肝功能障碍患者合理用药-房文通

口服药物→肠道吸收 → 门静脉→肝脏→代谢 50%－75%
体循环→→全身组织器官
Fig 1a - normal anatomy 2016/3/3
FIG 1b - The architecture of intrahepatic shunt
Fig 1c - The extrahepatic shunt 13
肝功能不全临床用药
南京医科大学第一附属医院 《临床药理学》教研室
房文通
肝功能障碍 1. 药效增强 2. 药效降低
肾功能障碍 药物蓄积
药 物
肝脏代 谢 （失活） （活化）
肾脏排泄
胆道排泄
经肾及胆汁双通道排泄的 药物，在肾功能障碍时，胆汁 排泄可以代偿性增加
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肝脏－肾脏与药物体内处置
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转氨酶异常
≠肝功能异常
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反映肝脏功能的指标
肝脏合成功能
肝脏代谢功能
白蛋白 凝血因子 胆碱酯酶
肝脏排泄功能

糖脂蛋白代谢
激素灭活代谢 毒性产物代谢
药物代谢
胆红素 胆汁酸
肝脏功能分级
肝脏酶学
转氨酶 碱性磷酸酶 乳酸脱氢酶
依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等
代谢产生毒性代谢物：活性物质生成减少
异烟肼
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—— 排泄
胆汁流量×胆汁药物浓度 血浆药物浓度
胆汁清除率＝
经胆道排泄的药物特点：
1. 可主动分泌 2. 药物是极性物质 3. 相对分子量＞300（5000以内），500左右胆汁排泄 率高 胆汁排泄：对肾脏排泄有一定的补偿作用，是药物 体内消长的重要影响因素之一 肝肠循环：延长药物作用的时间
总分 严重程度
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1-4
5-6 轻
4-10
7-9 中
>10
>9 重
共5项指标，每项3分，总分15分
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肝功能CTP分级与生存率
1年生存率
A级 B级 C级 100% 80% 45% 85% 60% 35%
2年生存率
中华外科学会分级标准
项目 胆红素（umol/L）
白蛋白（g/L） 腹水 肝性脑病
肝功能不全（hepatic insufficiency）
当肝脏受到某些致病因素的严重且广泛损害， 引起明显的物质代谢障碍、解毒功能降低、胆汁的形 成和排泄障碍及出血倾向等肝功能异常改变，称之。

肝性脑病
严重肝功能损害，不能消除血液中有毒的代谢 产物或物质代谢平衡失调，引起中枢神经系统功能紊 乱，又称为肝功能衰竭（hepatic failure）。
侧枝循环对药物吸收的影响→增强： 1 多数口服药物生物利用度增加 2 “肝首过效应（liver first pass effect) ”减小 药物经过体循环前的降解或失活，有报道显 示口服生物利用度可增加至200%


