肾素-血管紧张素系统抑制剂在心力衰竭治疗中的进展

肾素-血管紧张素系统抑制剂在心力衰竭治疗中的进展

心力衰竭（简称：心衰）是各种心血管疾病的严重和终末阶段，被称为“心脏病最后的战场”。根据《中国心血管病报告》显示，中国35岁至75岁人群中，慢性心衰患病率为0.9％[1]，且随着年龄增加显著上升。肾素－血管紧张素系统（RAS）参与了心衰的发生与发展，研究证实通过抑制RAS可扩张血管、降低心脏负荷、抑制心室重构、抑制交感神经系统，改善心衰患者预后。自上世纪八九十年代首次证实RAS抑制可使心衰患者获益至今，RAS抑制剂已被公认是治疗心衰最重要的药物之一。

1 RAS抑制剂药物类型

传统的RAS抑制剂包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体抑制剂（ARB）。最近上市的沙库巴曲/缬沙坦是全球首个血管紧张素受体－脑啡肽酶抑制剂（ARNI），主要由缬沙坦和沙库巴曲按1:1 的比例结合而成。不过二者并非简单地混合，而是以钠盐复合物的形式存在。其中沙库巴曲是一种脑啡肽酶（NEP）抑制剂前体药物，其最小晶体结构是由阴离子部分（6 个分子的沙库巴曲和6 个分子的缬沙坦）、阳离子部分（18 个钠盐）和15 个分子的水组成[2]。沙库巴曲缬沙坦通过阻滞血管紧张素Ⅱ受体和抑制脑啡肽酶，发挥舒张血管、预防和逆转心血管重构和促尿钠排泄等作用。

2 ARNI在射血分数减低型心衰（HFrEF）中的应用进展

PARADIGM－HF 研究是一项大规模的Ⅲ期临床试验，该研究纳入了8442 例NYHA 分级为Ⅱ～Ⅳ级的HFrEF患者（纳入标准：LVEF≤35％、利钠肽水平升高以及之前至少接受4 周的依那普利（10 mg/d）或同等剂量的ACEI/ARB 类药物治疗），随机分配到沙库巴曲缬沙坦组（200 mg，每日2 次）和依那普利组（10 mg，每日2 次），持续随访27 个月，观察的终点指标是因心衰住院或因心血管疾病死亡时间。研究结果显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦使终点事件发生率下降20％，全因死亡率下降16％，心血管病死率下降20％，因心衰住院率下降21％。同时，沙库巴曲缬沙坦还显著改善心衰患者的症状和活动耐量。PARADIGM －HF 研究证实，沙库巴曲缬沙坦对慢性心衰患者具有良好的治疗效果，以及良好的安全性和耐受性，且治疗效果优于依那普利[3]。

2018年在ESC和AHA大会上公布的TRANSITION和PIONEER－HF研究则共同奠定了沙库巴曲缬沙坦作为急性失代偿心衰（ADHF）病情稳定后HFrEF患者新的标准治疗地位[4]。TRANSITION研究是一项随机、平行、开放标签的研究，旨在ADHF发作住院后血流动力学稳定的NYHA 心功能分级Ⅱ~Ⅳ级、LVEF≤40％的HFrEF患者中，探索起始应用沙库巴曲缬沙坦治疗的安全性和耐受性。主要终点为随机化后第10周时沙库巴曲缬沙坦使用剂量达到200 mg bid的患者比例。次要终点包括随机化后

第10周之前的至少2周维持不同剂量沙库巴曲缬沙坦（200 mg、100 mg、任何剂量）治疗的耐受性，以及因不良事件（AEs）而永久停用沙库巴曲缬沙坦的发生率。结果显示，随机化后第10周时，出院前起始沙库巴曲缬沙坦治疗组和出院后起始治疗组达到主要和次要终点的患者比例相当；约半数HFrEF患者达到了沙库巴曲缬沙坦目标剂量200 mg bid；两组的AEs发生率和因AEs停用沙库巴曲缬沙坦治疗的患者比例相似。研究表明，在更接近临床实际的因ADHF住院的HFrEF患者中，住院早期起始或出院后不久起始使用沙库巴曲缬沙坦是可行的，并且总体上耐受性良好。

