钠离子通道抑制剂的研究进展
钠离子通道与慢性心力衰竭
【关键词】钠离子通道；晚钠电流；慢性心力衰竭
【中图分类号】Ｒ５４１．６；Ｒ３３１．３＋８ 【文献标识码】Ａ 【ＤＯＩ】１０．１１９１５８．ｉｓｓｎ．１６７１－５４０３．２０１６．０２．０３６
Ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ ｈｅａｒｔ ｆａｉｌｕｒｅ
ＬＩ Ｌｉｌ，ＬＩ Ｙａｎｇ扩，ＧＡＮ Ｆａｎｇ．Ｌｉａｎ９３，ＨＥ Ｘｉ—Ｚｈｅｎ３＋
中华老年多器官疾病杂志２０１６年２Ｊ习２８Ｂ第１５卷第２期Ｃｈｉｎ
Ｊ
Ｍｕｌｔ Ｏｒｇａｎ
Ｄｉｓ
Ｅｌｄｅｒｌｙ，Ｖ０１．１５，Ｎｏ．２，Ｆｅｂ ２８，２０１６。１５３・
・综
述・
钠离子通道与慢性心力衰竭
李 丽１，李 泱扩，甘方良３，何细珍３＋
（咸宁市中心医院：１药学部，３科教部，咸宁４３７１００；２解放军总医院心内科，北京１００８５３）
１
钠离子通道及其调控蛋白
钠离子通道是位于细胞膜的一种跨膜糖蛋白，
Ｎａｖｌ．２、Ｎａｖｌ．３、Ｎａｖｌ．６及骨骼肌钠离子通道 Ｎａｙｌ．４）在成年鼠心室肌细胞表面也有分布，并占
收稿日期：２０１５－０８－０６；修回日期：２０１５—０９—０１ 基金项目：北京市自然科学基金面上项目（７１５２１２９）；解放军总医院ｌ临床扶持基金（２０１２ＦＣ－ＴＳＹＳ一３０４３） 通信作者：何细珍，Ｅ－ｍａｉｌ：４０９４０５９５７＠ｑｑ．ｃｏｒｎ；李 泱，Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｉｙａｎｇｂｓｈ＠１６３．ｃｏｒｎ
ｔｏ
ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ
ａｎｄ ｐｒｏｐａｇａｔｉｏｎ ｏｆ ｃａｒｄｉａｃ ｄｕｒａｔｉｏｎ．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ
ｐｏｔｅｎｔｉａｌ，ａｎｄ ａｌｓｏ ｐｒｏｄｕｃｅ ｌａｔｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ
电压门控钠通道亚型及相关疾病的研究进展
电压门控钠通道亚型及相关疾病的研究进展邹丽; 王秀秀; 钱薇; 许正新【期刊名称】《《西北药学杂志》》【年(卷),期】2019(034)005【总页数】4页(P705-708)【关键词】电压门控钠通道; 通道型亚型; 动作电位; 离子通道相关痰病; 钠通道亚型【作者】邹丽; 王秀秀; 钱薇; 许正新【作者单位】扬州大学医学院药理教研室扬州 225000; 江苏省重点动物传染病和人畜共患病预防控制共创中心扬州 225001; 江苏省中西医结合老年病防治重点实验室扬州225001; 江苏省非编码RNA基础与临床转化重点实验室扬州 225009【正文语种】中文【中图分类】R965细胞膜上分布着钠通道、钾通道、钙通道、氯通道和水通道等一系列离子通道，其中钠通道是第1个被发现的离子通道超家族。
真核生物的钠通道主要由α亚基和β亚基组成，已报道的机体内的钠通道中共发现有9种α亚基(分别命名为Nav1.1～Nav1.9)和4种β亚基(β1～β4)。
目前已经明确1 000多种钠通道突变体与疾病的发生和发展相关。
有研究证实，钠通道的形态结构和功能异常通常会引起心血管系统和神经系统等部位疾病的发生[1]。
1 钠通道的类别钠通道的分类方式有多种，较为经典的是按启动方式的不同分为3类：第1类是电压门控型钠通道，能够激发和传导动作电位；第2类是配体门控钠通道，可引起蛋白构型改变；第3类是机械门控钠通道，能实现胞外机械信号向胞内转导[2]。
2 电压门控钠通道α亚型及通道相关疾病2.1 Nav1.1(SCN1A) 人类Nav1.1的分子信息为2009aa、P35498、X65362、chr.2q24.3和SCN1A。
Nav1.1属于电压门控钠通道家族，对河豚毒素(TTX)高度敏感，主要分布于中枢神经和心肌细胞等部位，负责动作电位启动、神经元重复放电和心肌细胞的兴奋收缩偶联[3]。
SCN1A的突变和缺失可引起家族性伴发热惊厥的全身型癫痫(GEFS+)、婴儿严重肌阵挛型癫痫(SMEI)和遗传性发热性痉挛[4]。
Nav1.8通道抑制毒素与镇痛药物研究进展
Nav1.8通道亚型是一种主要表达于伤害感觉神经元上的海豚毒素 不敏感型钠通道，该通道电流占所在细胞动作电位去极化相电流的绝 大部分。Nav1.8的表达水平与生物物理特性可以通过伤害性感受信号 输入进行调节。如在皮下注射完全氟氏佐剂或角叉采后，大鼠的指状 神经与背根神经节上Nav1.8的表达会增加。局部注射前列腺素，5－羟色胺
Fig. 4. Inflammatory pain behavior in littermate controls (white boxes/bars) and DTA mice (black boxes/bars). (A) FCA; thermal hyperalgesia was measured using the 足底测痛仪Hargreaves A strong difference was observed. (B) FCA; mechanical sensitivity was measured using von Frey filaments. A strong difference was observed.
