药物化学实验讲义(萘普生)

五、数据处理
1、化学产率，包括单程产率和总产率 2、用旋光度计算 ee 值
六、思考题
1、获得手性化合物的途径有哪些？ 2、什么叫对映体过剩？ee 值的计算方法？常用的测定方法有哪些？ 3、用旋光仪分析手性化合物 ee 值的原理是什么？
CH3 CHCOOH H3CO ()-萘普生 CH3 ()-葡辛胺 拆分 H3CO ()-萘普生 CHCOOH
反应结束后得到的产物（S）-萘普生，需测定其对映选择性，即产物的对映体过剩（ee 值） 。其测定方法有多种，本实验利用的是旋光仪的方法。
三、仪器和试剂
旋光仪；熔点仪；磁力搅拌器（带加热控温） ；搅拌子；100 ml 烧瓶；冷凝管；布氏漏 斗；烘箱Hale Waihona Puke Baidu小勺。 主要原料、试剂的规格和用量 名称 外消旋萘普生 （—）-葡辛胺 甲醇 氢氧化钠 盐酸 规格 C.P. C.P. C.P. A.R. 用量 2.5 g 3.2 g 30 mL 少量 少量
氢氧化钾 三氯甲烷
A.R. A.R.
少量 少量
四、实验步骤
1.（+）-萘普生· （—）-葡辛胺盐的制备 将甲醇 30 ml、外消旋萘普生 2.5 g 及（—）-葡辛胺 3.2 g 依次投入 100ml 单口瓶中，搅 拌，缓缓加热至 55℃，待物料全部溶解后，继续升温至回流，于 67℃回流 30min。反应毕， 停止加热，撤去水浴，继续搅拌，自然降温，约在 44℃左右开始有白色颗粒状沉淀析出， 待温度降至室温（25℃） ，停止搅拌，静置 10 min，抽滤，滤饼用少量甲醇洗涤，抽干，于 100℃烘干（约 10 min） ，得（+）-萘普生· （—）-葡辛胺盐，称重。 2.（+）-萘普生的制备 将上步得到的（+）-萘普生· （—）-葡辛胺盐置烧杯中，加 10 倍量水（约 25 ml） ，滴 加 5%（1.25mol/L）氢氧化钠溶液至 pH 大于 10，于 45℃加热、搅拌 0.5h，冷至室温，抽滤， 滤饼用水洗涤，抽干，压实，烘干，回收（—）-葡辛胺。滤液用盐酸调节 pH 1~2，析出（+） -萘普生，抽滤，滤饼用少量水洗涤，抽干，于 100℃烘干（约 20 min） ，得纯品，称量，计 算收率。测比旋光度。[文献值：[a]D=65℃（c1，CHCl3）]。 3.（-）-萘普生的消旋化 将制备得到的（+）-萘普生· （—）-葡辛胺盐母液按上法用 5%（1.25mol/L）氢氧化钠 溶液碱化至 pH 大于 10，滤去析出的（—）-葡辛胺，滤液以盐酸酸化，调节 pH 1~2，得（-） -萘普生。 将（-）-萘普生置于 100ml 烧瓶中，加氢氧化钾 4 g、水 5 ml，加热回流，于 130 ℃反 应 3h。反应毕，倾注到装有 100 ml 水的烧杯中，以盐酸酸化，析出固体，抽滤，滤饼用少 量水洗涤，抽干，干燥，得消旋萘普生，称量，测比旋光度。 4.（-）-葡新胺的回收精制 有制备得到的母液（+）-萘普生· （—）-葡辛胺盐[含（-）-萘普生· （—）-葡辛胺盐]， 先经碱化，分出（—）-葡辛胺，将上述回收的（—）-葡辛胺加在一起，加水（1：40） ，搅 拌下用盐酸调 pH 1~3，使完全溶解，抽滤，除去棕黄色杂质，滤液碱调 pH>10，使白色沉 淀充分析出，抽滤，滤饼用水洗涤至 pH 8~9，于 90℃烘干，得（—）-葡辛胺，称量，计算 。 回收率（约 95%左右） ，m.p.124~126℃，[a]D=17.29°（c2，DMSO） 5. 比较成盐反应中使用甲醇作为溶剂和乙醇作为溶剂的优劣之处。 6. 考察拆分剂对产物（+）-萘普生的化学产率及 ee 值的影响，可用的拆分剂有（—）-α苯乙胺、L-赖氨酸、葡甲胺和辛可尼丁。
手性药物萘普生的光学拆分法制备
一：实验目的
掌握用光学拆分法制备手性药物萘普生，了解拆分消旋化合物的原理，学习用旋光仪 分析手性药物中间体光学纯度的方法。
二：实验原理
具有手性的药物其对映体往往有完全不同的药理活性， 单一对映体的手性药物因其药效 高、副作用低和安全等优点，受到了化学家和制药企业的重视，近二、三十年，手性药物得 到了很大的发展，其销售额以每年15％的速度在增长。 萘普生为非甾体类抗炎镇痛药，用于治疗风湿性和类风湿性关节炎、胃关节炎、强直性 脊柱炎、痛风、关节炎、腱鞘炎.亦可用于缓解肌肉骨骼扭伤、挫伤、损伤以及痛经等所致 的疼痛。研究表明（S）-萘普生的药效是（R）-萘普生的28倍。 目前获得单一手性化合物的方法主要有： ①手性源合成法： 以手性物质为原料合成其他 手性化合物。 ②不对称催化合成法： 是在催化剂或酶的作用下合成得到单一对映体化合物的 方法。③外消旋体拆分法：是在拆分剂的作用下，利用物理化学或生物方法将外消旋体拆分 成两个对映体， 其中化学拆分法是工业生产上广泛应用的方法。 化学拆分法是利用如果外消 旋体分子含有的活性基团与某一光学活性试剂（拆分剂）进行反应，生成两种非对映异构体 的盐或其它复合物，再利用它们物理性质（如溶解度）和化学性质的不同将两者分开，最后 把拆分剂从中分离出去，便可得到单一对映体。 本实验拆分的反应式如下：