缓释、控释药物制剂的研究进展及临床应用

缓释、控释药物制剂的研究进展及临床应用

近年来，随着药用高分子材料的广泛应用及给药系统研究的深入，缓释、控释药物制剂日益增多。该制剂具有的给药次数少、峰谷血药浓度波动小、胃肠道刺激轻、疗效长、安全等特点使其越来越受到临床重视，因此近年来缓释、控释药物制剂的技术研究进展十分迅速，广大药学工作者结合临床研究了多种缓释、控释制剂。笔者就其近年来的研究进展及其临床应用作一综述。

1 缓释、控释药物制剂的作用特点

缓释、控释药物制剂是一种长效制剂，是通过药剂学设计来获得减慢药物释放速率的药理屏障，药物依靠自由扩散、基本骨架的生物降解或溶蚀以及渗透压的作用突破屏障缓慢释药，使药物在体内达到稳态血药浓度的时间控制在8～24h［1］。

1.1 减少给药次数，提高患者的顺从性［2］：使用缓释、控释型口服药或注射药，则每天或几天甚至上月仅需服药1～2次，可防止漏服或忘记服药。

1.2 减少血药浓度的波动，保持平稳而有效的血药浓度：提高了药物的安全性，缓释、控释药物制剂能在吸收位点提供恒定的药物浓度，吸收后血药浓度维持在允许的治疗范围内。

1.3 释放缓慢，减少人体对药物的对抗作用，增强药物的有效性：药物在口服之后缓释出有效成分，吸收也较恒定，使血药浓度保持在一定的水平［3］，临床有效药力能维持较长时间。

1.4 降低药物的胃肠道不良反应：普通制剂由于口服后在胃肠道中迅速崩解溶出，可对胃肠产生较大的刺激作用，若制成缓释、控释药物制剂，即可减少药物不良反应。

2 缓释、控释药物制剂技术类型

缓释、控释制剂技术有3种释药类型:定速、定位、定时释药［3］。

2.1 定速释放技术：是指制剂以一定速率在体内释放药物,基本符合零级释放动力学规律,口服后在一定时间内能使药物释放和吸收速率与体内代谢速率相关。定速释放可减少血药浓度波动情况,增加患者服药的顺从性。可借助于改变片剂的几何形状来控制药物的释放,如迭层扩散骨架片、双凹形带孔包衣片、环形骨架片等。

2.2 定位释放技术：定位释放可增加局部治疗作用或增加特定吸收部位对药物的吸收。在口腔或胃肠道适当部位长时间停留,并释放一定量药物,以达到增加局部治疗作用或增加

特定吸收部位对药物的吸收。利用一些比重小于水且具有高黏性的材料,也可以使制剂在胃内滞留较长时间并定速释药。胃内滞留系统有:胃漂浮系统、胃内膨胀系统、生物粘附系统等［4］。小肠定位给药系统(肠溶制剂)可避免药物在胃内降解或减少对胃的刺激,提高一些药物的疗效。

2.3 定时释放技术：定时释药可根据生物时间节律特点释放需要量的药物,使药物发挥最佳治疗效果。定时释放又称为脉冲释放,即根据生物时间节律特点释放需要量的药物。针对某些疾病容易在特定时间发作的特点,研究在服药后可在特定时间释药的制剂,如通过调节聚合物材料的溶蚀速度可在预定时间释药,释药的时间根据药物时辰动力学研究结果确定。

3 缓释、控释药物制剂剂型及临床应用

目前临床上适宜于制成缓释、控释制剂的药物范围广泛。如首过作用强的药物中已有不少被研制成缓释及控释制剂；一些半衰期很短的或很长的药物也被制成缓释或控释制剂；头孢类抗生素缓释制剂；一些成瘾性药物制成缓释制剂以适应特殊医疗应用等等。这类制剂的品种已经涉及到抗生素、抗心律失常药、降高血压药、抗组织胺药、解热镇痛药和激素等各方面。各种类型的缓控释制剂，如骨架型缓释制剂、包衣缓释制剂、缓释胶囊、微囊缓释制剂、缓释膜剂、缓释栓剂等被广泛应用于临床。