J Neurobiol. 2004, 61:55–71.
Voltage-Gated Sodium Channels and Pain Pathways.
John N. Wood, James P. Boorman, Kenji Okuse, Mark D. Baker Molecular Nociception Group, Department of Biology, University College, Gower Street, London WC1E 6BT, UK
nav18通道亚型是一种主要表达于伤害感觉神经元上的海豚毒素不敏感型钠通道该通道电流占所在细胞动作电位去极化相电流的绝大部分
钠离子通道在神经性疾病发病机制的研究进展
基因组学与应用生物学,2020年，第39卷，第10期，第4866-4871页评述与展望R e v i e w a n d Progress钠离子通道在神经性疾病发病机制的研究进展张慧敏1田欢2张晶钰1东北林业大学生命科学学院，哈尔滨，150040; 2东北林业大学野生动物与自然保护地学院,哈尔滨，150040* 通信作者，***********************摘要电压门控型钠离子通道(voltage-gated sodium channel,V G S C)是大脑所有区域神经元兴奋性的关键膜蛋白通道，也是影响神经元电兴奋性的关键因素。
它们通过外周和中枢神经系统中的动作电位产生和传播 来传输电信号，在静止、激活和失活状态之间进行转换。
越来越多的证据表明V G S C不仅在神经元的正常电 生理活动中起重要作用，而且与神经性疾病密切相关，目前，已经成为治疗多种神经性疾病的靶点。
本综述总 结了 V G S C的结构和功能及在神经性疾病中所发挥的作用，为今后神经性疾病的治疗提供理论基础。
关键词钠离子通道，神经性疾病，突变Research Progress of Sodium Channel in the Pathogenesis of Neurological DiseasesZhang Huimin 1Tian Huan2Zhang Jingyu l*1 College of Life Science, Northeast Forestry University, Harbin, 150040;2 Northeast Forestry University College of Wildlife and Protected Area, Harbin, 150040* Corresponding author, ***********************DOI: 10.13417/j.gab.039.004866Abstract Voltage-gated sodium channel (V G S C)i s a key membrane protein channel for neuronal excitability in a l l regions of the brain,and also a key factor affecting neuronal electrical excitability.They transmit electrical signals through the generation and transmission of action potentials in the peripheral and central nervous systems, and switch between resting,activating and inactivating states.More and more evidences show that V G S C not only plays an important role in the normal electrophysiological activities of neurons,but also i s related to neurological diseases.At present,V G S C has become a target to a variety of neurological diseases.This article reviews the structure and function of V G S C and i t s role in neurological diseases,providing a theoretical basis for the treatment of neurological diseases in the future.K e y w o r d s Sodium channels,Neurological diseases,Mutation电压门控型钠离子通道(voltage-gated sodium channel,V G S C)是一种微孔跨膜蛋白 ，主要负责钠离子 的跨膜转运，是动作电位产生和传递最重要的膜通 道，影响可兴奋细胞对刺激发生反应的能力和生物 体基本生理功能。
