偏差管理及表格

1.目的：确保所有的偏差都得到适当的调查或合理的解释，并采取措施以避免类似问题再次出现，保证产品质量。

2.依据：《GMP》（1998年修订）第61、75条；《药品GMP认证检查评定标准》7515；《原料药的优良制造规范GMP指南》（ICH Q7a）2.16和2.22条款4；ICH Q7a专家问答section2。

3.适用范围：适用于公司原料药生产过程中所有违背或偏离规定标准或已批准指令的偏差的管理。

4.责任人：QA经理、发生偏差的部门经理、所有参与偏差调查与处理的人员。

5.发放部门：QA、QC、生产一部、生产二部、仓库、工程部、供应部6.程序：6.1 偏差定义：原料药生产过程中与批准的指令或规定的标准的偏离。

6.2 在公司原料药生产过程中，所有与规定标准或已批准指令偏离的情况都应按本程序进行处理，至少应包括以下几个方面：6.2.1 生产过程中出现的偏差。

例如：工艺参数不在规定的范围内，物料投料量错误，没有按规定程序操作，发酵过程染菌等。

其中由于染菌导致的偏差，必须按关键偏差进行管理，其偏差原因调查同时需要依据32*050《发酵染菌的调查程序》，调查的记录按偏差调查记录管理。

6.2.2 检验过程中出现的偏差。

例如：检验仪器发生故障，人员操作未按规定程序进行，在取样或检验过程样品被污染、检测结果与标准不符等。

其中当检验出现OOS时，QC在调查前应及时通知QA，OOS调查程序依据25*261《QC检验结果超标调查管理规程》、25*245《中间体检验结果偏差调查程序》，调查记录可用25*261的附件，记录表格应附在偏差档案中。

6.2.3 所有设备、仪器、仪表、衡器在使用过程中出现的偏差。

例如：仪器、仪表不在校验有效期内，设备损坏，仪器、仪表、衡器校验（日校和周期性校验）时发现不合格，检验仪器发生故障，仪表示数明显与实际不符等。

6.2.4 公用系统，如空气净化系统、水系统、动力系统出现的偏差。

例如：监测数据超出规定范围或监测结果相对于以往检测数据有较大的波动。

6.2.5 在仓储管理过程中出现的偏差。

例如：称量错误，物料收发不平衡，记录与实物不一致，人员实际操作程序与规程不相符（如自动灌装系统的操作、物料的分装操作）等。

6.2.6其它与规定标准或已批准指令相违背的偏差。

6.3 根据对产品质量的影响程度不同，将偏差分为微小偏差、一般偏差和关键偏差三类。

6.3.1微小偏差：生产中出现偏离规定、标准的情况，但明显不会影响产品质量的偏差；比如：运转中的设备配件松动、极短暂的停电（但未影响到控制参数的变化）等；6.3.2 关键偏差：任何违背或偏离关键工艺参数所引起的偏差、影响（造成产品/中间产品不合格，导致产品/中间产品报废、返工甚至再加工的偏差）或可能影响产品质量的偏差，比如：终产品的杂质含量超标、发酵染菌等；以及对一般工艺参数的严重背离而引起的偏差。

6.3.3 一般偏差：除微小偏差、关键偏差范围以外违背操作程序或者标准的情况，不会对产品/中间产品质量造成明显影响的偏差。

6.4 偏差处置程序：6.4.1当操作人员发现任何与确定程序或标准不一致的偏差时，应立即向工段长或岗位负责人报告，经现场核实、确认（必要时采取应急措施，以避免偏差的扩大），由当事操作人员写出《偏差通知单》，详细描述偏差发生情况，已采取的应急措施也应一并写清楚，经本部经理签字后报QA 负责各部的质量管理员处确认并签署意见；如为中、夜班发生的偏差，岗位可通过电话或其他方式向部门经理报告后，然后将《偏差通知单》报至当班的QA现场管理员处，部门经理的签字确认应在次日上午补签。

