肾素血管紧张素系统抑制药
第23章肾素-血管紧张素系统药物
AT2受体
↓
释放NO,部分对抗 AT1 受体作用
AT1受体：心血管、脑、肾、肾上腺、肝、肺等。
效应： 奋
腺髓
直接缩血管，升血压；促进醛固酮分泌；兴 突触前膜AT1受体，促进NE释放；兴奋肾上 质AT1受体，促进儿茶酚胺释放；血压。
AT2受体：广泛分布胚胎组织，随生长发育急剧下降 ，
可能与胚胎的生长、发育、分化有关。
ACEI与Zn++结合的基团不同，ACEI分为三类。 （1）含巯基（-SH）药物，如卡托普利。
（2）含羧基 (-COOH) 药物，依那普利。
（3）含磷酸基 (POO-) 药物，如福辛普利。
ACEI与Zn++的亲和力，与“附加结合点”的结合 数
决定强度，持续时间。通常含羧基药物与Zn++结合较牢 作用强而持久。
AngⅡ参与重构：
（1）AngⅡ增加心肌细胞内DNA,RNA含量及代谢转化， 增强蛋白质合成，促进心肌肥厚。
（2）AngⅡ还快速诱导c-fos,c-myc,c-jun原癌基因的 表达，促进细胞生长繁殖，参与重构。
第二节 血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）
ACE活性部位含Zn++,抑制剂要与含Zn++活性部位 结合，使酶失活。
第23章肾素-血管紧张素系统药理
第一节 肾素-血管紧张素系统
一、肾素-血管紧张素系统（RAS）构成 RAS是由肾素、血管紧张素及其受体组成的体液
系统，在调节心血管正常生理功能及高血压、心肌 肥厚、充血性心衰等方面起重要作用。
1.肾素（renin） 为蛋白水解酶，由肾小球旁细胞合成和分泌，
只作用于血管紧张素原。
不良反应（1）低血压：首剂药量不要过大。
药理学-肾素-血管紧张素系统药物
HOPE: 应用ACEI使危险降低
0 -5 -10 -15
%
-20 -25 -30 -35
CVD 死亡
非致死 MI
25%* *p< 0.001
20%*
中风
31%*
新发糖尿病
32%*
HOPE Study Investigators. N Engl J Med. 2000;342:145-153.
二、 ARB常用药
[氯沙坦]
特点：
1. 受体选择性：AT1 ＞AT2
2. 代谢产物EXP3174对AT1-R的拮抗作用较氯沙坦强 10-40倍；
3. 保护肾脏 4. 增加尿酸排泄 5. 长期应用抑制心肌和血管肥厚
[缬沙坦]
特点： 1.对AT1-R亲和力强；AT1：AT2=2.4万 2.长期应用，可逆转左室肥厚和血管壁增厚； 3.可单独应用或与其他抗高血压药合用治疗高血压 4.不良反应少。 5.禁用于妊娠与哺乳妇女。
一. 定义：
是由血管紧张素原、肾素、血管紧张素转化酶、 血管紧张素及其受体构成的重要体液系统。
二. 功能和构成：
（1）参与心血管正常生理功能的调节； （2）参与高血压、心肌肥大、心衰等病理过程；
Angiotensin I (10 aa)
Angiotensinogen
(453aa)
ACE
Angiotensin II (8 aa)
ACE是由1306个AA构成的含Zn2+的金属蛋白水解酶
ACE
(a)
(b)
Zn2＋
H
⊕
CH3 O
O
HS CH2 CH C N
CO
卡托普利
卡托普利与ACE结合示意图
[医学]肾素—血管紧张素系统抑制药2010.11
![[医学]肾素—血管紧张素系统抑制药2010.11](https://img.taocdn.com/s3/m/1724f05aba1aa8114531d94d.png)
肾素—血管紧张 素系统抑制药 2010.11
第一节 肾素—血管紧张素系统
卡托普利 Captopril
【不良反应】
心衰或重度高血压患者在应用利尿药基础上， 首次应用药时可引起血压降低，应予注意。