3.1 缓释、控释片剂：孙伟张等［5］将丙戊酸钠以1∶2mol比例溶于eudragitS100乙醇溶液中，然后加入适量聚乙二醇6 000（PEG6 000）和滑石粉，喷雾干燥，得丙戊酸钠微囊，将微囊与8％羟丙基甲基纤维素（HPMC）、1%硬脂酸镁和0.5%的滑石粉等充分混匀，直接压片，制成丙戊酸钠缓释片，每片含主药250mg，经体外释药测定，结果表明，丙戊酸钠缓释片与普通制剂对比，释药的速率缓慢，且无突释作用，24h释放完全。临床上作为广谱抗癫痫药。施文等［6］用乙酰氨基酚淀粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁等制成对乙酰氨基酚缓释片，通过测定颗粒的可压性和片剂释放度来评价并确定制备工艺。实验证明，分层颗粒为较理想的制备工艺，采用该工艺所制样品的体外释放度的体内生物利用度与美国麦克尼尔公司进口的对乙酰氨基酚控释片基本一致，达到国外同品种的技术要求。临床上作为解热镇痛药。陈珊珊等［7］研究制备法莫替丁胃内漂浮型缓释片，采用乳糖为稀释剂，果胶、HPMC为骨架材料，十八醇为阻滞剂，制备了法莫替丁胃内滞留漂浮型缓释片。经体外释放实验，累计释放百分率符合Higuchi方程（即释放量与时间的平方根呈线性关系），其释药速度符合零级模型，比普通片降低，长效作用明显，成为临床上治疗消化性溃疡病1次/d的新剂型药物。朱兆思［8］研制了尼群地平控释片，其方法为：把适量的单硬脂酸甘油脂与蜂蜡在加热条件下用氯仿融化，将含一定量的药物小丸用融化的蜡质溶液包上不同厚度的衣层制成微丸，将计算量的原药粉加稀释剂（速释部分）与不同厚度的微丸（缓释部分）加片剂辅料充分均匀，过2号筛后压片，每片含尼群地平10mg，这种采用“多级火箭式的原理”制备的控释片具有良好的控释作用。药物进入体内后速释部分能迅速的溶解吸收并达到血药浓度，而缓释部分逐级释放，使药物作用平稳而持久。临床用于治疗高血压。王利胜等［9］研制盐酸二甲双胍缓释骨架片，采用亲水性高分子材料羟丙基纤维素（HPMC）为骨架，加入盐酸二甲双胍、乳糖至足量，粉碎过6号筛，充分混合。加10％聚维酮K30（PVP）、乙醇液为黏合剂，制软材，加入1％硬脂酸镁作润滑剂，湿法制粒压片。经体外释药测定，结果表明，盐酸二甲双胍缓释片12h平均累积释放百分率为99.47％，药物的释放符合Higuchi方程，说明本缓释骨架片有良好的缓释效果，可持续缓药12h。临床使用的普通片（盐酸二甲双胍片）2～3次/d，500mg/次口服，服药后迅速由肠道吸收，生物半衰期短，有恶心、呕吐、腹泻等消化道的不良反应。而缓释片可更好的发

挥降糖药效，提高生物利用度，减少服药次数，减轻不良反应，达到药物持久而平和释放的目的。王雪明等［10］研制复方氨茶碱缓释片，用正交实验优化处方，以羟丙甲基纤维素（HPMC）为骨架材料，用疏水性阻滞剂乙基纤维素（EC）调节药物释放速度。采用湿法制粒压片制备复方氨茶碱缓释片，每片含氨茶碱0.1g。用紫外分光光度法测定主药氨茶碱的含量，用高效液相色谱法（HPLC）测定其它组份的含量，通过测定氨茶碱的体外释放度，缓释片与普通片相比有明显的缓释效果。普通片在30min内全部溶出，而缓释片中药物释放缓慢，持续释药可达12h，其释药曲线经Higuchi方程拟合，累计释放百分率Q与时间的平方根t1/2呈良好的线性关系，回归方程为：Q＝24.1760 t1/2－7.699、r＝0.9956。临床用于治疗支气管哮喘、慢性支气管炎、慢性喘息性支气管炎等，减少频繁给药所造成的血药浓度“峰谷”波动、易出不良作用的情况。

