白蛋白结合型紫杉醇ppt课件
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成纤维细胞
与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白紫杉醇:
– 线性药代动力学 [1]
– Cmax增加约10倍，AUC高约3倍 [2]
– 与白蛋白结合蛋白粘附的潜力
– 单层内皮细胞运输穿透能力更强 [3]
– 肿瘤中紫杉醇的浓度增加33% [3]
1. Nyman, JCO, 2005
2. Gardner, CCR, 2008 3. Desai, CCR, 2006
主动转运与靶向肿瘤的过程
白蛋白
平均大小 130 nm
紫杉醇
进入血液 循环
浓度低于阈值时，分散溶解为独立 的白蛋白结合型紫杉醇复合体
白蛋白-紫杉 醇复合物
白蛋白 来自百度文库杉醇 SPARC
与gp60受体结合
gp60 受体
肿瘤血管内皮 细胞
激活caveolin-1形成 囊泡穿过内皮细胞
肿瘤间质
与SPARC结合
白蛋白结合型紫杉醇 随着与SPARC的结合 而在肿瘤中累积
3. Brouwer et al. Drug Metab Dispos. 2000;28(10):1141-1145. 4. Kumar et al. Res Commun Chem Pathol Pharmacol.1993;80(3):337-
344
11
与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇药代动 力学呈线性关系, 有助于医生根据需要调整用药剂
（nanoparticle albumin-bound paclitaxel ）
• 紫杉醇是一种广谱抗癌药，对多种恶性肿瘤显示出 较肯定的临床疗效。也是乳腺癌、卵巢癌和非小细 胞肺癌标准治疗方案的主要构成成分
• 传统紫杉类药物的局限性
– 紫杉类药物难溶于水，因此需要特殊的溶剂(有毒)：
• CrEL®(聚乙烯蓖麻油)，用于溶解紫杉醇 • 吐温80®(美洲卜内门公司)，用于溶解多西他赛
纳米白蛋白紫杉醇（Abraxane）：第一个基于 纳米技术平台无需溶剂的靶向化疗药物
• 利用独特的纳米技术使疏水性紫杉醇与白蛋白结合，无需使用有毒溶 剂
• 利用了白蛋白天然的独特转运机制(gp60-窖蛋白-SPARC)，使紫杉醇 更多分布于肿瘤组织，达到更高的肿瘤细胞内浓度
纳米白蛋白紫 杉醇颗粒
2D概念图
• 白蛋白紫杉醇的游离紫杉醇峰浓度约为传统紫杉醇的10倍（1284 vs 122
ng/ml, P<0.0000001），AUC约为3倍 (969 vs 361 h · ng/ml, P=0.00002)
1. Gardner et al. Clin Cancer Res. 2008;14(13):4200-4205. 2. Celgene Corporation. Data on file [DOF-CA019].
白蛋白 紫杉醇
6
白蛋白紫杉醇
独特的药代动力学和生物学分布
白蛋白 紫杉醇
白蛋白受体
SPARC和其他细胞外 白蛋白结合颗粒
内皮细胞
白蛋白与受体结合， 触发胞膜窖形成和 血液中白蛋白以及 紫杉醇的胞吞作用
白蛋白和紫杉醇通过 囊泡的携带穿过 血管的内皮细胞
内皮下空间 肿瘤细胞
囊泡排空入内皮下 空间，完成胞吞作用
纳米白蛋白结合型紫杉醇 （nab ® -Paclitaxel，Abraxane） 唯一应用白蛋白纳米技术构建的靶向化疗药物
目录
• 白蛋白结合型紫杉醇的作用机制
• 白蛋白结合型紫杉醇的相关临床研究数据 -乳腺癌数
-非小细胞肺癌 -胰腺癌 -黑色素瘤 -卵巢癌 -胃癌
• 小结
nab-paclitaxel 研发背景
细胞膜穴样 凹陷和囊泡
由gp60受体和窖蛋白介导 的跨细胞转运 SPARC
进入肿瘤细胞 诱导凋亡
紫杉醇诱导肿 瘤细胞凋亡
肿瘤细胞
白蛋白结合型紫杉醇与传统紫杉醇相比，游离紫杉 醇的暴露更高
白蛋白结合型紫杉醇
白蛋白为 基础的颗粒
传统 紫杉醇
蓖麻油 溶剂胶束
紫杉醇
1. Gardner et al. Clin Cancer Res. 2008;14(13):4200-4205. 2. Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12:1317-1324.