离子通道的研究进展
离子通道研究进展河北北方学院基础医学院李京泽【摘要】细胞是通过细胞膜与外界隔离的，在细胞膜上有很多种离子通道，细胞通过这些通道与外界进行离子交换。
离子通道在许多细胞活动中都起关键作用，它是生物电活动的基础，在细胞内和细胞间信号传递中起着重要作用。
生物膜对离子的通透性与多种生命活动过程密切相关。
由于离子通道在医学上的重要作用，近年来人们在离子通道上的研究日益加深。
【关键词】离子通道研究进展前景展望活体细胞不停地进行新陈代谢活动，就必须不断地与周围环境进行物质交换，而细胞膜上的离子通道就是这种物质交换的重要途径。
人们已经知道，大多数对生命具有重要意义的物质都是水溶性的，如各种离子，糖类等，它们需要进入细胞，而生命活动中产生的水溶性废物也要离开细胞，它们出入的通道就是细胞膜上的离子通道。
离子通道由细胞产生的特殊蛋白质构成，它们聚集起来并镶嵌在细胞膜上，中间形成水分子占据的孔隙，这些孔隙就是水溶性物质快速进出细胞的通道。
离子通道的活性，就是细胞通过离子通道的开放和关闭调节相应物质进出细胞速度的能力，对实现细胞各种功能具有重要意义。
离子通道的特点和类型离子通道是能选择性的允许某些离子进出细胞的细胞膜孔道，它是跨膜离子转运体系的转运机制之一，离子通道有三个特性：①选择性。
对被转运离子的大小和电荷有高度的选择性，不同的离子通道通过不同的离子。
例如，钾离子通道可以让钾离子以高达每秒108个离子的速率通过，但是略小一点的钠离子却无法通过。
离子通道的这种高度选择性是由通道空间够向的特异性和相对结合强度两方面因素造成的。
②高速运转性。
驱动离子跨膜转运的动力来自于两种因素的结合。
一种是被转运离子的浓度梯度，另一种是跨膜电位差，这种驱动力构成了离子跨膜的电化学梯度，决定了离子跨膜的被动运输方向。
③门控性。
离子通道犹如生物膜上的“分子开关”，具有开放，关闭和失活等状态，这些状态受多种因素的调控，成为各种生理功能的基础和药物作用的靶点。
全身麻醉药的离子通道药理学研究进展
Ｊ，依托咪酯、咪唑安定、硫喷妥钠
等与异丙酚类似，也呈浓度依赖和频率依赖地抑制 钙通道电流，使心肌细胞动作电位时程缩短，２相平
万方数据
广东药学２００４年第１４卷第４期
・３・
台降低。 实际上全麻药不仅可作用于钙通道，同时其对 钠通道和钾通道电流也有一定的影响，全麻药对心 肌细胞电生理特性的影响是其作用于不同离子通道 的最终综合结果，而电生理特性可决定心脏的收缩 性。Ｂｕｌｊｕｂａｓｉｃ等¨６｜比较了异丙酚、咪唑安定和依 托咪酯对大鼠心肌钙通道电流和钾通道电流（瞬时 外向钾电流ＩＫ。内向整流钾电流ＩＫｉ）的影响，认为 这３种药物均呈浓度依赖地抑制Ｉ。：。和ＩＫ。，在等摩 尔浓度的抑制作用眯唑安定＞异丙酚＞依托咪酯， 且对Ｉ。。的抑制作用明显强于对ＩＫ．。的影响，依托咪 酯和眯唑安定可抑制ＩＫｉ，而异丙酚对ＩＫｉ则无明显 影响。这说明抑制钙通道电流是这３种全麻药心肌 抑制作用的主要原因，而抑制ＩＫ。。可延长动作电位， 能部分补偿抑制Ｉ“引发的负性肌力作用。 近年来，不少研究发现部分全麻药减少心肌缺 血缺氧后的心肌损害与激活Ａ，Ｉ＇Ｐ调控型钾（Ｋ棚） 通道有关。氟烷、安氟醚、异氟醚减少活体或离体心 脏急性缺血后的梗死范围，类似于心肌缺血预处理 的保护效应，而腺苷１型（Ａ。）受体拮抗剂与特异性 蛋白激酶抑制剂阻断此效应，说明三者的心肌保护 效应系通过激活Ａ．受体与Ｋｍ通道耦联而实 现…Ｊ。应用膜片钳技术检测钾通道，证明异氟醚激 活Ｋ脚通道，促进钾外向电流【ｌ引。 ２．２．２平滑肌细胞 全麻药对平滑肌细胞膜的作 用，研究较多的是血管平滑肌细胞以了解全麻药对 循环的影响、气管平滑肌细胞以了解全麻药对呼吸 的影响。 Ｘｕａｎ等¨引研究发现，异丙酚选择性地抑制大 鼠主动脉平滑肌细胞上钙离子经Ｌ．型钙通道内流， 由此而认为此作用与该药引起的血管舒张有关，但 对大动脉平滑肌得出的研究结果能否反映微循环的 情况有待进一步证实。Ｋｉｎｏｓｈｉｔａ等嘲１研究发现，异 丙酚损害大鼠主动脉ＡＴＰ－敏感钾通道激动剂引起 的血管舒张。ＡＴＰ一敏感钾通道通常在酸中毒、细胞 内ＡＴＰ浓度下降／ＡＤＰ浓度上升、缺氧、缺血情况下 激活，从而导致动脉扩张和／或增加组织对缺血的耐 受性。在上述生理和病理诱发通道激活条件下，异 丙酚损害通道介导的保护性血管扩张反应。 Ｙａｍａｋａｇｅ等＂川运用全细胞膜片钳技术对猪气 管平滑肌细胞的研究发现，临床浓度的挥发性全麻 药氟烷、异氟醚、七氟醚均可显著地抑制细胞的钙离 子内流，并呈剂量依赖性。相同剂量下上述３药对
