阻塞性睡眠呼吸暂停的发生机制

P0.1/PCO2 cmH2O/mmHg P0.1/SaO2 cmH2O/%SaO2
0.45
0.40
0.35
0.30
wk.baidu.com
0.25
0.20
0.15
0.10
0.05
0
2
4
6
HYPERCAPNIC
8
10
EUCAPNIC
Compared to the eucapnic patients, the hypercapnic patients had lower P0.1 response to hypercapnia.
基因
呼吸调节功能异常
Pre- and Post- Treatment Change of P0.1/PCO2
P0.1/PCO2 cmH2O mmHg P0.1/SaO2 cmH2O/%SaO2
0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1
01234567
Weeks
After two weeks of nasal ventilation treatment, P0.1/PCO2 increased significantly .
阻塞性睡眠呼吸暂停的发生机制
功能性因素的重要性
上气道阻塞： 解剖因素与功能异常
上气道的神经及肌肉控制
Promotion of Airway Collapse
Negative pressure on inspiration
Extralumenal positive pressure (Tissue Pressure) ▪ Fat deposition ▪ Small mandible
Han et al, Chest 2001
呼吸中枢反应性降低与长期睡 眠呼吸暂停引起的低氧及高CO2血 症及睡眠紊乱有关
近交系小鼠(Inbred mouse)
A/J
C57BL/6J (B6)
• 兄妹交配20代以上，杂合子的几率小于1%。 • 基因库已经建立。
• B6及A/J 均为最常用的实验动物，许多实 验小鼠来源于此二个种系。
The Mechanisms of Sleep Apnea
Anatomic or Functional
Schwab R.
Strohl K.
AJRCCM 2003
阻塞性 VS 中枢性
录象
• 中枢性睡眠呼吸暂停也存在上气道塌陷 • 阻塞性睡眠呼吸暂停也存在中枢功能异常
Evidence for a Role of Ventilatory Control in Obstructive Sleep Apnea
Anatomically small airway
Promotion of Airway Patency
Pharyngeal dilator muscle contraction (genioglossus)
Lung volume (longitudinal traction)
White, DP AJRCCM 2005
Han et al, Chest 2001
OSA 患者 (n=18)
非打鼾者 (n=11)
P0.1/SaO2 , P0.1/PCO2 气管插管
P0.1/SaO2 , P0.1/PCO2 清醒时
P0.1/SaO2 , P0.1/PCO2 NREM 及 REM 睡眠期
清醒到入睡后，OSA患者的中枢反应性降低幅度更大
北京大学人民医院耳鼻喉科 张立红 余力生
Case Western Reserve University (USA) K. P. Strohl
Pre- and Post- Treatment Change of P0.1/SaO2
0.30 0.25 0.20 0.15 0.10 0.05 0.00
01234567 Weeks
After two weeks of nasal ventilation treatment, P0.1/SaO2 increased significantly .
在睡眠状态下 • OSAHS患者呼吸中枢的低氧及高CO2 反应 性进一步降低。
丁东杰，韩芳，陈尔璋 中华结核和呼吸杂志，1998
睡眠状态的稳定性 sleep state stability
Stable Wake
Unstable Wake
Unstable Sleep
Stable sleep
呼吸及呼吸调节功能的稳定性
麻醉
清醒 Air
8%O2
Air
分钟通气量 呼吸频率
后放电或 短时程易化
Air baseline
B6
8%O2 air
Han F, et al. J. Appl. Physio. 2001
Air baseline B6
分钟通气量 呼吸频率
8%O2 air
后放电或 短时程易化 Han F，et al, JAP 2001.
（睡眠、解剖狭窄、 饮酒、麻醉、肥胖等）
气道开放 气道关闭
上气道扩张肌肉活动
咽腔内负压(膈肌活动)
开放 咽气道
睡眠呼吸暂停与呼吸调控
关闭 吸气负压 局部反射 扩张肌活动
胸廓吸气肌
上气道肌肉
外围化学感受器
呼吸中枢
中枢化学感受器
Percentage of decrease (%)
100
Normal
OSA
80
*
*
60
40
20
0
0 P0.1/S1aO2 P0.1/2 PCO2
3
韩芳 等， 中华结核呼吸杂志，1998
与无白天 CO2潴留者相比，CO2潴留者呼吸中枢反应性几乎消失
1.0
*
.8
*
.6
.4
.2
0.0
0 清1 醒2 3 N4REM5 6 R7 EM8
+/-
吸烟
-
++
+
++ ++ + + + +/-
+ ++++ ++++ ++++
++++ ++++
研究意义
对发病机理的认识 对选择治疗方案的指导
重力作用
扩张肌 收缩肌
咽腔负压
牵拉作用
影响上呼吸道开闭的力量
扩张肌活动加强
咽塌陷性增加
(清醒、呼吸兴奋剂、低氧等)
气道内吸气负压增加
上气道的稳定性 UPPER AIRWAY STABILITY ?
OSA患者上气道局部的感受性反射
上气道肌肉的调控
• 呼吸中枢 • 低氧 • 高CO2 • 负压 •?