nab-Paclitaxel 260 mg/m2: 30分钟注射
CrEL Paclitaxel 175 mg/m2: 3小时注射
更高的 Cmax
100
未结合的紫杉醇浓度 (ng/mL)
10
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Time (hours)
• 白蛋白紫杉醇的溶解更快，游离紫杉醇浓度的达峰时间更早,更快分布到组织
激素预处理 生长因子支持 延长神经病变的持续时间 体液潴留
延长输液时间 需要特殊的输液管道
溶剂型紫杉醇促使循环中胶束的形成
• 循环中的胶束将使紫杉醇 困在血浆中
大的胶束
• 导致非线性药代动力学， 致使紫杉醇的抗肿瘤活性 不是剂量依赖性的
对照组血浆
血浆＋溶剂型紫杉醇
1. Aapro et al. EJC Suppl. 2008;6:3–11 2. Hamad et al. Expert Opin Drug Deliv. 2008;5: 205–219
白蛋白结合型紫杉醇作用机制
溶解
白蛋白结合 型紫杉醇
体内分布
白蛋白与受 体结合
肿瘤细胞
成纤维细胞 白蛋白和紫杉醇
通过小泡被转运
内皮细胞
小泡向内皮下 空间排空
白蛋白 紫杉醇
白蛋白受体
SPARC和其他细胞外基质中的白蛋白结合蛋白
关于SPARC在白蛋白结合型紫杉醇功能中重要性的研究正在进行中
8
nab-paclitaxel 独特的作用机制：
紫杉醇是一种广谱抗癌药，但是高度不溶于水, 需 要使用助溶剂（如聚乙烯蓖麻油等），其导致：
降低化疗疗效
溶剂胶束包裹了紫杉醇
增加毒性反应
超敏反应 增加骨髓抑制 神经轴突变性和脱髓鞘反应
使用不方便
需要常规支持治疗 溶剂可使增塑剂滤出
改变生物利用度 可能与缺乏剂量依赖性抗肿 瘤活性有关 影响合并用药的疗效
白蛋白
• 白蛋白结合型 紫杉醇的游离 紫杉醇峰浓度 高10倍1，可达 到更高的肿瘤 积聚2
• 与白蛋白结合 型紫杉醇相比， 注射后紫杉醇 从蓖麻油胶束 内的释放更为 缓慢
10
白蛋白结合型紫杉醇与传统紫杉醇相比，起始的游 离紫杉醇药物暴露更高
以平均值±标准差显示的游离紫杉醇浓度-时间关系1,2
1000
与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白紫杉醇:
– 线性药代动力学 [1]
– Cmax增加约10倍，AUC高约3倍 [2]
– 与白蛋白结合蛋白粘附的潜力
– 单层内皮细胞运输穿透能力更强 [3]
– 肿瘤中紫杉醇的浓度增加33% [3]
1. Nyman, JCO, 2005
2. Gardner, CCR, 2008 3. Desai, CCR, 2006
主动转运与靶向肿瘤的过程
白蛋白
平均大小 130 nm
紫杉醇
进入血液 循环
浓度低于阈值时，分散溶解为独立 的白蛋白结合型紫杉醇复合体
白蛋白-紫杉 醇复合物
白蛋白 来自百度文库杉醇 SPARC
与gp60受体结合
gp60 受体
肿瘤血管内皮 细胞
激活caveolin-1形成 囊泡穿过内皮细胞
肿瘤间质
与SPARC结合
白蛋白结合型紫杉醇 随着与SPARC的结合 而在肿瘤中累积
3. Brouwer et al. Drug Metab Dispos. 2000;28(10):1141-1145. 4. Kumar et al. Res Commun Chem Pathol Pharmacol.1993;80(3):337-
344
11
与溶剂型紫杉醇相比，白蛋白结合型紫杉醇药代动 力学呈线性关系, 有助于医生根据需要调整用药剂
（nanoparticle albumin-bound paclitaxel ）
• 紫杉醇是一种广谱抗癌药，对多种恶性肿瘤显示出 较肯定的临床疗效。也是乳腺癌、卵巢癌和非小细 胞肺癌标准治疗方案的主要构成成分
• 传统紫杉类药物的局限性
– 紫杉类药物难溶于水，因此需要特殊的溶剂(有毒)：
• CrEL®(聚乙烯蓖麻油)，用于溶解紫杉醇 • 吐温80®(美洲卜内门公司)，用于溶解多西他赛
纳米白蛋白紫杉醇（Abraxane）：第一个基于 纳米技术平台无需溶剂的靶向化疗药物
• 利用独特的纳米技术使疏水性紫杉醇与白蛋白结合，无需使用有毒溶 剂
• 利用了白蛋白天然的独特转运机制(gp60-窖蛋白-SPARC)，使紫杉醇 更多分布于肿瘤组织，达到更高的肿瘤细胞内浓度
纳米白蛋白紫 杉醇颗粒
2D概念图
• 白蛋白紫杉醇的游离紫杉醇峰浓度约为传统紫杉醇的10倍（1284 vs 122
ng/ml, P<0.0000001），AUC约为3倍 (969 vs 361 h · ng/ml, P=0.00002)