PIONEER－HF是一项多中心、随机、双盲、对照试验。该研究在美国129个中心纳入了881例ADHF住院患者（射血分数≤40％，NT－proBNP≥1600 pg/ml或BNP≥400 pg/ml，血流动力学稳定），随机分配到沙库巴曲/缬沙坦组（目标剂量200 mg bid）或依那普利组（目标剂量10mg bid）。主要疗效终点是NT－proBNP从基线到4周和8周的时间－平均的比例变化。沙库巴曲/缬沙坦组NT－proBNP浓度的时间－平均降低显著大于依那普利组，几何平均数的比率沙库巴曲/缬沙坦组为0.53，依那普利组为0.75，两组百分比变化分别为－46.7％和－25.3％，组间变化率0.71（95％CI，0.63－0.81；P <0.001）。早在第1周时，沙库巴曲/缬沙坦组的NT－proBNP浓度就开始明显降低。两组在肾功能恶化（RR=0.93，95％CI 0.67－1.28）、高钾血症（RR=1.25，95％CI 0.84－1.84）、症状性低血压（RR=1.18，95％CI 0.85－1.64）和血管神经

性水肿（RR=0.17，95％CI 0.02－1.38）的关键安全性终点方面无显著差异。

总体而言，在HFrEF患者中，与使用依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦不增加严重血管性水肿的风险，且发生肾功能损害、高血钾、咳嗽等不良反应的概率较低，对基础心率和血肌酐的影响也较小，但出现症状性低血压的风险升高[3]。今年的中国心衰指南依据沙库巴曲缬沙坦的临床研究和说明书，推荐收缩压>95 mm Hg就可考虑使用该药。沙库巴曲缬沙坦作为一种新药，在应用过程中一定要注意患者血压水平，原则上应遵循指南推荐。对于体质较弱、基础血压较低、病程较久、一般状况较差的患者，使用时一定要密切监测，从最小剂量滴定做起[5]。另外，由于脑啡肽酶对β－淀粉样蛋白的降解起着重要作用，长期使用沙库巴曲缬沙坦抑制脑啡肽酶，理论上可能会造成大脑中淀粉样物质的沉积，从而增加阿尔茨海默病的患病风险。评估该药是否会对认知功能产生影响的临床研究正在进行中，期待其结果的公布[6]。

3 ARNI在射血分数保留型心衰（HFpEF）中的研究进展

近年来HFpEF患病率明显增加，临床研究发现，HFpEF占全部心衰的40％～70％，并且与传统的HFrEF有着相近的发病率、病死率和再入院率[7]。临床研究未能证实ACEI/ARB、β受体阻滞剂能改善HFpEF患者

预后。因基础心血管疾病（如房颤、高血压、冠心病、肺动脉高压）以及合并症（如糖尿病、慢性肾脏病等）的不同，HFpEF患者的病理生理机制差异很大，非心血管疾病也是HFpEF患者死亡和住院的原因。故建议对HFpEF和射血分数中间型心力衰竭（HFmrEF）患者进行心血管疾病和非心血管疾病合并症的筛查及评估，并给予相应的治疗，以改善症状及预后。

PARAGON－HF研究是一项随机、平行、双盲、多中心对照的Ⅲ期临床试验，研究目的是将沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦进行比较，以确定沙库巴曲缬沙坦在HFpEF 患者中的疗效和安全性[8]。该研究预计纳入4600 例HFpEF 患者（纳入标准：年龄≥50岁，NYHA心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级，LVEF≥45％，超声心动图发现结构性心脏病的证据），主要终点事件是心血管病死亡或因心衰住院。受试者首先接受缬沙坦（40 mg或80 mg，每日2 次）1 ～2 周的治疗，对于那些开始予缬沙坦40 mg 治疗的受试者，在1 ～2 周后，将缬沙坦的剂量上调至80 mg；对耐受缬沙坦80 mg 的患者，换用沙库巴曲缬沙坦（100 mg，每日2 次）继续治疗2 ～4周；然后将对缬沙坦和沙库巴曲缬沙坦都耐受的患者随机分为两组，一组用缬沙坦（160 mg，每日2 次）治疗，另一组用沙库巴曲缬沙坦（200 mg，每日2 次）治疗。目前，这项研究正在进行中，研究结果将于不久后对外公布；其研究结果是否会像PARADIGM－HF 研究结果一样引起轰动，值得期待[8]。

随着对心衰发病机制的深入认识及国外大规模随机对照临床研究的