Captopril禁用于双侧肾动脉狭窄患者，因肾 动脉狭窄患者依靠AngⅡ收缩肾出球小动脉而 保持肾小球的滤过率，captopril减少AngⅡ的 生成，取消了这一适应性自动调节机制，可使 肾小球滤过率显著降低而致肾功能衰竭。
二、ACE抑制药的作用机制
(一) 抑制循环及局部组织中的ACE
抑制循环中ACE 局部组织中的ACE
使AngⅡ和醛固酮浓度降低
使血管扩张和血容量降低 这是用药初期外周阻力降 低、血压下降的主要原因
抑制作 用持续 时间长 是ACEI 长期降 压的主 要原因
二、ACE抑制药的作用机制
(二) 减少bradykinin的降解 激肽A释CE放I酶 ACE（激肽酶II）
一、ACE抑制药的药理作用
(五) 对肾脏的保护作用
肾小球血管间质细胞过度增生及细胞外基质蛋 白积聚是糖尿病性肾病等肾脏疾病的共同特征 。ACE抑制药能减少AngⅡ的生成，抑制肾小球 血管间质细胞增生及基质蛋白积聚，进而防止 或减轻肾小球损伤、肾小球硬化病变。ACE抑 制药还有延缓肾衰发展的作用，ACE抑制药用 于高血压合并肾功能衰竭患者，能使血清肌酐 浓度降低。
Angiotensin II
抗高血压药知识点总结
抗高血压药抗高血压药分类2、氨氯地平（1）血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药（ACEI）：卡托普利（2）血管紧张素Ⅱ受体阻断药：氯沙坦（1）a1—R阻断药：哌唑嗪（2）β—R阻断药：普萘洛尔、美托洛尔（3）a和β—R阻断药：拉贝洛尔（1）中枢性降压药：可乐定、甲基多巴（2）神经节阻断药：美卡拉明（3）NA能神经末梢阻滞：利舍平、胍乙啶（1）血管扩张药：硝普钠（2）钾通道开放药：米诺地尔常用抗高血压药（一）利尿药包括高效、中效、低效以中效最为常用作用机制：早期排钠（Na+）利尿减少ECF和血容量长期Na+—Ca2+交换减少不良反应：长期大剂量可电解质紊乱、血脂、血糖、尿酸升高强效、长效降压药（二）钙离子拮抗药第一代：维拉帕米地尔硫卓钙拮抗药分代第二代：尼莫地平非洛地平第三代：普尼地平口服10~20分钟见效，舌下含服5~10分钟适应症：治疗轻、中、重度高血压，伴有心绞痛、糖尿病、哮喘、肾脏疾病、高脂血症氨氯地平口服1~2周呈现降压作用（二）肾素—血管紧张素系统抑制药（RAS）1、血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）常用：卡托普利依那普利使小动脉和小静脉扩张，血容量减少，血压下降（2）对中、重度高血压合用β受体阻断药或利尿剂，提高疗效不良反应及用药护理多见于初始剂量过大见于伴有肾功能不全或服用留钾利尿药的患者慎用：肾衰竭、高血钾、孕妇、哺乳期妇女2、血管紧张素Ⅱ受体阻断药常用药物：缬沙坦厄贝沙坎地沙坦AT1受体血管紧张素Ⅱ受体AT2受体抑制AngⅡ的缩血管和促进醛固酮分泌作用（三）肾上腺素受体激动药1、a受体阻断药常用药物有：特拉唑嗪多沙唑嗪2、β受体阻断药普萘洛尔（心得安）降压机制：（1），抑制心脏收缩力，减慢心率，使心排出量减少抑制肾素释（3）（4）使外周交感神经降低1、消化道症状，恶心、呕吐、轻度腹泻、停药可消失2、阻断心脏的β1受体，可出现窦性心动过缓、房室传导阻滞心率小于50次/分，向医生报告阻断支气管平滑肌的β受体否则会导致血压升高而诱发心绞痛，停药宜逐渐减量长期应用：血糖降低，血脂升高a、β受体阻断药拉贝洛尔对心脏无抑制作用，不会引起心率加快，降压作用温和交感神经抑制药不良反应：停药综合征（长期服用突然停药后出现心悸、出汗、血压突然升高，可用a—R阻断药酚妥拉明治疗）不良反应：（1）≥0.5mg可出现鼻塞、胃酸分泌过多、嗜睡、乏力（2）久用可致精神抑郁，大剂量可引起震颤，麻痹（3）5、血管扩张药直接扩张血管药（）静滴给药作用机制：扩张小动脉和小静脉内出现明显降压