化疗药物的心脏毒性及研究进展_陈剑琼

安徽医科大学学报 Acta Universitatis Medicinalis Anhui 2012 Apr； 47（ 4）

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化疗药物的心脏毒性及研究进展
陈剑琼 综述 孙国平 审校
摘要 化疗在肿瘤治疗中起到重要作用，同时具有一定的潜 在心脏毒性。化疗药物对心脏有多种损害机制及不同临床 表现，对患者的生存和预后有着明显影响。近年来针对化疗 药物的心脏毒性的监测及防治取得了一定进展，尤其一些早 期发现心脏受损的新技术问世为临床药物心脏损伤的早期 诊断及治疗提供了一种全新的可靠检测手段。现就临床常 用化疗药物的心脏损害及其监控、防治措施等研究进展做一 综述，以求为减轻此类心脏毒性提供研究方向。 关键词 肿瘤； 化疗； 心脏毒性 中图分类号 R 730． 53； R 979． 1 文献标识码 A 文章编号 1000 － 1492（ 2012） 04 － 0477 － 04
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安徽医科大学学报 Acta Universitatis Medicinalis Anhui 2012 Apr； 47（ 4）
改变、心律失常、心肌炎、心包炎、心包填塞、急性心 肌梗死等一系列心脏改变。其中心动过缓是最常见 的心脏不良反应，但其他心脏事件也常有报道。Arbuck et al［8］的研究表明，伴有心脏危险因素的患者 心动过缓发生率明显高于无心脏危险因素的患者。 发病机制尚不明确，TAX 引起心律失常可能与其影 响心脏的自主节律及心脏传导有关。TAX 可以激 活蒽环类药物代谢物的产生途径，提示它可能会加 剧蒽环类药物对心脏的损伤［9］。 1． 4 抗代谢药 1． 4． 1 氟尿嘧啶（ FU） 连续输注过程中患者可出 现心前区疼痛，为心绞痛或非心源性。胸痛出现时 心电图可无异常表现，心肌酶常正常。临床偶见房 颤、室性心动过速、室颤等报道，上述异常可在 FU 停药后持 续 数 天 至 数 周。有 研 究［10］ 表 明，在 使 用 FU 治疗的全部患者中，出现非特异性心电图改变的 概率高达 50% ，16% 的患者提示心肌缺血的 ST-T 段压低或出现提示梗死的 ST-T 段抬高，而心绞痛的 发病率为 1. 2% ～ 18% 。多数患者在给予钙拮抗剂 或硝酸盐后症状消失。FU 引起心脏缺血可能由于 其引起冠状动脉痉挛所致。因多例出现心肌缺血的 患者心肌酶谱未见明显改变，认为 FU 对心肌细胞 少有器质性损伤。 1． 4． 2 卡培他滨 卡培他滨也可促进心肌缺血和 室性心律失常［11 － 12］。Ng et al［13］对 153 例首次使用 卡培他滨的患者进行观察，出现心脏事件的有 10 例 （ 6. 5% ） ，其中包含 1 例猝死，1 例室性心律失常，7 例急性冠脉综合症。
3 预防措施
Towns et al［24］进行了降低心脏毒性的回顾性研 究，证明尽管缺乏前瞻性证实，但进行预防依然被认 为是有效的。常见的预防措施包括用表阿霉素替代 阿霉素，延长滴注时间，使用阿霉素脂质体，加用心 脏保护剂右雷佐生等［25 － 26］。此外基因组的描绘可 能为哪些患者更容易从辅助化疗中受益以及是否出 现药物相关心脏毒性提供更多的依据。 3． 1 使用脂质体药物 Sagra［27］临床研究认为脂质 体阿霉素能够明显降低发生心脏毒性的风险，Pavlick et al［28］的研究也支持这一观点。脂质体能够降 低心脏毒性主要由于以下两个因素： ① 使药物在组 织中的分布发生改变，尤其减少了心肌中的分布； ② 缓慢释放，避免较高的血浆峰浓度。 3． 