钠、钾通道阻滞剂
钠、钾通道阻滞剂
A
1
钠离子(Na+)通道
• 钠离子（Na+）通道是位于细胞质膜上的一种跨膜糖蛋 白，通常由α、β1、β2三个亚单位组成，因其在电刺激 的条件下能够被激活开放，故又称其为电压门控钠离子 通道，其分布范围非常广泛。钠离子（Na+）通道的开 放主要是引起细胞膜外的Na+内流，改变细胞膜两侧电 位的极性，从而造c：抑制钠离子通道能力最强，如丙酮衍 生物普罗帕酮和苯甲酰胺衍生物氟卡尼， 两者均能有效地抑制心肌的自律性、传导 性，延长有效不应期，在消除折返传导和 冲动形成异常方面均有作用，亦属于广谱 抗心律失常药。
普罗帕酮
A
氟卡尼
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钾通道阻滞剂
• 存在于心肌细胞的电压敏感性钾通道被阻滞时， K+外流速率减慢，使心律失常消失，恢复窦性 心律。能产生这种现象的钾通道阻滞剂又被称为 延长动作电位时程药或复极化抑制药。它是第III 类抗心律失常药。如苯丙二氢呋喃类化合物胺碘 酮。
胺A 碘酮
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Thank You
A
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A
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钠、钾离子通道的机制
• 钠离子和钾离子进出细胞是由关联的，Na、K通 道的作用特点就是每次出去3个钠离子，进入2个 钾离子。二者是相互关联的。 • 静息状态时，Na、K通道关闭，钠离子和钾离子 通道抑制，细胞外有大量的钠离子，而细胞内则 留下大量的负离子（主要是氯离子）和一些的钾 离子，就造成了内负外正A 的极化，即静息电位。 4
• 钠离子通道在维持细胞的兴奋性及正常生理功能上十分 重要，它是一些药物如局部麻醉药、抗心律失常药作用 的靶点。
离子通道的研究进展——王进
(七) 按涉及通道的疾病分 1．CFTR（膀胱纤维化跨膜调节物）通道 2．LQTS（复极延迟综合征）通道 (八) 系统命名法 目前多以通道结构序列与进化关系为基础的 系统命名。最先在哺乳动物电压依赖性K+通道作 尝试：Kv1.1、Kv1.2 …8.1，国际药理学联合会 IUPHAR正在按此方法对其他通道进行系统命名， 有的己被公布，如Kv1.x、Kv2.x、Kv3.x、Kv4.x； Nav1.x、Nav2.x；Cav1.x、Cav2.x等。
利用药物或改变细胞内外的溶液成分使其他离子通道失效即可细胞内外的溶液成分使其他离子通道失效即可测定被研究的某种离子通道的功能性参量分析离测定被研究的某种离子通道的功能性参量分析离子电流的稳态和动力学与膜电位离子浓度等之间子电流的稳态和动力学与膜电位离子浓度等之间的关系可推断该种通道的电导活化和失活速率的关系可推断该种通道的电导活化和失活速率离子选择性等并能测量和分析通道的门控电流的离子选择性等并能测量和分析通道的门控电流的特性
2 离子通道的定义
离子通道(ion channel)是一类跨膜糖蛋白，它们 在细胞膜上形成的亲水性孔道使带电荷的离子得以 进行跨膜转运，是神经、肌肉、腺体等许多组织细 胞膜上的基本兴奋单元，它们能产生和传导电信号， 具有重要的生理功能。
3 离子通道的主要功能
（1）提高细胞内钙浓度，从而触发肌肉收缩、细胞兴奋、 腺体分泌、钙依赖性离子通道开放和关闭、蛋白激酶的激 活和基因表达的调节等一系列生理效应。 （2）在神经、肌肉等兴奋性细胞, 钠和钙通道主要调控去极 化, 钾主要调控复极化和维持静息电位, 从而决定细胞的 兴奋性、不应性和传导性。 （3）调节血管平滑肌舒缩活动, 其中有钾、钙、氯通道 和某些非选择性阳离子通道的参与。 （4）参与突触传递，其中有K+、Ca2+、Cl-通道和某些非 选择性阳离子通道参与。 （5）维持细胞正常体积，在高渗环境中，离子通道和转 运系统激活使钠、氯和水分进入细胞内而调节细胞体积增 大。在低渗环境中，钠、氯和水分流出细胞而调节细胞体 积减少。
