由于缺乏长期随访数据很难定义它的自然病史。

一项对超过500 名儿童的长期随访研究发现，11 名患儿没有使用任何饮食和药物治疗，达到了完全缓解。

但是另一个24 人的亚组分析发现，尽管患儿没有使用任何治疗，但是6.2±3.6 年的随访后发现患儿的组织病理学并没有改善，仍有吞咽困难和食物嵌塞的症状。

1. 饮食疗法食物剔除能够使得EoE 患儿的症状消失，嗜酸性粒细胞计数恢复正常。

研究表明，最常剔除的食物是牛奶，其次是小麦、大豆和鸡蛋。

但是皮肤点刺试验（SPT）和特异性斑贴实验显示，牛奶剔除只对一半的患儿有效，所以这些皮肤实验的阳/ 阴性比值无法指导临床医生选择合适的治疗方法。

食物过敏具有特异性，因此食物剔除治疗应当具根据每位患者予以针对性的治疗，保证营养充足、基于心理支持。

已有3 中饮食治疗方法帮助诱导缓解，基于氨基酸的要素饮食（AFF），这种方法能够完全剔除食物中的过敏原；靶向食物剔除（TED），根据食物过敏史和IgEs、SPT 以及APT 的试验结果对食物进行靶向剔除；经验性食物剔除(EED)，剔除引起EoE 最常见的食物过敏原，如乳制品、大豆、鸡蛋、小麦、花生和鱼。

（1）AFF15 年前AFF 首次用于治疗GERD 患儿的的慢性症状，后来用于治疗EoE。

对EoE患儿的研究表明，AFF 治疗后，患儿的食管上皮内嗜酸粒平均最高计数从治疗前的41 个/ 高倍视野降低至0.5 个/ 高倍视野。

相比于年龄稍大的儿童，婴儿对于AFF 耐受更好。

AFF 尽管能够诱导缓解，但是对大小孩有副作用。

最大的副作用就是严重的限制性饮食，以及频繁使用鼻导管或胃管以及高额的费用。

因此AFF 常用于多种食物过敏、吞咽困难以及严重疾病但是饮食控制失败的EoE 儿童。

（2）TEDTED 的长期耐受率较高。

Spergel 的研究表明，77% 的患儿TED 治疗有效，只有10% 的患儿无效。

也有报道称由于过敏试验不能准确判断食物过敏原，导致TED 诱导症状缓解失败。

SPT 试验的阳性率在26%-86%，阴性率在29%-99%，敏感性在18%-88%，特异性在82%-92%。

基于单独的血清放射变应性吸附试验或SPT 试验的饮食剔除治疗，不能够诱导缓解。

而APT 检测成人过敏原的阴性率超过90%，对于花生、土豆和猪肉的阳性检测率只有0%-30%，但是对于玉米、牛肉、肌肉、大豆、小麦、鸡蛋和牛奶的阳性检测率在30%-90%。

也有研究表明，基于SPT 和APT 两种检测结果的饮食剔除治疗，能够使77% 的EoE 患儿达到症状和组织病理学上的缓解。

SPT 和APT 检测出的常见的过敏原包括牛奶蛋白、鸡蛋、花生、大豆、谷物（包括小麦、水稻、玉米、黑麦、燕麦和大麦）和肉类（包括牛肉、猪肉、鸡肉和火鸡肉）。

有些医院还检测蔬菜和水果，然而即使再高级的检测也会产生假阴性，导致饮食剔除不完全。

因为牛奶蛋白是常见的食物过敏原，会导致婴儿和低于3 岁幼儿的食物过敏，有研究建议对该年龄段的儿童进行牛奶蛋白剔除，不管是否有特异性IgE 或SPT/APT 检测结果。

TED 是否能够保持EoE 长期临床和组织病理学的缓解还是个未知数。

目前没有对儿童进行长期研究的结果，但是有研究表明TED 治疗1 年后的9 名成人中有8 名患者保持无复发，另外1 名患者有轻微症状。

（3）EED研究表明，只剔除6 个常见食物过敏源：牛奶、鸡蛋、小麦、大豆、花生和鱼类，坚持至少6 个星期，能够使部分EoE 患儿达到临床和组织病理学上（每高倍视野<10 个嗜酸性粒细胞）的缓解，缓解率可以达到50% 以上。

2. 食物重新引入诱导缓解成功后，患者可以在严密监控之下逐步重新引入食物。

食物重新引入是EoE 长期管理的重要部分。

最近对成人EoE 患者的研究表明，重新引入食物后观察食物过敏情况可能比SPT 实验更灵敏。

食物重新引入没有明确的指南。

但是有研究建议先从最不容易引起过敏的食物开始引入，其次引入最容易引起过敏的食物，如小麦、大豆、牛肉、花生、鸡蛋和牛奶。

一些医疗中心建议在食物引入之前对患儿进行上消化道内镜检查，明确组织病理学上已诱导缓解。

重复引起EoE 症状的食物应当完全剔除。

对于无症状的EoE 患者，还没有好的治疗建议。

3. 季节性加重患儿的治疗患者和实验室模型都表明，吸入过敏原会导致食管嗜酸性粒细胞增高，引起EoE 症状发作。

过敏患者的症状具有季节性，表现为食物梗阻，因此找到过敏原是十分重要的。

有研究表明，鼻吸入糖皮质激素会减轻过敏性鼻炎患者的哮喘症状，这提醒我们可否对EoE 患儿使用同样的治疗来减轻症状。

4. 非饮食治疗糖皮质激素是唯一证实对EoE 患儿有效的非饮食治疗方法，而色甘酸钠、白三烯受体拮抗剂、免疫抑制药物和生物制剂的疗效尚未被证实。

值得一提的是，很少有高质量的随机对照实验研究不同药物疗效的比较。