新一代靶向溶栓药临床应用
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新一代靶向溶栓药的临床应用
2018∙海河药学论坛
溶栓药物临床应用背景
特异性溶栓药物的安全性及有效性评价
2020/11/3
特异性溶栓药物的药物经济学指标评价
2018∙海河药学论坛
溶栓药物临床应用背景
2020/11/3
2018∙海河药学论坛
➢ 急性心肌梗死是冠状动脉急性、持续性缺血缺氧所 引起的心肌坏死。
2020/11/3
2018∙海河药学论坛
STEMI患者溶栓药物选择
2012 ESC-STEMI指南、2015中国STEMI诊断与治疗指南推荐—— • 采用特异性纤溶酶原激活剂进行溶栓治疗（I，B） • 不推荐采用非特异性纤溶酶原激活剂。
2020/11/3
特异性纤溶酶原激活剂，出血并发症低，血管再通率高！
安全性不同 ➢ 普佑克因其特异性溶栓的特性，具有良好的安全性、使用时出血的可能性大大降低。 Ⅱ、 III期大规模临床研究的结果证明，普佑克在减少溶栓治疗过程中出血副作用的巨大优势。
疗效不同 ➢ 普佑克Ⅱ期临床试验TIMI-2+3级开通率为78.26%，TIMI-3级为60.8%， Ⅲ期临床试 验TIMI-2+3级开通率为78.5%，TIMI-3级为60.75%，均明显高于对照组的尿激酶。
D-B时间分布（分钟）
2020/11/3
2018∙海河药学论坛
时间就是心肌 ，时间就是生命
AP
AP
AP
PP
PP
PP
40 minutes
3 hours
96 hours
• 冠脉闭塞40分钟，心肌细胞坏死面积为总面积30%， • 3小时心肌细胞坏死约为50%， • 三小时内恢复心肌再灌注就可以使50%以上的心肌细胞免于坏死
2018∙海河药学论坛
2015年中国急性STEMI诊断与治疗指南
溶栓治疗快速、简便，在不具备PCI条件的医院或因各种原因 使FMC（首次医疗接触时间）至PCI时间明显延迟时，对有适应证 的STEMI患者，静脉内溶栓仍是较好的选择。院前溶栓效果优于入 院后溶栓。对发病3 h内的患者，溶栓治疗的即刻疗效与直接PCI 基本相似；有条件时可在救护车上开始溶栓治疗（Ⅱa，A）。
2020/11/3
2018∙海河药学论坛
特异性溶栓药物的安全性及有效性评价
2020/11/3
2018∙海河药学论坛 溶栓药物分类
按对纤溶酶激活 的方式分类
非特异性纤溶酶 原激活剂
特异性纤溶酶原 激活剂
链激酶(SK) 尿激酶（UK）
人重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA) -阿替普酶 瑞替普酶 (r-PA)，兰替普酶 (n-PA)，替奈普酶 (TNK-tPA)
2020/11/3
2018∙海河药学论坛
2015年中国急性STEMI诊断与治疗指南
溶栓适应证
➢ 发病12h以内，预期FMC至PCI时间延迟大于120 min，无溶栓禁忌证 （Ⅰ，A）；
➢ 发病12～24h仍有进行性缺血性胸痛和至少2个胸前导联或肢体导联ST 段抬高＞0.1 mV，或血液动力学不稳定的患者，若无直接PCI条件，溶 栓治疗是合理的（Ⅱa，C）；
尿激酶原（普佑克pro-UK）
2020/11/3
2018∙海河药学论坛
尿激酶原（普佑克）与尿激酶的比较
来源不同 ➢ 尿激酶作为第一代溶栓药，主要从人体尿液中提取，有潜在人源性疾病感染的风险。 ➢ 普佑克为新一代溶栓药，通过基因工程手段由哺乳动物细胞表达生产，排除了人源性疾 病感染风险。
作用机理不同 ➢ 尿激酶因其内在的酶活性，直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，注射后在血液系统中 直接发挥溶栓作用。 ➢ 普佑克主要成分尿激酶原为尿激酶前体，它在血栓表面被激活为尿激酶后发挥溶栓作用。
• 髙危患者
心源性休克或Killip≥3级
• 溶栓有禁忌或可能增加出血危险 • 到院太迟，症状发作>3h • 诊断STEMI有疑问
下列情形下溶栓更好
• 到院很早（≤3h）介入可能延迟 • 介入不可选
导管室没空 血管入路有困难 没有熟练的医生 • 介入延迟
(Door-balloon)-(Door-needle)>1h Medical contact-balloon time>1.5h
正常心肌 缺血心肌 坏死心肌
2020/11/3
R.B. Jenningsபைடு நூலகம்et al., Circulation 68-1 (1983) 25-36
2018∙海河药学论坛
2004ACC/AHAAMI指南选择的推荐
下列情形下介入更好
• 熟练的队伍且有外科保障
(Door-balloon)-(Door-needle)<1h Medical contact-balloon time<1.5h
2018∙海河药学论坛