OSA患者上气道局部的感受性反射
UPPP手术的启示 Lessons from UPPP
UPPP术后31例
未治疗患者 31例
Onal and Lopata, ARRD, 1982
中枢型睡眠呼吸暂停综合征患者在 发生中枢性呼吸暂停时气道关闭
过度通气致正常人中枢呼吸暂停时咽气道塌陷
阻塞型睡眠呼吸暂停与中枢型睡眠呼 吸暂停常常并存?
某些患者在气管切开后，由0SA转为CSA 中枢型睡眠呼吸暂停也存在气道的阻塞
提示二者存在共同的发病机制
Difference in P0.1/SaO2
0,20
0,18
0,16
0,14
0,12
0,10
0,08
0,06
0,04
0,02
0,00
0
2
4
HYPERCAPNIC
6
8
10
EUCAPNIC
The hypercapnic patients had lower P0.1responses to hypoxia than that of the eucapnic patients.
• NOS2 (inducible) • eNOS (NOS3)缺陷,低氧反应性减弱
Air baseline before 7-NI Air baseline after 7-NI 8%O2 air after 7-NI 8%O2 100% O2 after 7-NI
Price, Han et,al JAP, 2003
最适压力滴定 REM及NREM 期最大耐受压力测定
保留部分悬雍垂 经典UPPP术24例 的UPPP术7例
术前3例
术后3例
cUPPP
mUPPP
自身对照
CPAP治疗失败者 CPAP vs BiPAP ?
呼吸调节功能紊乱的机制
上气道结构重塑，老年，体重增加等
睡眠呼吸暂停 PPaaOCO2 降2升低高 睡眠紊乱
0.2 ml C57BL/6J 10
0.2 ml C57BL/6J 11
A/J 1
A/J 2 10 Sec.
0.2 ml 0.2 ml
A/J
B6
-/-
+/+
F1
+/-
+/-
F2 -/+ +/+ +/+ +/- -/-
哪些基因?
NOS1 基因 KNOCK OUT 小鼠
• nNOS (NOS1)缺陷,低氧反应性增强。7-NI 可选择性 阻断NO的合成。
B6
1 2
3 4 5
0.2 ml
0.2 ml 0.2 ml
0.2 ml
0.2 ml
10 sec.
Han F, et al. J. Appl. Physio. 2002
A
POST HYPOXIA (8% O2 AIR) 1 Min
B
AIR AIR 1 Min
C
AIR AIR 1 Min
D
POST HYPOXIA (8% O2 AIR) 1 Min
• 二者在行为上不同，如气道反应性、呼吸调节。
真空负压吸引
氧气及二氧化碳测定 体积描计仪
低氧或 高CO2气体
信号输出
压力传感器
实验步骤
平静呼吸空气 5 分钟
低氧刺激 8% O2 及 92%N2 5分钟
再氧合 平静呼吸空气
Air
5min
58m%inO2
Air
5min
间歇性低氧可致大鼠低氧后呼吸频率降低
△P0.1/△PaCO2
.30
*
.25
*
.20 .15 .10 .05 0.00
0 清1 醒2 3 N4REM5 6 R7 EM8
△P0.1/△SaO2
韩芳 等， 中华结核呼吸杂志，2003
呼吸控制功能低下是 SAHS发病的重要原因
在清醒状态下 • 部分研究发现 OSAHS患者呼吸中枢的低氧 及高CO2 反应性降低，以白天CO2潴留者降低 最为明显。
Disturbance Response
Response
Disturbance
Disturbance
White, DP AJRCCM 2005
Loop Gain and AHI Correlations by Pcrit Level
Negative Pcrit – poor correlation; loop gain must be HIGH to induce instability.
呼吸阻力负荷
外周化学感受器 颈动脉体
网状激活系统 中枢呼吸神经元
低氧
膈运动 神经元
高 CO2
中枢化学感受器
气道压力感受器
负压
膈神经传入支
呼吸运动
膈肌 膈神经
SAS患者觉醒的机制
吸氧后CO2潴留
研究方向
动物实验 人体研究
感谢
北京大学人民医院呼吸科
何权瀛 李静 董霄松 陈尔璋 丁东杰 韩旭 贾非 魏海琳
睡眠呼吸障碍发病的基因基础及环境因素
基因基础
环境因素
肥胖及脂肪分布
+++
颌面部结构
+++
呼吸控制功能 神经肌肉功能
化学感受性 阻力负荷反应性 呼吸节律的发生
收缩力/易疲劳
++ +/++
+ + +/-
结缔组织 睡眠
松弛性 纤维化
睡眠剥夺 对睡眠剥夺耐受性
++++ +
++
酒精 / 兴奋剂 / 激素 / 安眠药
CSA 的发生系呼吸中枢调控功能失调所致
呼吸驱动降低或消失 呼吸中枢驱动不稳定 气道局部反射活动对呼吸中枢的抑制
OSA 的发生也与呼吸中枢控制功能异常有关
除部分白天CO2潴留者外，大部分OSA患 者清醒时的中枢反应性正常。OSA患者可能 存在睡眠状态下的中枢反应性降低
Differences in P0.1/PCO2
Atmospheric Pcrit – good correlation; Easier for increased loop gain to have effect on ventilation.
Positive Pcrit – poor correlation; Most unstable UA; OSA occurs regardless of loop gain.
Loop Gain
• Ratio of corrective response to a disturbance in a negative feedback system
• hyperpnea / apnea
Wellman et al, AJRCCM, 2005
Loop Gain Concept