2 合用其他药物 黄芪、银杏达莫等中成药与化 疗药物如表柔比星等蒽环类药物合用时，能够预防 和降低药物相关的急性心肌毒性反应的发生率，对 慢性心脏毒性的减轻也有一定效果。该类中药可以 保护超氧化物歧化酶（ SOD） 活性，从而增强内源性 氧自由基清除系统的功能，减少自由基造成的心肌 损伤，达到保护心脏及机体的作用。余静 等［29］以 大鼠模型作为研究对象，认为甘肃黄芪可以通过调 节多基因的表达而减轻心脏毒性。易善永 等［30］也 认为银杏叶提取物是预防和减轻多柔比星心脏毒性 较为理想的药物。加用心脏保护剂如右雷佐生可降 低心脏毒性的发生风险。Lipshultz et al［31］以 cTnT 增高作为指标，观察 206 例以 ADR 为主的儿童急性 淋巴细胞白血病的治疗，证实右雷佐生可以降低心 肌损伤的发生率。 3． 3 改变给药方式 小剂量多次或持续输注蒽环 类药物可能能够降低心脏毒性的发生率。Gianni et al［32］建议采用 48 ～ 96 h 连续输注阿霉素以降低充 血性心力衰竭的发生率。谭慧 等［33］通过心肌定量 组织速度成像技术评价表阿霉素微量泵入较静脉输 注能减轻心脏毒性。但在某些化疗方案中可能引起 机体耐药而影响疗效。此外，有研究［34］称 24 h 连 续监测持续输注 FU 的患者中 ECG 发现的无症状心 肌改变高达 68% 。 3． 4 联合用药时进行更严密的心脏监护 联合使
2011 － 12 － 12 接收 作者单位： 安徽医科大学第一附属医院肿瘤科，合肥 230022 作者简介： 陈剑琼，女，硕士研究生；
孙国平，男，教 授，主 任 医 师，博 士 生 导 师，责 任 作 者，Email： sunguoping@ ahmu． edu． cn
全，影响远期生活质量［2］。迟发性心脏毒性指完成 化疗 1 年后发生，多发生在化疗结束后的几年甚至 十几年。主要表现为隐匿性心室功能障碍、充血性 心力衰竭及心律失常。Fumoleau et al［3］将年龄 ＞ 65 岁、BMI ＞ 27 的乳腺癌患者作为研究对象，在接受以 表柔比星为基础的化疗方案的患者中，7 年内发生 左心功能障碍的风险是 1. 36% ，而未接受的患者仅 为 0. 21% 。慢性、迟发性心脏毒性反应的发生与累 积剂量高、静脉给药方式、心脏病史、高血压及纵隔 放疗等因 素 有 关。 也 有 研 究［4］ 认 为 心 脏 毒 性 的 产 生与自由 基 的 形 成 有 关。自 由 基 的 形 成 有 两 种 途 径，一种是酶途径，即通过线粒体呼吸链产生，另一 种是非酶途径，即通过 Haberweiss 或 Fenton 反应产 生大量的自由基。自由基可以引起线粒体、微粒体 脂质过氧化，对多种细胞产生强烈的损伤作用，同时 造成能量代谢障碍，导致心肌纤维萎缩和变性坏死， 影响心脏收缩舒张功能，导致心肌细胞坏死。蒽环 类药物与心肌组织的亲和力明显高于其他组织，因 此心肌组织更易损伤。心内膜心肌活检可见心肌细 胞空泡变性和水肿，肌原纤维溶解，心肌呈灶性或弥 漫性坏死，间质纤维化［5］。 1． 2 烷化剂 1． 2． 1 环磷酰胺（ CTX） 相关心脏毒性常表现为 QRS 波群波幅降低，非特异性 T 波或 ST 段异常、快 速型心律失常和完全性房室传导阻滞。在接受大剂 量 CTX 治疗（ 在 1 周内使用 120 ～ 170 mg / kg） 的患 者中，急性起病的暴发型充血性心力衰竭 （ CHF） 发 生率高达 28% 。Tiersten et al［6］对 61 例乳腺癌患者 使用大剂量 CTX 化疗后，左室射血分数较未化疗前 平均下降 31% （ 22% ～ 71% ） 。同时它与蒽环类药 物联合或序贯使用时有毒性相加作用。 1． 2． 2 顺铂 与室上性心动过速、心动过缓、ST-T 改变、急性心肌缺血、左束支传导阻碍等有关。心脏 损害可能继发于顺铂的肾小管毒性引起的低镁血 症。顺铂还可能引起高血压，静脉输液会加重这一 点［7］。需要特别注意的是，顺铂治疗后长期生存的 年轻患者中发生心血管疾病的危险性有所增加。 1． 3 作用于细胞微管的药物 其代表性药物为紫 杉醇（ TAX） ，可引起无症状可逆性心动过缓、血压