6.4.2 QA人员接到偏差通知后，应立即对该偏差进行评估（必要时根据需要组织偏差发生部门、相关部门共同参与），同时应对采取的应急措施是否得当作出评价，如果需要采取额外的补充措施，应立即通知相关部门。

然后依据偏差的分类定义来确认偏差的类别，对于确认为一般和关键的偏差需报QA经理审批。

如需作其它辅助工作（如对产品化验）方能判定偏差类别时，可待辅助工作完成后再作判定；涉及QC的OOS调查，如确认为产品质量问题，QA质量管理员在评估确定该偏差类别后，通知生产部门进行相应调查。

6.4.2.1确认为微小偏差：若经QA确认为微小偏差，操作人只需在批生产记录或相关记录中写明情况及采取的措施即可，不必再进行额外的调查；同时QA质量管理员对此类偏差登记台帐备查；部门和QA在进行批记录审核时，一并对此类偏差进行审核；若同类微小偏差连续发生三例以上（含三例），即应对此引起注意，按一般偏差进行调查、处置；6.4.2.2 确认为一般偏差：由QA通知偏差产生部门，以偏差产生部门为主负责进行调查，如果该偏差涉及其他相关部门，可由QA质量管理员组织相关部门介入共同进行调查，需将偏差的原因调查清楚，并作出合理的解释，必要时制订处理预案并采取纠正预防措施；处理预案和纠正预防措施应由QA质量管理员批准后执行，处理预案和纠正预防措施的实施情况由偏差发生部门或相关部门负责追踪检查。

偏差处理完毕，偏差记录及相关资料应及时交QA质量管理员审阅并归档。

6.4.2.3 确认为关键偏差：由QA人员组织偏差产生部门、相关部门等必要部门组成偏差调查小组，确定调查小组成员及分工，按分工和计划实施调查；对于疑难偏差，还要设计、确定方案及完成期限等项目；偏差调查小组对偏差产生的原因进行调查，同时应调查清楚该偏差所影响的产品及批次。

将调查过程及其偏差产生的原因、所影响的产品批次完整地填写于偏差调查记录中；同时应查看偏差史上是否有同类的事件发生，如有，需要评估原有的整改措施是否得到执行，措施是否得当，以此判断是否需要采取额外的更严格周密的措施。

根据调查情况，偏差调查小组还应制订出具体的处理方案及其纠正预防措施，首先由本部经理审核，然后交QA经理、质量主管副总经理审批。

6.4.2.4 处理方案及其纠正预防措施★原辅料、包装材料不合格，由经营部或其它部门提出处理方案及其纠正预防措施。

对于经评估分析后可用于产品生产的原辅料、包装材料，QA应对产品的质量情况进行追踪。

★中间体、原料药不合格（包括发酵过程中的染菌），由生产部提出处理方案及其纠正预防措施。

对于需返工或再加工的产品，生产部必须写清楚“再加工”工艺过程或“返工”的工艺步骤，须经质量主管副总经理批准后方可进行处置，执行25*180《返工、再加工管理规程》中的相关规定。

生产部在对产品处理前，应通知QA，QA应对产品的处理过程进行监控，同时应将产品的处置情况、质量状况、及销售去向等相关信息记录在偏差追踪记录中，便于追溯。

★公用系统、设备、计量器具出现偏差时，应由工程保障部门提出针对设施、设备、计量器具出现故障的处理方案及其纠正预防措施。

工程保障部根据设备维修部件的关键程度、或更换新设备、计量器具等具体情况，应对设备、设施、计量器具进行必要的DQ、IQ、OQ再确认或校验；检验仪器偏差由QC制定处理方案、纠正预防措施、再确认方案等。