作用适应症：（3）难治性心功能不全：用于常规治疗无效的急、慢心功能不全患者不良反应及用药护理常见恶心、呕吐、出汗、头痛、心悸该药遇光易破坏，故静脉滴注的应新鲜配制和严格避光钾通道开放药（米诺地尔）作用机制：舒张小动脉，降低外周阻力而降低主要治疗Ⅰ、Ⅱ高血压，难治性的高血压高血压药的应用原则1、根据病情特点阶梯用药二联：利尿药+β受体阻断药β受体阻断药+直接扩张血管药三联：利尿药+钙阻滞药+中枢性交感神经抑制药ACEI抑制药+利尿药+钙阻滞药利尿药+米诺地尔+β受体阻断药2、保护靶器官3、根据并发症选择用药4、按药物的作用特点联合用药5、治疗剂量个体化。
第二十二章肾素-血管紧张素系统药物
第二十二章肾素-血管紧张素系统药物【内容提示及教材重点】了解肾素－血管紧张素系统的功能，尤其是对血管、血压、心脏功能的影响。
血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）的主要药理作用：⑴降压作用及特点；⑵对血流动力学的影响：包括对血管阻力、血容量、正常和异常心脏心率、心输出量、冠脉血流量、脑血流量、肾血流量的影响；⑶抑制和逆转心血管重构；⑷保护血管硬化时血管内皮细胞，恢复依赖内皮的血管扩张功能；⑸对肾脏的保护作用：主要通过降低肾小球毛细胞血管压力、抑制肾小球血管间质增生及基质蛋白积聚，尤其是糖尿病性肾病时；⑹抗动脉粥样硬化作用：抑制低密度脂蛋白的氧化及血管平滑肌细胞增生和巨噬细胞功能。
血管紧张素转化酶抑制药作用机制：⑴抑制循环及局部组织中的血管紧张素转化酶（ACE）；⑵减少缓激肽的降解；⑶抑制交感神经递质的释放；⑷自由基清除作用。
血管紧张素转化酶抑制药临床应用：⑴高血压（注意ACEI降压作用特点）；⑵慢性心功能不全；⑶心肌梗塞；⑷进行性肾功能损害(特别适用于糖尿病性肾病)。
血管紧张素转化酶抑制药不良反应：⑴低血压；⑵刺激性干咳；⑶高血钾；⑷其他：血管神经性水肿、肾功能受损；皮疹、味觉及嗅觉缺损、脱发等(缺锌)；偶见中性白细胞减少、糖尿、肝毒性等。
禁忌症：孕妇、肾动脉狭窄。
ACEI常用药：卡托普利、依那普利、西拉普利、培哚普利、雷米普利、福辛普利、赖诺普利等，注意各药结构上锌配基的不同及是否为前药的区别。
血管紧张素受体（AT1）阻断药主要有氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦，此类药物可选择性阻断AT1受体，抑制ATⅡ使血管收缩和促醛固酮分泌的效应，降低血压，其还能逆转肥大的心肌细胞。
与ACEI相比，其作用选择性更强，不影响ACE介导的激肽的降解；对ATⅡ效应的拮抗作用更完全，因为体内除ACE外，还存在着其他亦可产生的ATⅡ非ACE酶类。
重点掌握AT1阻断药与ACEI的作用异同点。
【作业测试题】一、选择题(一)A型题1.血管紧张素转换酶抑制剂降压作用特点错误的是：A.降压时伴反射性心率增快B.对脂质和糖代谢无不良影响C.改善血管重构，防止动脉粥样硬化D.降压无耐受性E.对心脏、肾脏有保护作用2.血管紧张素转换酶抑制剂不良反应发生率较高的是：A.肝炎B.低血钾C.粒细胞缺乏症D.刺激性干咳E.味觉缺失3.ACEI抗慢性充血性心力衰竭的药理作用错误的是A.降低血管紧张素II的生成B.降低血管阻力C.抑制心肌肥厚D.增加缓激肽的降解E.降低室壁肌张力和舒张末期压力4.关于ACEI与AT1受体拮抗药用于慢性充血性心力衰竭(CHF)正确的是A.ACEI比AT1受体拮抗药更彻底阻断了血管紧张素II的作用B.ACEI长期用于CHF比AT1受体拮抗药疗效好C.两者都可引起咳嗽的不良反应D.两者不可以合用E.ACEI出现严重不良反应时，不能用AT1受体拮抗药替代5.76岁女性患者，有8年充血性心力衰竭病史，用地高辛和呋噻米有效控制了心衰的发展。
药理学笔记整理之抗高血压药和治心衰药物
