[课件]第八章 安全性毒理学评价PPT

FAD1979年颁布联邦食品﹑药物和化妆品法案（the federal Food,drug and cosmetic act,FD﹠C Act），对 各种化学物进行安全管理； 国际经济与发展合作组织（OECD）于1982年颁布了化 学物管理法，提出了一整套毒理实验指南﹑质量管理 规范（good laboratory practice,GLP）和化学物投放市 场前申报毒性资料的最低限度。
第三阶段
代谢试验（毒物动力学试验） 慢性毒性试验
第四阶段
致癌试验
安 注全 意性 的评 问价 题中 需
实验设计的科学性
试验方法的标准化
评价结论的高度综合性
食品与兽药安全性毒理学评价程序
一 食品安全性毒理学评价程序
我国食品安全性毒理学评价程序包括4个评价阶 段，即第一阶段急性毒性阶段；
第二阶段蓄积毒性突变试验；

2 可接受危险度水平 当接触某种毒物人畜发生某种损 害的频率接近或略高于非接触人畜，那么这一频率可作 为该化学毒物对人畜健康产生危害的可接受危险度水平 （acceptable risk level）。

3 实际安全剂量 与可接受危险度相对应的接触剂量是 实际安全剂量（virtual safe dose,VSD）。
致突变试验的目的是对受试物是否具有致癌作用的可能 性进行筛选。

致突变试验试验项目可根据受试物的化学结构﹑理化性 质以及对遗传物质作用终点的不同，并兼顾体外和体内 试验以及体细胞和生殖细胞的原则，于以下4类中任选3 项： 1 细胞诱变试验，主要有Ames试验﹑枯草杆菌试验或 大肠杆菌试验；



2 微核试验和骨髓细胞染色体畸变分析试验；
第八章 安全性毒理学评价
概述

目前，已知人类可能接触或销售的化学物有500 万种，进行了化学物毒性登记的只有10万余种， 而其中人类经常使用或接触的化学物种类已逾7万 种。此外，许多新化学物正以每年1000种的速度 不断涌现。这些化学物在影响生态环境的同时，
对人类的健康也造成了严重的威胁。
基本概念

1 安全与安全性 在毒理学学科，安全是指一种化学物 在规定的使用方式和用量条件下，对人畜不产生任何损 害，即不引起急性﹑慢性中毒，亦不至于对接触者及后 代产生潜在的危害。安全性则是一种相对的﹑实用意义 上的安全概念，是指在一定接触水平下，伴随的危险度 很低，或其危险度水平在社会所能接受的范围之内的相 对安全概念。保人类的健康。

4 安全性毒理学评价 通过对实验动物和人群的观 察，阐明某种物质的毒性及潜在的危害，对该物质 能否投放市场做出取舍的决定，或提出人畜安全的 接触条件，即对人类使用这种物质的安全性做出评 价的研究过程，称为安全性毒理学评价 （toxicological safety evaluation）。
安全性评价程序的概况
3 显性致死试验﹑睾丸生殖细胞染色体畸变分析试验和 精子畸变试验中任选一项 4 DNA修复合成试验。


第三阶段：亚慢性毒性试验和代谢试验 亚慢性毒性试 验的目的是观察受试物以不同剂量较长期喂养，对动物 的毒性作用性质和靶器官，并确定最大无作用剂量；了 解受试物对动物繁殖功能的影响及对子代的致癌作用； 为慢性毒性和致癌试验的剂量选择提供依据，并为评价 受试动物能否应用于食品提供依据。
第三阶段亚慢性毒性试验（包括繁殖试 验和致畸试验）和代谢试验； 第四阶段慢性毒性试验（包括致癌试验）。

第一阶段：急性毒性试验 目的是了解受试物的毒性强 度和性质，为蓄积性和亚慢性毒性试验的剂量选择提供 依据。

第二阶段：蓄积毒性和致突变试验 凡急性毒性试验 LD50大于每千克体重10g者，则可不进行蓄积毒性试验。 蓄积试验可用蓄积系数法或20d试验法。

我国目前尚未制订“兽药安全性毒理学评价程序”，而 仅有农业部1991年颁布的“新兽药一般毒性试验技术要 求”和“新兽药特殊毒性试验技术要求”两个文件。限 于国内现有条件，暂规定新兽药特殊毒性试验（“三致” 试验）一般只进行致突变试验和致畸试验。

在致突变试验中，确定 Ames 试验和微核试验为必做 试验。精子畸形﹑睾丸精原细胞染色体畸变﹑显性致 死三者可以任选一项，若前两者任一项为阳性，均必 做显性致死试验。 在致畸试验中，对一般兽药来说，传统致畸试验为必 做试验；对饲料药物添加剂还应增加喂养致畸试验和 喂养繁殖毒性试验。喂养繁殖毒性试验一般只代表繁 殖毒性，当母代为阳性时，应再做子代繁殖毒性。



我国概况




1983年，卫生部在公布《食品安全性毒理学评价程序（试行）》 1984年在第六届全国人民代表大会常务委员会第七次会议上通过 了《中华人民共和国药品管理法》 1985年，卫生部颁布《新药审批办法》 1987年，国务院发布了《兽药管理条例》 1989年，农业部颁布《新兽药及新制剂管理办法》 1991年，农业部颁布《新兽药一般毒性试验和特殊试验技术要求》 1991年，卫生部与农业部颁发了《农药安全性毒理学评价程序》 1994年，批准通过中华人民共和国国家标准《食品安全性毒理学 评价程序》 1995年，国家技术监督局发布了中华人民共和国国家标准《农药 登记毒理学实验方法》 1990年和2000年，先后颁布《中华人民共和国兽药典》
亚慢性试验项目有90天喂养试验﹑喂养繁殖试验﹑喂养 致畸试验和传统致畸试验。
பைடு நூலகம்

第四阶段：慢性毒性试验（包括致癌试验） 目的 是发现仅长期接触受试物才出现的毒性作用，尤其 是进行性或不可逆的毒性作用以及致癌作用；同时 确定最大无作用剂量，对最终评价受试物能否应用 于食品提供依据。
兽药安全性毒理学评价程序
安全性毒理学评价程序的基本内容
化学结构 组成成分和杂质 收集化学物有关的基本资料 试 验 前 的 准 备 工 作 理化性质 化学物的定量分析方法 了解化学物的使用情况 原料和中间体
进行适用人畜实际接触和 应用的产品形式的试验
急性毒性试验
第一阶段 毒不 理同 学阶 试段 验安 项全 目性 评 价 的 动物皮肤﹑黏膜试验 吸入刺激阈浓度试验 第二阶段 蓄积毒性试验 致突变试验 亚慢性毒性试验