钠离子通道意想不到的结构及机制
剑桥大学新研究揭示钠离子通道意想不到的结构及机制作者：来源：生物探索发布者：沈兰霞日期：2014-06-27 今日/总浏览：65/65钠离子（Na+）通道与许多严重的疾病如心脏病、癫痫和疼痛有关系，在研制针对这些疾病的药物时，科学家通常将Na+通道作为一个重要的潜在目标。
但是，对于Na+通道的具体结构，很多科学家并不熟悉。
剑桥大学（University of Cambridge）近期发布了一项新研究，提供了鲜为人知和意想不到的洞察结果——Na+通道的结构和机制。
研究结果发表在《生物化学杂志》（Journal of Biological Chemistry）上。
钠离子（Na+）通道及其主要功能钠离子（Na+）通道是位于细胞质膜上的一种跨膜糖蛋白，通常由α、β1、β2三个亚单位组成，因其在电刺激的条件下能够被激活开放，故又称其为电压门控钠离子通道，其分布范围非常广泛。
钠离子（Na+）通道的开放主要是引起细胞膜外的Na+内流，改变细胞膜两侧电位的极性，从而造成去极化过程。
Na+通道中央有能通过Na+的亲水通道，通道的外端有选择性滤孔，是选择通过离子的部位。
孔道中有闸门m门，蛋白质的构象变化使m门开放与关闭。
Na+通道有电压感受器，其上有电荷。
这些电荷在电场的作用下移动，造成闸门的开放，因而也记录到门控电流。
去极化引起Na+通道开放后约在2 ms内就会失活。
从膜内侧施加蛋白水解酶可以阻止通道失活，也就是孔道内端有蛋白质的失活h门。
h门一般在m门开放后几毫秒内关闭。
Na+通道的主要功能是维持细胞兴奋性及其传导。
与其他类型的离子通道相比较，Na+通道研究的比较早，是科学家目前对其特征、分类、结构、门控动力学、生理意义、药理作用等了解比较清楚的一类离子通道。
但是，至今Na+通道的机理与其疾病类型之间仍然尚未完全吻合，而随着对其研究的不断深入，Na+通道的发病机理与疾病类型的关系将会更加明朗，这将为临床开展预防、诊断以及治疗提供明确的医学基础。
调控Nedd4-2泛素化降解上皮离子通道的研究进展
调控Nedd4-2泛素化降解上皮离子通道的研究进展张豪;田苗;孙小虎;欧阳露【摘要】神经前体细胞表达发育抑制蛋白4-2(Nedd4-2)是一种泛素-蛋白连接酶,属于泛素连接酶E3 HECT家族,主要参与蛋白质降解过程,在细胞分化、凋亡等生命活动中发挥重要作用.上皮钠离子通道(ENaC)是细胞膜上的一种糖基化大分子蛋白,在肾脏、肺等组织中,主要调节机体Na+的转运、液体的重吸收,其结构、功能异常,与诸多疾病的发生发展有关.相关研究表明,Nedd4-2参与ENaC调节,从而调控机体相关功能.本文通过回顾近几年国内外文献,总结了Nedd4-2、ENaC的结构与功能及调控Nedd4-2泛素化降解ENaC的相关研究进展.【期刊名称】《中国医药导报》【年(卷),期】2018(015)019【总页数】5页(P37-41)【关键词】神经前体细胞表达发育抑制蛋白4-2;泛素化;上皮钠通道;研究进展【作者】张豪;田苗;孙小虎;欧阳露【作者单位】湖北医药学院口腔医学院,湖北十堰442000;湖北医药学院护理学院,湖北十堰442000;湖北省十堰市妇幼保健院妇科,湖北十堰442000;湖北医药学院附属人民医院药学部,湖北十堰442000【正文语种】中文【中图分类】R33泛素化在蛋白质翻译后修饰过程中起着重要作用，是内源性蛋白质降解的主要途径之一，在调控细胞生命活动中发挥重要作用，其功能失调与心血管疾病、骨代谢疾病的发病密切相关[1]。
在泛素化修饰过程中，E3酶是关键酶，能特异性识别底物。
E3酶根据结构可分为3种：E6-相关蛋白羧基末端同源（homologous to E6-associated protein c-terminus，HECT）家族、环指E3（RING finger）及 U-box家族，神经前体细胞表达发育抑制蛋白4-2（Nedd4-2）是HECT家族中最大的成员[2]，本文主要探讨泛素连接酶Nedd4-2。
离子通道对胰岛β细胞中胰岛素分泌的调控作用
近年来,糖尿病已成为备受人们关注的重大疾病之一。
有资料显示,糖尿病与循环系统表现(包括血管功能障碍)高度相关,而血管功能障碍可能影响各种离子通道[1]。
此外,胰岛素分泌减少或敏感性降低会导致体内代谢紊乱[2],这也是糖尿病产生的重要原因。
胰岛素是机体内唯一降低血糖的激素,由胰岛β细胞分泌[3],可以通过促进肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取、合成糖原和生成脂肪来增加葡萄糖的消耗[4]。