尿激酶原（普佑克）研发历程
1989年-1998年完成基因克隆、工程细胞株的构建，临床前药理、毒理、工艺开发及质量标准研究等 1999年-2001年完成了Ⅰ期临床安全耐受性试验 2001年起上海天士力药业有限公司与中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所共同合作研发 2003年完成Ⅱ期临床有效性试验 2005年8月完成了Ⅲ期临床多中心、随机、单盲、对照试验研究。入组合格病例组中没有和溶栓直接相
2020/11/3
2018∙海河药学论坛
2020/11/3
2018∙海河药学论坛
2020/11/3
2018∙海河药学论坛
2020/11/3
2018∙海河药学论坛
北京地区STEMI直接PCI的延迟——仅19%达到指南要求
35
30
25
百 分
20
比 15
10
5
0
19%
中位数139 分钟
<30 30-60 60-90 90-120 120-180 180-240 240-360 >360
➢ 是在冠状动脉粥样硬化狭窄基础上，由于某些诱因 致使冠状动脉粥样斑块破裂，血中的血小板在破裂 的斑块表面聚集，形成血块（血栓），突然阻塞冠 状动脉管腔，导致心肌缺血坏死。
✓ 全球每年有1700万人死于心血 管疾病，其中有一半以上死于 急性心肌梗死。
✓ 近10年来，我国急性心肌梗死 的发病率明显上升，每年新发 至少50万，现患至少200万。
如果3小时之内到院，没有特别情况，两种方案均可
2020/11/3
2018∙海河药学论坛
溶栓的优势
• 任何地点、第一时间
早
• 无时间延迟
快
• 所有医生
易
• 价格低廉
廉
• 早期<3小时溶栓和PCI的再灌注效果相似
好
2020/11/3
STEMI溶栓是 一次性、关键性、
机会性的 时间窗治疗
第一地点、第一时间、 第一速度、第一效果 提高再灌注成功率！！！
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溶栓药物临床应用背景
特异性溶栓药物的安全性及有效性评价
2020/11/3
特异性溶栓药物的药物经济学指标评价
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溶栓药物临床应用背景
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➢ 急性心肌梗死是冠状动脉急性、持续性缺血缺氧所 引起的心肌坏死。
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STEMI患者溶栓药物选择
2012 ESC-STEMI指南、2015中国STEMI诊断与治疗指南推荐—— • 采用特异性纤溶酶原激活剂进行溶栓治疗（I，B） • 不推荐采用非特异性纤溶酶原激活剂。
2020/11/3
特异性纤溶酶原激活剂，出血并发症低，血管再通率高！
安全性不同 ➢ 普佑克因其特异性溶栓的特性，具有良好的安全性、使用时出血的可能性大大降低。 Ⅱ、 III期大规模临床研究的结果证明，普佑克在减少溶栓治疗过程中出血副作用的巨大优势。
疗效不同 ➢ 普佑克Ⅱ期临床试验TIMI-2+3级开通率为78.26%，TIMI-3级为60.8%， Ⅲ期临床试 验TIMI-2+3级开通率为78.5%，TIMI-3级为60.75%，均明显高于对照组的尿激酶。
D-B时间分布（分钟）
2020/11/3
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时间就是心肌 ，时间就是生命
AP
AP
AP
PP
PP
PP
40 minutes
3 hours
96 hours
• 冠脉闭塞40分钟，心肌细胞坏死面积为总面积30%， • 3小时心肌细胞坏死约为50%， • 三小时内恢复心肌再灌注就可以使50%以上的心肌细胞免于坏死
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2015年中国急性STEMI诊断与治疗指南
溶栓治疗快速、简便，在不具备PCI条件的医院或因各种原因 使FMC（首次医疗接触时间）至PCI时间明显延迟时，对有适应证 的STEMI患者，静脉内溶栓仍是较好的选择。院前溶栓效果优于入 院后溶栓。对发病3 h内的患者，溶栓治疗的即刻疗效与直接PCI 基本相似；有条件时可在救护车上开始溶栓治疗（Ⅱa，A）。
2020/11/3
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特异性溶栓药物的安全性及有效性评价
2020/11/3
2018∙海河药学论坛 溶栓药物分类
按对纤溶酶激活 的方式分类
非特异性纤溶酶 原激活剂
特异性纤溶酶原 激活剂