1. Gardner et al. Clin Cancer Res. 2008;14(13):4200-4205. 2. Celgene Corporation. Data on file [DOF-CA019].
白蛋白 紫杉醇
6
白蛋白紫杉醇
独特的药代动力学和生物学分布
白蛋白 紫杉醇
白蛋白受体
SPARC和其他细胞外 白蛋白结合颗粒
内皮细胞
白蛋白与受体结合， 触发胞膜窖形成和 血液中白蛋白以及 紫杉醇的胞吞作用
白蛋白和紫杉醇通过 囊泡的携带穿过 血管的内皮细胞
内皮下空间 肿瘤细胞
囊泡排空入内皮下 空间，完成胞吞作用
纳米白蛋白结合型紫杉醇 （nab ® -Paclitaxel，Abraxane） 唯一应用白蛋白纳米技术构建的靶向化疗药物
目录
• 白蛋白结合型紫杉醇的作用机制
• 白蛋白结合型紫杉醇的相关临床研究数据 -乳腺癌数
-非小细胞肺癌 -胰腺癌 -黑色素瘤 -卵巢癌 -胃癌
• 小结
nab-paclitaxel 研发背景
细胞膜穴样 凹陷和囊泡
由gp60受体和窖蛋白介导 的跨细胞转运 SPARC
进入肿瘤细胞 诱导凋亡
紫杉醇诱导肿 瘤细胞凋亡
肿瘤细胞
白蛋白结合型紫杉醇与传统紫杉醇相比，游离紫杉 醇的暴露更高
白蛋白结合型紫杉醇
白蛋白为 基础的颗粒
传统 紫杉醇
蓖麻油 溶剂胶束
紫杉醇
1. Gardner et al. Clin Cancer Res. 2008;14(13):4200-4205. 2. Desai et al. Clin Cancer Res. 2006;12:1317-1324.
nab-Paclitaxel 260 mg/m2: 30分钟注射
CrEL Paclitaxel 175 mg/m2: 3小时注射
更高的 Cmax
100
未结合的紫杉醇浓度 (ng/mL)
10
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Time (hours)
• 白蛋白紫杉醇的溶解更快，游离紫杉醇浓度的达峰时间更早,更快分布到组织
激素预处理 生长因子支持 延长神经病变的持续时间 体液潴留
延长输液时间 需要特殊的输液管道
溶剂型紫杉醇促使循环中胶束的形成
• 循环中的胶束将使紫杉醇 困在血浆中
大的胶束
• 导致非线性药代动力学， 致使紫杉醇的抗肿瘤活性 不是剂量依赖性的
对照组血浆
血浆＋溶剂型紫杉醇
1. Aapro et al. EJC Suppl. 2008;6:3–11 2. Hamad et al. Expert Opin Drug Deliv. 2008;5: 205–219
白蛋白结合型紫杉醇作用机制
溶解
白蛋白结合 型紫杉醇
体内分布
白蛋白与受 体结合
肿瘤细胞
成纤维细胞 白蛋白和紫杉醇
通过小泡被转运
内皮细胞
小泡向内皮下 空间排空
白蛋白 紫杉醇
白蛋白受体
SPARC和其他细胞外基质中的白蛋白结合蛋白
关于SPARC在白蛋白结合型紫杉醇功能中重要性的研究正在进行中
8
nab-paclitaxel 独特的作用机制：
紫杉醇是一种广谱抗癌药，但是高度不溶于水, 需 要使用助溶剂（如聚乙烯蓖麻油等），其导致：
降低化疗疗效
溶剂胶束包裹了紫杉醇
增加毒性反应
超敏反应 增加骨髓抑制 神经轴突变性和脱髓鞘反应
使用不方便
需要常规支持治疗 溶剂可使增塑剂滤出
改变生物利用度 可能与缺乏剂量依赖性抗肿 瘤活性有关 影响合并用药的疗效
白蛋白
• 白蛋白结合型 紫杉醇的游离 紫杉醇峰浓度 高10倍1，可达 到更高的肿瘤 积聚2
• 与白蛋白结合 型紫杉醇相比， 注射后紫杉醇 从蓖麻油胶束 内的释放更为 缓慢
10
白蛋白结合型紫杉醇与传统紫杉醇相比，起始的游 离紫杉醇药物暴露更高
以平均值±标准差显示的游离紫杉醇浓度-时间关系1,2
1000