研究表明,胰岛素分泌是一个极其复杂的过程,在这一过程中,胰岛β细胞膜上的离子通道起着重要作用,其中起主要调控作用的是钠离子通道、钾离子通道和钙离子通道。
1胰岛素的分泌机制胰岛素是维持机体内血糖稳态的一种重要激DOI:10.16605/ki.1007-7847.2020.11.0262离子通道对胰岛β细胞中胰岛素分泌的调控作用收稿日期:2020-11-13;修回日期:2021-01-18;网络首发日期:2021-03-22基金项目:国家自然科学基金资助项目(31960193,31660275);姚丽华江西省“双千计划”科技创新高端人才项目;江西省自然科学基金重点项目(20202ACBL206029)作者简介:孙慧珍(1995—),女,山东菏泽人,硕士研究生;*通信作者:姚丽华(1979—),男,江西玉山人,博士,江西科技师范大学教授,主要从事神经电生理的研究,E-mail:*****************。
孙慧珍1,雷水红2,龚妍春1,姚丽华1*(1.江西科技师范大学生命科学学院,中国江西南昌330013;2.南昌大学第二附属医院内分泌代谢科,中国江西南昌330008)摘要:胰岛β细胞是胰岛细胞的一种,属于内分泌细胞,主要的生理功能是分泌胰岛素以应对葡萄糖水平的升高,其在维持葡萄糖稳态中起着重要作用。
研究表明,胰岛素分泌受到多种机制的调控,其中包括多种离子通道。
近年来,国内外学者越来越关注离子通道调控胰岛素分泌的过程。
本文主要就钠离子通道、钾离子通道、钙离子通道以及3种离子通道之间的相互作用对胰岛素分泌的调控进行简述,同时,简单介绍了离子通道抑制剂在糖尿病临床中的应用,并展望了离子通道研究在未来糖尿病治疗方面的潜在应用价值。
hERG抑制剂的研究进展
hERG抑制剂的研究进展人类ether-a-go-go 相关基因（hERG）编码了延迟整合电压门控钾离子通道的成孔亚基（VGK）[1]。
这些通道被定义为 IKr，hERG 或者 Kv11.1[2]。
hERG（7q35-q36）是第一个被识别出的导致 LQTS 基因[3，4]。
LQTS 是由于心肌细胞异常离子流活动导致，属于一种离子通道疾病。
临床各种药物使用与 LQTS 相关并有心律失常风险。
一系列心脏和非心脏药物可以诱导 LQTS。
许多研究表明，很多临床药物能够抑制 IKr/hERG。
1.hERG 抑制剂分类hERG 抑制剂根据作用机制可以分为直接作用和间接作用。
直接作用机制是指直接阻断 hERG电流，许多药物可以通过绑定结构专一的受体区域位点，抑制hERG 通道的门控开放，从而降低 hERG 电流；第二种机制诱导的药源性 LQTS 是指选择性干扰心肌细胞膜表面的 hERG 蛋白表达，即抑制 hERG 蛋白转运，如氟西汀和诺氟西汀[5]。
hERG 蛋白在核糖体合成后，在内质网进行核心糖基化过程，形成 135 KDa 的未成熟的 hERG 蛋白，核心糖基化的 hERG 蛋白与分子伴侣结合，被转运到高尔基体进行完全糖基化，成为 155 KDa 的 hERG 蛋白，最后转运到细胞膜表面发挥作用。
hERG 抑制剂根据药物类型可以分为抗心律失常药物、非抗心律失常药物、天然产物和低钾和高糖。
2.抗心律失常药物的 hERG 通道抑制作用一般抗心律失常药物可以有效对抗心脏混乱的节律，一些会诱导心律失常风险。
抗心律失常药物的传统分类方法 Singh-Vaughan-Williams（S-V-W）分类法是通过对心肌电生理的影响和作用机制分类，而不是化学结构或生理目的。
一、Ⅰ类药物（钠通道阻滞药）通过减小内向钠离子电流浓度，但不降低静息膜电位起作用；二、Ⅱ类药物（β受体阻断药）又称交感神经阻滞药物，包括普萘洛尔等β 受体阻断剂；三、Ⅲ类药物可以延长动作电位时程（APD），最典型特征是可以阻断钾离子通道；四、Ⅳ类药物是钙通道阻滞药，包括钙离子通道阻滞剂。
钠离子钾离子通道阻滞剂
Sodium & Potassium Channels Blockers
一、钠通道阻滞剂
钠通道：选择性允许钠离子跨膜通过的离子通道， 在维持细胞兴奋性及正常生理功能上十分重要。
钠通道阻滞剂：是一类能够抑制钠离子内流，从 而抑制心肌细胞动作电位振幅及超射幅度，减慢 传导，延长有效不应期的药物，因而具有良好的 抗心律失常作用。
二、钾通道阻滞剂
钾通道是选择性允许钾离子跨膜通过的离子通道。是目前 发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道。
广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道、 血液及腺体等细胞。