1 常见药物引起心脏损害的临床表现及其机制
1． 1 蒽环类药物 引起的心脏毒性反应有急性、亚 急性、慢性和迟发性毒性反应 4 种。急性心脏毒性 可在给药后数小时内发生，主要表现为短暂的心脏 电生理和 心 脏 节 律 改 变，心 电 图 表 现 为 非 特 异 性 ST-T 改变、QRS 低电压、QT 间期延长及一过性心律 失常。极少数患者可猝死。亚急性心脏毒性反应以 给药后数天到数周后出现急性左心衰、心肌炎、心包 炎为主要表现，较少见。慢性心脏毒性通常多出现 在治疗 1 年内，临床最为常见，其发生率与总剂量 密切相关［1］。主要表现为充血性心力衰竭和（ 或） 心肌病，多 为 不 可 逆 改 变。然 而 累 积 剂 量 在 460 mg / m2 以下的患者也可能出现亚临床性心脏功能不
均较好，并可用于评价心肌损伤的范围和预后。其 中 cTnI 在心肌受损后 3 ～ 6 h 即可出现异常增高，持 续 6 ～ 10 d，是重要的心肌损伤标志物［14］。在经过 较长的诊断窗口期之后，cTn 在观察某些药物的药 理作用与心脏的关系上也被广泛应用，可了解该药 物是否改善或者加剧心肌缺血现象。近年出现的超 敏心肌肌钙蛋白检测技术对于心肌损伤的诊断具有 更高的敏感性［15］，有望成为心血管病诊断领域的新 技术项目。 2． 2 脑钠肽（ BNP） BNP 是利钠多肽家族成员之 一，主要存在于左、右心房，右心房的含量最高。生 理状态下，心房、心室仅合成和分泌少量 BNP，因此 正常人血液中 BNP 保持低水平。当出现心肌缺血、 心力衰竭等心脏疾病导致心功能受损时，心室负荷 增加，激活机体利钠肽系统释放 BNP。BNP 与机体 潜在的心功能失代偿及心脏收缩功能障碍也相关。 Erkus et al［16］对接受含蒽环类药物治疗反感的白血 病患者的研究表明，随着蒽环类药物累积剂量的增 加，患者血清 BNP 浓度显著增高。 2． 3 心电图（ ECG） ECG 作为临床基本检查项 目，能及时为化疗药物引起的心律失常、心肌缺血性 改变、充血性心力衰竭等提供依据。常见 ST-T 改 变、QT 间期延长、低电压等，但鉴定是否由药物引起 仍需与患 者 年 龄、是 否 有 基 础 疾 病 等 因 素 相 结 合。 24 h 动态心电图（ DCG） 对心律失常等诊断有重要 价值，可根据患者个体情况选择检查。 2． 4 心血管系统放射性同位素检查 放射性核素 检查是将含有放射性核素的示踪剂或显像剂，经静 脉注射引入脏器，在体表探测它们发出的 γ 射线， 以显示脏器形态和测定其功能，已广泛应用于血管 系统疾病的诊断 和 研 究［17］。 可 利 用 计 算 机 方 便 地 进行心功能测定，比运动负荷心电图诊断心肌缺血 的灵敏度高。 2． 5 多普勒超声 超声心动图因其无创、简便、价 格适中、重复性好等优点，在临床及研究中被广泛应 用于心功能的检测及 心 肌 损 害 的 早 期 评 估［18 － 20］。 传统的超声心动图可以测量心腔大小、室壁厚度，评 估心脏功能。其中左室射血分数（ LVEF） 已经成为 临床监控药物使用的一项重要参考值。近年来，利 用超声心动图测量左心室功能的研究也逐渐深入， 从简单的二维图像研究解剖结构发展到组织多普勒 借助复杂数学公式计算，进一步进展到更精确更简 便的二维斑点追踪技术、速度向量成像技术和三维 斑点追踪术。通过追踪感兴趣区域内心肌回声的运