3.2 缓释、控释胶囊剂：夏运岳等［11］制备的双氯酚酸钠胃漂浮型胶囊是一种理想的缓释胶囊，能延缓释放时间，减少其不良反应的发生。其制备方法为将羧甲基纤维素钠、硬脂酸、碳酸氢钠等辅料粉碎，过5号筛，与双氯酚酸钠混合均匀，装入空胶囊壳内，每枚胶囊含双氯酚酸钠200mg，将胶囊放入60℃的恒温加热器中热处理10min后取出，自然冷却至室温即得。临床用于抗炎、镇痛。林宁等［12］研制了阿司匹林胃漂浮型控释胶囊，其体外溶出属零级动力学过程，K10＝9.21％h；体内0～8h的吸收速度符合零级动力学的过程，K10＝10.5％h；且体内外数据有显著相关性（r＝0.9917，P＜0.01）。临床上作为非甾体类剂抗炎、镇痛药，用于抗炎、抗风湿治疗，能提高用药的安全性和耐药性。罗长荣等［13］研制乌拉地尼缓释胶囊，以丙烯酸树脂作为缓释材料。将乌拉地尼与羟甲基纤维素钠（CMC-Na）各适量，粉碎、混匀过5号筛，用70％乙醇制粒，60℃以下烘干、整粒，作为速释部分。另取乌拉地尼过6号筛，加入适量的乳糖和聚山梨醇脂，再用丙烯酸树脂与乙基纤维素（1∶2）的乙醇饱和液制粒，60℃以下烘干、整粒，作为缓释部分。以速释∶缓释（1∶2）的比例装填胶囊即得，每粒胶囊含乌拉地尼30mg。体外释放度测定试验结果表明，其释药过程符合Higuchi方程，达到了缓释制剂的要求，12h累积释放97.8％。临床上用于治疗严重高血压和控制围手术期高血压。

3.2 缓释、控释微丸、微球：缓释、控释微丸是将药物与阻滞混合制丸或先制成丸芯后包控释衣膜而制成小型丸剂，其粒径通常＜2.5mm，缓释、控释微丸装于微囊中，成为缓/控释微丸胶囊，近年来大量新辅料的出现，使缓释、控释微丸显示出独特的优越性，被认为是较理想的缓/控释剂型之一，如汤真等［14］采用丙烯酸树脂Ⅱ号和Ⅲ号为包衣材料，将双氯灭痛制成肠溶性缓释微丸，体外溶出测定结果表明，该肠溶性缓释微丸在人工胃液中12h无药物释放，在人工肠液中12h累积释药为8

4.5%,释药75％的时间为6h，达到了缓释效果。张瑜等［15］采用渗透型丙烯酸树脂水分散体（丙烯酸树脂RL30D和丙烯酸树脂RS30D）包衣制备卡托普利控释微丸的研究。释药稳定性考察，取体外释药方程研究项下的微丸，置于40℃、相对湿度75％的条件下进行加速试验，分别第0、1、2、3个月测定微丸的释放度，结果微丸释药情况稳定，克服了该药口服吸收迅速、生物半衰期短（t1/2短、仅为1.9h）等缺点，而制成缓释制剂。临床用于治疗高血压及充血性心衰，有良好效果。翟光喜等［16］研制低分子肝素缓释微囊，以乙基纤维素为囊材，正交实验设计优选制备