具有“肝首过消除效应”的药物
如：硝酸甘油、吗啡、普萘洛尔、维 拉帕米、地尔硫卓、 “他汀”类 ( 生物利 用 度 ＜ 20%) 、 硝 苯 地 平 、 尼 群 地 平 ( ＜ 30%) 、利多卡因等
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Outline 基础内容：
肝功能 障碍
病理生理 改变
药动学 改变
药效学 改变
吸收
分布
代谢
排泄
重点内容：肝功能障碍时的用药原则
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一、肝功能障碍时的病理生理改变
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一、肝功能障碍时的病理生理改变
肝血流量下降
门静脉高压：肝窦血流受阻→肝窦压
侧支循环的建立与扩大：门静脉～体静脉-广泛交通支 水、电解质代谢紊乱：肝性腹水、低钾与低钠 糖、蛋白质代谢障碍：低血糖、白蛋白及运载蛋白↓ 胆汁分泌和排泄障碍：血浆高胆红素 生物转化功能障碍：药物代谢、解毒功能及激素灭活 凝血功能障碍：凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）合成减少
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麻醉镇痛药： 1. 严重肝病患者禁用吗啡，即使小剂量也易诱发肝 性脑病； 2. 类似药物如哌替啶、可待因、芬太尼也应禁用； 3. 避免使用乙醚、氯仿、氟烷等麻醉药，以及除极 化型肌松药，如琥珀胆碱。 抗凝药： 慎重使用口服抗凝药，因为慢性肝病时VitK依赖 的凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）合成减少，凝血功 能减低，抗凝药敏感性增加。
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肝脏疾病对药物代谢影响的临床意义： 经代谢灭活的药物：肝脏疾病可能导致清除半衰期
延长，引起药效增强或者毒性反应
利多卡因、哌替啶、地西泮、苯巴比妥、氨茶碱等
经代谢活性增强的药物 ：肝脏疾病可能导致药效明 显减弱
泼尼松、可的松、维生素D3、环磷酰胺等
某些具有活性代谢产物的药物 ：肝脏疾病可能导致 药效相应减弱
1 肝清除率CLH CLH =Q×ER= Q· fuCLint/(Q + fuCLint)
Q：肝血流量 ER：肝摄取率 fu：游离药物分数 Clint：肝脏内在清除率(肝药酶活性、肝内药物转运速率)
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肝清除率CLH的意义
肝清除率不象肌酐清除率一样简单易测，临床不 用来作为评估肝脏药物清除能力的指标 影响因素：肝血流量、蛋白结合率、肝脏内在清 除率/肝药酶活性
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效应变化：
肝脏疾病或胆道 梗阻时，由于胆汁分 泌减少或胆汁淤积， 青霉素G 都能影响药物经胆汁 阿莫西林 头孢呋辛 排泄 头孢他啶 1、胆汁排泄↓ 万古霉素 药物体内蓄积
胆汁浓度< 胆汁浓度= 胆汁浓度> 血清 血清 血清
氨苄西林 头孢唑啉 头孢噻肟 阿米卡星 头孢西丁 头孢哌酮 头孢拉啶 环丙沙星 克林霉素 多西环素 甲硝唑
肝功能损害程度与药物代谢酶的内在清除率的关系
1. 药物清除率随肝病程度加重而降低
2. 不同药代酶的内在清除率降低速度及程度不一致
情形一：下降慢且程度较小
CYP2D6 葡萄糖醛酸转移酶 中、重度肝损时才降低 重度肝损时尚有50%以上
情形二：降低快而明显 CYP3A4、CYP2C19
轻度肝损时明显降低 重度肝损时保留不到20%
—— 代谢
药物效应变化结果 药物的摄取及代谢能力均降低 影响肝脏对药物的摄取 肝首过清除减少
肝药酶CYP450含量减少、活 与肝药酶（CYP450）相关的药物代 力降低 胆汁分泌与排泄障碍
谢减慢，药物消除延迟 经胆汁排泄的药物消除延迟
摄取↓→ 代谢↓→消除↓
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t1/2↑ 药效增强、药物蓄积
Ⅰ <17.1
>35 无 无
Ⅱ 17.1~34.2
26~35 易控制 无
Ⅲ >34.2
<26 难控制 有
凝血酶原时间（延 长秒数） ALT（U/L）
1~3
<40
4~6
40~80
>6
>80
适用于外科手术肝功能评估
MELD评分
MELD评分
（Model for End-Stage Liver Disease）
2、肝病状况下，胆道感染时抗生素的治疗效果下降！
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不同肝脏疾病对药代动力学的影响
疾病 影响药动学的因素 影响的结果 实例 脂肪肝 —— 基本正常 基本不受影响 酒精性肝病 肝炎 胆红素升高，与药物游离药物增加； 对乙酰氨基酚中 竞争结合白蛋白； 药物清除取决于肝脏毒 致 急 性 严 重 肝 肝药酶活性基本正常受损的程度与速度 损患者， t 1/2 由正 常的2.7h延长至 或降低； 12h 肝硬化 门-腔静脉分流，肝 生物利用度增加； 中 度 肝 硬 化 患 者 血流量减少； 吗啡的 F 由正常的 游离药物增加； 47% 增加到 100%, 低蛋白血症； 药物清除率下降； 清 除 率 下 降 5 9 % , 肝药酶含量降低； 药物蓄积 剂量应减半
肝癌：AFP，GGT-II，岩藻糖苷酶，碱性磷酸酶-1
肝脏疾病常见的原因
生物性因素 病毒、细菌、寄生虫等 化学性因素 工业毒物、抗生素、药物 慢性酒精中毒 遗传性因素 肝豆状核变性、原发性血 色病等 免疫性因素 原发性胆汁性肝硬化、慢 性活动性肝炎等
营养性因素 饥饿、摄入黄曲霉素、亚硝酸盐等
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胆汁分泌减少对药物吸收的影响：
1 脂溶性高的药物吸收减少 脂溶性维生素（维生素A、D、K、B12） 地高辛 水合氯醛、地西泮 2 无机盐（钙、铁）吸收减少

胃肠粘膜水肿影响药物吸收→减少
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—— 分布
1. 低蛋白血症：
肝硬化时游离型药物浓度改变（%） 药 物 甲苯磺丁脲 保泰松 结合型% ＞70 98 游离型增加% 115 400
MELD评分的优点及临床应用

UNOS于2002年2月正式将MELD评分作为成人肝移 植的标准:
准
1、MELD分值高者优先,对于同一MELD分值则以等待时间为
2、使用MELD标准后患者等待时间较以CTP 为标准的时代 明显缩短
MELD评分的优点及临床应用

预测病死率及肝脏储备功能：
1、终末期肝病患者3个月的病死率：MELD分值<9分为1.9% ,MELD分值>40分为71.3%。 2、MELD评分在预测终末期肝病患者的3个月死亡风险优于 CTP分级。 3、酒精性肝病的肝脏储备功能MELD评分比CTP分级更有价 值。
肝肾综合症 肝衰竭； （HRS） 肾衰竭；
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药物清除严重受阻，羧苄青霉素的t1/2 由正常的1h延长 药物蓄积 至24h
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肝功能障碍患者药动学相关问题：