存在于心肌细胞的电压敏感性钾通道被阻滞时，钾离子外 流速率减慢，使心律失常消失，恢复窦心律。
钾通道抑制剂很多 无机物Cs+（铯），Ba2+，阻滞钾通道后，能致人死亡 动物毒素有强大的钾通道抑制作用，如蝎毒、蛇毒、蜂 毒
管的专利权，完成了他的第一项重大发明 1867年他把产于德国北部的多孔的硅藻土与硝化甘油混
合制成了两种固体炸药 诺贝尔晚年患心脏病，又受风湿病的折磨。好像命运故
意跟这位大发明家开玩笑一样，他经常服用的扩张血管 的药物，就是与他一生事业休戚相关的硝化甘油
1. 硝酸酯及亚硝酸酯类药物
硝酸甘油 nitroglycerin
其他的硝酸酯及亚硝酸酯类药物
硝酸异山梨酯 isosorbide dinitrate
单硝酸异山梨醇 isosorbide mononitrate
硝酸异山梨酯口服生物利用度极低，仅为3%，大多数在胃肠 道、肝脏破坏，故口服需大剂量，一般为舌下含服，10min 起效，持效约1h。
进入体内循环后，很快代谢为2-和5-单硝酸异山梨酯，均有 活性，且单硝酸异山梨酯无肝脏首过效应，生物利用度达 100%。
电压门控性钠离子通道Nav1.7与疼痛的研究进展
电压门控性钠离子通道Nav1.7与疼痛的研究进展摘要：电压门控性钠通道（VGSC）参与疼痛的产生和维持。
其中，Nav1.7亚型具有独特的缓慢失活的特性，使得它在疼痛的产生和维持中起到独特的作用。
编码Nav1.7的基因SCN9A发生不同的突变，可能造成原发性红斑肢痛症、阵发性剧痛症、先天性无痛症等痛觉异常的神经病理性疾病。
对Nav1.7的深入研究将有助于我们进一步理解疼痛的本质和研发高效的镇痛药物。
关键词：VGSC；Nav1.7；SCN9A；疼痛传统上，医学通常按所属器官或系统对疾病进行分类，例如肾脏疾病、肝脏疾病等。
分子医学时代的到来给我们打开了一扇新的大门，使我们能够从分子结构与功能的角度从本质上认识、研究和治疗疾病。
在分子医学领域，关注的是某一种分子或基因，以及其异常状态与疾病的关系，例如本文中讨论的电压门控性钠离子通道（voltage-gated sodium channel，VGSC）Nav1.7及其异常所引起的疾病，如原发性红斑肢痛症（primary erythermalgia，PE）、阵发性剧痛症（paroxysmal extreme pain disorder，PEPD）、先天性无痛症（channelopathy-associated insensitivity to pain，CIP）等。
VGSC的功能是神经元兴奋性的基础。
VGSC广泛分布在中枢和外周的神经元，其内向电流是神经冲动产生和传导的关键步骤。
热刺激、机械刺激和化学刺激等伤害性刺激作用于外周伤害性感受器时，初级感觉神经元的VGSC被激活，神经冲动产生并向中枢神经系统传递伤害性信号，引起痛觉。
因此，VGSC的结构和功能异常引起感觉神经元的兴奋性改变是神经病理性痛觉异常的重要机制之一。
痛觉异常包括痛觉过敏（hyperalgesia）、痛觉超敏（allodynia）、自发性疼痛（spontanous pain）和无痛症（analgesia）。
钠通道NaV1.9与疼痛的研究进展
激光生物学报ACTA LASER BIOLOGY SINICAVol. 29 No. 6Dec. 2020第29卷第6期2020年12月钠通道Na V 1.9与疼痛的研究进展何 询1*，周 熙2（1. 深圳未名新鹏生物医药有限公司，深圳 518057；2. 湖南师范大学生命科学学院动物多肽药物创制国家地方联合工程实验室，长沙 410081）摘 要：电压门控钠通道Na V 1.9特异性表达于外周伤害感受器，在神经电信号产生和传导的过程中扮演着重要角色。
动物模型和临床遗传学研究表明，其在炎性疼痛、神经性疼痛和冷痛中具有重要作用，是一个潜在的镇痛药物研发靶点。
本文从Na V 1.9的表达定位、生理学特性、疼痛动物模型研究、临床相关疼痛疾病研究和药理学研究这几个方面对Na V 1.9与疼痛关系进行综述，探讨靶向镇痛药物开发，为深入研究Na v 1.9在疼痛中的重要角色提供参考。