工艺，用液中干燥法制备低分子肝素钠微囊，所得微囊颗粒圆整，粒径在100～800μm，载药量为56.3％。体外释放实验表明，微囊中药物在8h释放率87％左右。临床用于防治深部静脉血栓、肺栓塞、播散性血管内凝血等疾病。覃宇悦等［17］采用聚乳酸［Poly（DL －lactite）］作为药物载体，制备替硝唑微球，可使药物缓慢平稳的释放。药物体外释放实验表明，微球注入释放介质14d后，替硝唑累积释放率81.2％，缓释时间长达14d以上，把药物直接注入牙周袋内，使替硝唑在牙周袋内缓慢持久的释放，以达到持续有效治疗牙周炎的效果。

3.4 缓释、控释栓剂：李华等［18］研制盐酸曲马多缓释栓，采用壳聚糖（CS）及丙烯酸树脂Ⅲ号为成囊及缓释材料，制成盐酸曲马多微囊，结合中空栓技术研制包含速释、缓释两部分的缓释栓，对其体外溶出度、16名健康自愿者体内药动学特性及两者的相关性作了试验，并与普通栓、普通中空栓比较，结果表明，盐酸曲马多控释栓体外溶出呈一级过程，K0－1＝2

4.6h－1，显速效，K2－12＝2.0464h－1，显缓释作用。临床上作为直肠给药，用于缓解各种急、慢性中度至次重度疼痛，奏效迅速，维持时间长，血药浓度平坦，生物利用度高。杨玉伟等［19］研制乳糖酸阿奇霉素缓释阴道栓，以硬脂酸聚烃氧脂（S-40）为基质，羟丙基纤维素(HPMC)为缓释材料采用热溶法制备栓剂。处方乳糖酸阿奇霉素1.2g、硬脂酸聚烃氧脂（S-40）40.8g及羟丙基纤维素(HPMC)7.2g共制成栓剂20枚（每枚含乳糖酸阿奇霉素60mg）。制毕，将处方量S－40、HPMC水浴加热，搅拌至全部溶解，加入通过6号筛的乳糖酸阿奇霉素，搅拌均匀，停止加热，稍冷却，迅速灌模，凝固、刮平，取出包装，即可。释放度的试验，采用浆法进行体外释药试验，结果表明，乳糖酸阿奇霉素缓释阴道栓释药97％以上所需的时间为160min，而普通栓所需的时间仅为40min，由此可见，缓释栓的缓释作用明显，其释药的模型符合一级动力学模型。临床应用阿奇霉素制成的缓释阴道栓，局部用药，可减少用药剂量，既能保证患病部位的有效药物浓度，又能避免口服给药引起的全身不良反应，尤其是胃肠道反应，提高治愈率，且栓剂给药方便，疗效确切，可用于治疗阴道的各种疾病，如非淋菌性阴（尿）道炎等。丁劲松等［20］研制生物帖附达那唑缓释阴道栓剂，以羟丙甲基纤维素（HPMC）为缓释材料，将等量的聚乙二醇6 000(PEG6 000)和聚乙二醇600(PEG600)以溶融法制备含不同HPMC量的缓释栓剂，考察释放度与HPMC用量之间的关系。结果表明，随着HPMC用量的增加，栓剂释药减慢，当HPMC与PEG的比例为1∶6.5时，栓剂中药物在体外12h内缓慢释放，符合一级释放规律。临床上用于治疗子宫内膜异位症。生物贴附性达那唑缓释阴道栓剂能延缓药物释放，减少给药次数，提高疗效，又能增加药物与吸收部位的接触，有利于药物的吸收。

综上所述，近年来缓释、控释技术发展迅速，缓释、控释制剂的研究、开发和利用，充分满足了临床的需要，为广大患者防病治病提供了有力的保证。然而，理想的缓释、控释制剂应是“药物迅速在作用部位达到理想有效浓度，并维持此浓度适当时间，在机体其他部位则无药物分布或药物浓度仅在最低范围，一旦治疗目的达到，药物应即从作用部位消除”。上述缓释、控释制剂与这一要求还有一段距离，还有待我们药学技术人员的努力。研制有效使用的缓释、控释新剂型并制备成高质量的制剂是现代医药工作者重要而艰巨的任务。

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