链激酶(SK) 尿激酶（UK）
人重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA) -阿替普酶 瑞替普酶 (r-PA)，兰替普酶 (n-PA)，替奈普酶 (TNK-tPA)
2020/11/3
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2015年中国急性STEMI诊断与治疗指南
溶栓适应证
➢ 发病12h以内，预期FMC至PCI时间延迟大于120 min，无溶栓禁忌证 （Ⅰ，A）；
➢ 发病12～24h仍有进行性缺血性胸痛和至少2个胸前导联或肢体导联ST 段抬高＞0.1 mV，或血液动力学不稳定的患者，若无直接PCI条件，溶 栓治疗是合理的（Ⅱa，C）；
尿激酶原（普佑克pro-UK）
2020/11/3
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尿激酶原（普佑克）与尿激酶的比较
来源不同 ➢ 尿激酶作为第一代溶栓药，主要从人体尿液中提取，有潜在人源性疾病感染的风险。 ➢ 普佑克为新一代溶栓药，通过基因工程手段由哺乳动物细胞表达生产，排除了人源性疾 病感染风险。
作用机理不同 ➢ 尿激酶因其内在的酶活性，直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，注射后在血液系统中 直接发挥溶栓作用。 ➢ 普佑克主要成分尿激酶原为尿激酶前体，它在血栓表面被激活为尿激酶后发挥溶栓作用。
• 髙危患者
心源性休克或Killip≥3级
• 溶栓有禁忌或可能增加出血危险 • 到院太迟，症状发作>3h • 诊断STEMI有疑问
下列情形下溶栓更好
• 到院很早（≤3h）介入可能延迟 • 介入不可选
导管室没空 血管入路有困难 没有熟练的医生 • 介入延迟
(Door-balloon)-(Door-needle)>1h Medical contact-balloon time>1.5h
正常心肌 缺血心肌 坏死心肌
2020/11/3
R.B. Jenningsபைடு நூலகம்et al., Circulation 68-1 (1983) 25-36
2018∙海河药学论坛
2004ACC/AHAAMI指南选择的推荐
下列情形下介入更好
• 熟练的队伍且有外科保障
(Door-balloon)-(Door-needle)<1h Medical contact-balloon time<1.5h
2018∙海河药学论坛
尿激酶原（普佑克）研发历程
1989年-1998年完成基因克隆、工程细胞株的构建，临床前药理、毒理、工艺开发及质量标准研究等 1999年-2001年完成了Ⅰ期临床安全耐受性试验 2001年起上海天士力药业有限公司与中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所共同合作研发 2003年完成Ⅱ期临床有效性试验 2005年8月完成了Ⅲ期临床多中心、随机、单盲、对照试验研究。入组合格病例组中没有和溶栓直接相
2020/11/3
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北京地区STEMI直接PCI的延迟——仅19%达到指南要求
35
30
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百 分
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比 15
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19%
中位数139 分钟
<30 30-60 60-90 90-120 120-180 180-240 240-360 >360
➢ 是在冠状动脉粥样硬化狭窄基础上，由于某些诱因 致使冠状动脉粥样斑块破裂，血中的血小板在破裂 的斑块表面聚集，形成血块（血栓），突然阻塞冠 状动脉管腔，导致心肌缺血坏死。
✓ 全球每年有1700万人死于心血 管疾病，其中有一半以上死于 急性心肌梗死。
✓ 近10年来，我国急性心肌梗死 的发病率明显上升，每年新发 至少50万，现患至少200万。
如果3小时之内到院，没有特别情况，两种方案均可
2020/11/3
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溶栓的优势
• 任何地点、第一时间
早
• 无时间延迟
快
• 所有医生
易
• 价格低廉
廉
• 早期<3小时溶栓和PCI的再灌注效果相似
好
2020/11/3
STEMI溶栓是 一次性、关键性、
机会性的 时间窗治疗
第一地点、第一时间、 第一速度、第一效果 提高再灌注成功率！！！