抗高血压药（降压药）常用抗高血压分类药物及代表药：1、利尿剂氢氯噻嗪2、钙拮抗剂硝苯地平3、β－阻断药普萘洛尔4、ACE抑制剂卡托普利5、AT1受体拮抗剂氯沙坦6、α－阻断药哌唑嗪一、利尿药——氢氯噻嗪降压机制：应用：氢氯噻嗪 12.5-25mg/天，可使多数病人达到抗高血压的作用。
不宜超过25mg/天（加大剂量，心血管病的发生率和死亡率增加），2~4周显效。
单用治疗轻、中度高血压、与其他降压药联合治疗重度高血压（基础降压药）效果较好：老年人高血压以及合并心衰的患者不良反应：1.低钾、钠、镁，缺钾促发室性心律失常。
合并使用留钾利尿药或补钾或合用ACE抑制剂2.代偿性激活RAAS系统，使肾素活性增高，可与β-R阻断药合用3.升高血脂、血糖、血尿酸4.禁忌：高脂、糖尿病、痛风二、 Ca2+ 通道阻断药降压机制：抑制Ca2+的内流，使血管平滑肌细胞内缺乏足够的Ca2+，导致血管平滑肌松弛、小动脉扩张、血压下降。
药物分类：1、二氢吡啶类：硝苯地平—选择性作用于血管2、非二氢吡啶类：维拉帕米—作用于心脏和血管常用药物：二氢吡啶类：硝苯地平、尼群地平、氨氯地平（一）硝苯地平（心痛定）体内过程：1.口服后30min起效，短效，每日口服3-4次；现多用缓释片，每日1次2.在肝脏氧化代谢。
肝功能降低者半衰期延长。
药理作用：1、有明显的降压作用，增加肾血流量，可保护肾功能2、降胞内胆固醇缺点：3、扩血管作用反射性引起心率加快、心输量增加、肾素活性增加，合用β受体阻断药可对抗之（缓释片可减轻反射性交感活性增加）临床应用：1、伴冠心病、肾脏疾病、糖尿病、哮喘、高血脂及恶性高血压患者。
2、不宜用于伴不稳定型心绞痛及心梗的病人。
有报告短效制剂加重心肌缺血。
不良反应：恶心、呕吐、头痛、眩晕、潮红、心悸、乏力、踝部水肿等，发生率约10% ，可能由于其扩张血管引起。
（二）氨氯地平（Amlodipine）☆缓慢温和：p.o1~2周起效，6~8周达峰，维持降压24h☆生物利用度高☆靶器官保护作用：扩张肾动脉、冠脉；减轻、逆转心肌肥厚☆扩张外周动脉，无反射性心动过速。
肾素-血管紧张素系统抑制剂在心力衰竭治疗中的进展
肾素-血管紧张素系统抑制剂在心力衰竭治疗中的进展心力衰竭（简称：心衰）是各种心血管疾病的严重和终末阶段，被称为“心脏病最后的战场”。
根据《中国心血管病报告》显示，中国35岁至75岁人群中，慢性心衰患病率为0.9％[1]，且随着年龄增加显著上升。
肾素－血管紧张素系统（RAS）参与了心衰的发生与发展，研究证实通过抑制RAS可扩张血管、降低心脏负荷、抑制心室重构、抑制交感神经系统，改善心衰患者预后。
自上世纪八九十年代首次证实RAS抑制可使心衰患者获益至今，RAS抑制剂已被公认是治疗心衰最重要的药物之一。
1 RAS抑制剂药物类型传统的RAS抑制剂包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体抑制剂（ARB）。
最近上市的沙库巴曲/缬沙坦是全球首个血管紧张素受体－脑啡肽酶抑制剂（ARNI），主要由缬沙坦和沙库巴曲按1:1 的比例结合而成。
不过二者并非简单地混合，而是以钠盐复合物的形式存在。
其中沙库巴曲是一种脑啡肽酶（NEP）抑制剂前体药物，其最小晶体结构是由阴离子部分（6 个分子的沙库巴曲和6 个分子的缬沙坦）、阳离子部分（18 个钠盐）和15 个分子的水组成[2]。
沙库巴曲缬沙坦通过阻滞血管紧张素Ⅱ受体和抑制脑啡肽酶，发挥舒张血管、预防和逆转心血管重构和促尿钠排泄等作用。
2 ARNI在射血分数减低型心衰（HFrEF）中的应用进展PARADIGM－HF 研究是一项大规模的Ⅲ期临床试验，该研究纳入了8442 例NYHA 分级为Ⅱ～Ⅳ级的HFrEF患者（纳入标准：LVEF≤35％、利钠肽水平升高以及之前至少接受4 周的依那普利（10 mg/d）或同等剂量的ACEI/ARB 类药物治疗），随机分配到沙库巴曲缬沙坦组（200 mg，每日2 次）和依那普利组（10 mg，每日2 次），持续随访27 个月，观察的终点指标是因心衰住院或因心血管疾病死亡时间。