关键词：钠通道；Na V 1.9；疼痛；镇痛药物；药理学中图分类号：R 338.3 文献标志码：A DOI: 10.3969/j.issn.1007-7146.2020.06.003Research Progress of Sodium Channel Na V 1.9 and PainHE Xun 1*, ZHOU Xi 2(1. Shenzhen Sinobioway Xinpeng Biomedicine Co., Ltd., Shenzhen 518057, China; 2. The National and Local Joint Engi-neering Laboratory of Animal Peptide Drug Development, College of Life Sciences, Hunan Normal University, Changsha410081, China)Abstract: Voltage-gated sodium channel Na V 1.9 is preferentially expressed in peripheral nociceptors and plays an impor-tant role in the generation and propagation of electrical signals in nerves. Animal models and genetic studies have shown that it plays a major role in in flammatory pain, neuropathic pain and cold allodynia. Therefore, Na V 1.9 is a potential target for an-algesics. Here, we review recent studies that reveal the relationship between Na V 1.9 and pain. Na V 1.9’s expression location, physiological characteristics, animal models, genetic validation in humans and pharmacological study, and the development of targeted analgesics were discussed, to provide reference for the further research of the role of Na V 1.9 in pain.Key words: sodium channel; Na V 1.9; pain; analgesics; pharmacology（Acta Laser Biology Sinica , 2020, 29(6): 496-500）收稿日期：2020-09-29；修回日期：2020-10-14。
离子通道药物突破与新型药物设计
离子通道药物突破与新型药物设计随着科技的进步和人们对生物学研究的深入，疾病治疗也在不断地迈开步伐。
离子通道药物力图在治疗多种疾病方面迈出更大的步伐，而新型药物设计也逐渐成为了制药领域的一个热点。
本文将从离子通道药物突破和新型药物设计两方面进行论述。
一、离子通道药物突破离子通道是生物体内信号传导的主要通道，其异常活动与许多疾病发生有着密切的关联。
例如，神经兴奋性疾病中，Na+和Ca2+通道异常导致了兴奋性的过度增加，造成了疼痛、震颤等症状；心血管疾病中，K+通道异常则会引起心律失常等一系列问题。
离子通道药物即可通过影响离子通道的功能来治疗相应疾病。
众所周知，离子通道药物的开发具有非常艰巨的难度，这主要在于离子通道结构的多样性和复杂性导致了其药物靶点的多样性。
同时，离子通道活动与身体内外的多种生理因素也存在相应的关联，因此在药物治疗过程中，很难精确地调整药物对离子通道的作用。
然而，尽管如此，目前已经有很多离子通道药物进行了成功的开发，以治疗不同疾病。
以心律失常治疗为例，心室颤动是一种严重的心律失常，容易诱发猝死，因此药物治疗尤其重要。
目前常用的离子通道药物主要分为钾通道阻滞剂和钙通道阻滞剂两种类型。
其中，苯妥英是钠通道阻滞剂，具有调整心跳速率、恢复房室传导功能等作用；另外，维拉帕米是一种强效的钙通道阻滞剂，能够有效地降低心律失常的发生。
此外，近年来越来越多的离子通道药物得到了成功开发，如含氟氨基、奥美拉唑等等都在治疗肿瘤方面具有很好的前景。
二、新型药物设计随着生物技术的进步和对药物研究的深入，新型药物已经逐渐成为了制药领域关注的焦点。
相比于传统的药物设计方式，新型药物设计不仅注重药物的效力，同时也注重对身体的副作用、环境污染等因素的影响。
具体来说，新型药物设计使用了更加先进的技术，如计算机科学、分子模拟、合成生物学、绿色化学等等，旨在最大限度地减少药物的毒性和副作用。
例如，近年来，基于基因工程技术的基础上，生物制造药物逐渐成为制药领域的新热点。