QA应对维修、再确认、校验情况进行追踪检查，并在记录中详细记录。

对由于设施、设备、仪器、计量器具偏差所影响的产品批次的处理方案及其纠正预防措施应由生产部按照上述条款中的规定进行处理。

★在仓储管理过程中出现偏差时，应由仓库提出处理措施及其纠正预防措施。

如果此偏差影响了产品质量，应由生产部门同样按上述条款中的规定进行处理。

6.4.3所有参与偏差调查的人员应在相应的偏差调查记录中写明姓名、部门、职务,并根据偏差的类别确定所使用的记录表格（《一般偏差调查记录》/《关键偏差调查记录》）。

6.4.4如无特殊情况，所有偏差应均应在偏差发生后一至五天内完成调查，QA质量管理员应对偏差的处置情况和纠正预防措施的实施情况进行后续追踪，追踪可在方案制订后两周内完成，根据实际情况可适当延长时间。

追踪过程中应关注纠偏措施的执行效果，必要时还应制订补充方案。

6.5偏差档案与编号6.5.1偏差档案：偏差应建编号并存档。

每例偏差在调查结束后，由QA负责该偏差的质量管理员向QA偏差档案管理员申请该偏差编号，并在该偏差的通知单、调查记录等的相应栏目填入该偏差编号。

QA偏差档案管理员应按偏差编号顺序建立总的偏差清单，做好《偏差登记台帐》备查；且要求各QA质量管理员分别建立各自分管范围的偏差台帐。

QA质量管理员应及时登记台帐中要求的各项内容，语言描述应简明扼要，便于从台帐中了解偏差的发生、原因、措施落实情况等；各部也应建立各部的偏差台帐。

各项措施全部完成追踪后，由QA质量管理员将该偏差调查记录及相关资料收集齐全，交QA 负责偏差档案的管理员处存档。

6.5.2偏差编号规则：偏差按调查完成顺序进行编号，与产品有关的偏差在编号中加上产品代码。

编号规则为：PC-×××××-☆☆，其中PC为“偏差”两字的汉语拼音代码，×××××中的前两个××为两位年号，后三个×××为偏差流水号，各产品从001开始排序，☆☆代表产品代码（依据25*176，可选择）；如2009年发生的的第一例偏差与泼尼松龙有关，编号为PC-09001-04；2009年发生的第二例偏差与泼尼松有关，编号为PC-09002-03；其他与某产品没有直接联系的偏差，编号中可以不加入产品代码。

6.6 偏差管理相关要求6.6.1QA应对所发生的偏差（包括一般和关键偏差）进行回顾，内容包括：看偏差史上是否有类似的情况重复发生，所有的整改是否完成，纠正预防措施的有效性如何，如经审核认为需重新制订措施，QA应及时组织相关部门进行讨论分析，并采取措施，以防止此类情况再次发生；偏差回顾作为质量分析会、内审和年度质量回顾的一项进行审核，审核情况及结论应记录在相应文件中。

6.6.2成品放行前，与该批有关的所有偏差都应该被审核，同时应将偏差编号在该批的《成品批审核放行报告书》的相应栏目中注明。

当偏差得到彻底的调查并且采取了适当的整改措施，确认产品质量不受影响时，该批产品方可放行。

否则，只有产品的安全性得到证明后，产品方可放行。

所有受影响的产品批次，QA在作出处理意见前必须隔离存放。

受影响的产品批次可视情况进行返工、再加工或者销毁，返工、再加工处理的产品应进行稳定性试验，同时须按照25*180中的规定执行。

6.6.3在偏差产生原因未查明之前，偏差产生部门不得擅自于偏差发生岗位进行下批产品的生产；对于染菌偏差，如暂未确定原因，在确认设备、系统、物料等无潜在影响因素时，在得到偏差调查小组同意后，方可用同台设备投入下批产品的生产；如某发酵罐连续发生两批染菌，生产岗位立即停止该罐的生产投料，查找到染菌原因并制订出可行的纠正预防措施后，方可再次启用生产。