074 对氯苯氧异丁酸(安妥明)的合成

对氯苯氧异丁酸（安妥明）的合成

[适用对象] 药学专业 [实验学时] 24学时

一、实验目的

掌握安妥明合成中缩合反应原理及产品精制操作方法。了解和掌握成盐方法，原理以及基本操作。

二、实验原理

1、缩合反应原理：

Cl

OH

C CH 3

CH O

CHCI 3

50~59℃

Cl

H 15％Cl

O

C COONa

CH 33

Cl

O

C COOH

CH 3

3

2、成铝盐反应式

Cl

O

3

CH 3

COOH +

NaOH

Cl O

3

CH 3

COONa +

H 2O

Cl O

3

CH 3

COONa +

ALCL 3

O

3

CH 3

2

ALOH

+

NaCL

+

H 2O

3、成钙盐反应式

Cl O

3

CH 3

COOH +

NaOH

Cl O

3

CH 3

COONa +

H 2O

Cl O

3

CH 3

COONa +

CaCL 2

O

3

CH 3

2

Ca

三、仪器设备

1、主要仪器：

100ml 三口烧瓶 1个 调速搅拌器 1个、 100℃温度计 1个 球形冷凝管 1个 100ml 抽滤瓶 1个 自动电热套 1个 100ml 烧杯 1个 250V 调压器 1个 吸滤瓶 1

个 布氏漏斗 1个 表面皿 1个 b

型熔点测定管1个 铁架台 1个 2、仪器与实验装置图

回流装置 熔点测试装置

抽滤装置

四、相关知识点

本课程知识点综合：

安妥明;

【英文名】Clofibrate

【类别】调节血脂及抗动脉硬化药

【别名】安妥明;对氯苯氧异丁酸乙酯;冠心平;降脂乙酯;氯苯丁酯;祛脂乙酯;心血安，氯贝丁酯

【外文名】Clofibrate

【性状】无色或黄色的澄清油状液体，有特臭、味辛辣而甜；遇光色变深，几不溶水。

【药理作用】能抑制胆固醇和甘油三酯的合成。促进胆固醇和排泄，降低甘油三酯较降低胆固醇作用显著。还有减低血液粘度，降低血浆纤维蛋白原含量，有抗血栓作用。

【适应症】主要用于高甘油三酯血症，尤其适用于Ⅲ、Ⅳ型高脂蛋白血症，还用于动脉粥样硬化。氯贝丁酯能降低血小板的粘附作用，抑制血小板聚集，使过高的纤维蛋白浓度降低至正常，因而减少血栓形成，可单独应用或与抗凝剂合用于缺血性心脏病人。

多课程知识点综合：

缩合反应 condensation reaction

两个或两个以上有机分子相互作用后以共价键结合成一个大分子，并常伴有失去小分子（如水、氯化氢、醇等）的反应。在多官能团化合物的分子内部发生的类似反应则称为分子内缩合反应。缩合反应在有机化学，尤其是有机合成中应用很广。

①羟醛缩合反应。为醛、酮或羧酸衍生物等羰基化合物在羰基旁形成新的碳-碳键，从而把两个分子结合起来的反应。这些反应通常在酸或碱的催化作用下进行。一个羰基化合物在反应中生成烯醇或烯醇负离子后进攻另一个羰基的碳原子，从而生成新的碳-碳键。最简单的例子是乙醛的羟醛缩合反应：

五、实验步骤

（一）缩合反应

1.原料规格及投药量

2、操作方法：

在装有液封搅拌和温度计（100℃）和滴液漏斗（60ml）的干燥三口瓶（250ml）中，投入对氯苯酚、丙酮、开搅拌，再分次投入NaOH，充分搅拌，使NaOH混悬在反应液中，水浴上加热，至内温42℃左右，开始由滴液漏斗缓缓滴加计算量的氯仿，滴加氯仿时反应温度始终控制在42～48℃之间，不得超过50℃，加毕，稍后移去滴液漏斗，安装回流装置，在缓缓搅拌下，蒸馏回收丙酮，至反应物呈稠糊状时，从插温度计口加入热水100ml，加热至70℃使反应物全部溶解，第二次蒸馏丙酮，蒸馏丙酮完毕后，将瓶中反应物倒入250ml的烧杯中，在搅拌下用15％HCl趁热中和至PH＝2，冷却至结晶产生，进行下一步精制。

（二）精制操作：

将结晶液先倾去上层大部分水，再用玻棒将结晶块轻轻捣碎，抽滤，结晶水洗涤二次，每次15ml，抽干，石油醚洗二次，每次15ml，抽滤，又水洗二次，每次15ml，抽干，用甲苯洗二次，每次15ml，抽干，最后水洗二次，每次15ml，压紧抽干，得淡黄色的对氯苯氧异丁酸粗品，称重。

取上述干燥的粗品12.5g（折合干燥的7.5g左右）置于250ml烧杯中，加入蒸馏水40ml，水浴加热至60～65℃，加10％NaOH液16ml，搅拌使溶液pH为8左右，如不到pH＝8则继续用碱液调，加活性炭0.4g，保湿15分钟，趁热抽滤，滤液调节至温度为55℃时，用18％C.P盐酸调节至pH＝2，放置冷水浴中冷却30分钟，析出沉淀，抽滤，沉淀用蒸馏水洗涤5次，每次20ml，取出沉淀，置红外灯下于50℃干燥，得白色结晶粉末，称重，测熔点m.p118～122℃。计

算收得率。

（三）安妥明TLC反应终点的判断

方法：薄层层析法

固定相：硅胶G

展开剂：氯仿－甲醇（7：3）

点样量：各10 μl （对氯苯酚甲醇液1ng/ml和反应液）

显色：紫外 UV254nm

附注

1.缩合反应时，所用的仪器必须事前干燥,原料必须无水，水的存在必将使收率降低。因此需用液封装置，回流冷凝管需装上CaCl2干燥管。

2.缩合反应所用的催化剂必须是强碱，如固体NaOH、KOH，粒碱更好，液碱则不行。

3.缩合反应的产率与反应温度很有关系，反应温度高，加热时间长，将使油状物增多，因而要控制反应温度及避免加热时间过长。

4.缩合产物对氯苯氧异丁酸可溶于丙酮，所以反应回收丙酮时，必须尽量回收完全，否则收率降低。

5.在精制时的洗涤一定为使用水、石油醚、水和甲苯交替洗涤，以除去有机和无机杂质，保证产品质量。

（四）成铝盐

1、原料规格及投料量