研究结果显示，与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦使终点事件发生率下降20％，全因死亡率下降16％，心血管病死率下降20％，因心衰住院率下降21％。
药理学课件：23 肾素血管紧张素系统药理
肾素抑制剂
血管紧张素原 肾素
血管紧张素Ⅰ 转化酶
血管紧张素Ⅱ 激动
AT1受体
降解产物
缓激肽
激肽酶Ⅱ
抑制
抑制 ACEI
AT2受体
缓激肽受体
激肽原
阻断
AT1RB
血管平滑肌松弛
血管收缩
醛固酮
平滑肌细胞 增殖肥大
外周阻力下降
外周阻力增加 保钠保水排钾 心血管重构
血压下降
血压升高
血管紧张素转化酶抑制药及血管紧张素Ⅱ受体阻断药作用环节
抗心肌缺血与心肌保护作用(缓激肽) 增敏胰岛素受体（缓激肽）
卡托普利及其他多种ACEI能增加糖尿病与高血 压患者对胰岛素的敏感性。
临床应用
1. 治疗高血压： ACEI治疗高血压疗效好 轻中度高血压--单用ACEI 加用利尿药增效，比增加剂量更有效 肾性高血压因伴肾素增高，ACEI特别有效 对心、肾、脑等器官有保护作用，且能阻止或 逆转心血管病理性重构 对伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压病人ACEI 为首选药
清除自由基，保护缺血心肌。 • 可用于高血压、CHF、心肌梗死、糖尿病肾病
（FDA批准唯一用于此病的ACEI） • 毒性小，耐受性好。
其他ACEI
依那普利（enalapril)：在体内需转化，起效慢（药 后4-6h达峰值）， 维持时间长（24h）； 作用强（ ACE抑制作用是卡托普利10倍)。 福辛普利（fosinopril)：属前药，需转化起效； 亲 脂性高，对心脑作用强而持久，对肾作用弱而短； 经肝肾双通道排泄，在肝/肾功能减退者，不需减量 ，较少引起蓄积中毒。
作用于RAS的药物分类
1、肾素抑制剂 2、血管紧张素转化酶抑制药 Angiotensin
药理学大纲-药物分类
第八章抗高血压药药物分类：1. 肾素-血管紧张素系统抑制药①ACEI卡托普利、依那普利、雷米普利、贝那普利②AT1受体阻断药氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦2. 钙离子通道阻滞药硝苯地平、氨氯地平、尼莫地平、尼卡地平、尼群地平、维拉帕米、地尔硫卓3. 利尿药（噻嗪类）氢氯噻嗪4. 交感神经抑制药①中枢性抗高血压药可乐定、莫索尼定、甲基多巴②去甲肾上腺素能神经末梢阻断药利血平、胍乙啶③α受体阻断药哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、乌拉地尔④β受体阻断药普萘洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛5. 血管扩张药①直接扩血管药硝普钠②钾通道开放药米诺地尔、二氮嗪第九章抗心绞痛药1. 硝酸酯类硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯2. β受体阻断药普萘洛尔、美托洛尔、阿罗洛尔、其他3. 钙通道阻滞药硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平、维拉帕米、地尔硫卓4. 其他抗心绞痛药曲美他嗪、吗多明、尼可地尔、伊伐布雷定第十章抗心力衰竭药物分类11. 作用于β受体的药物①β受体和α1受体阻断药卡维地洛②β1受体激动剂多巴酚丁胺、扎莫特罗2. 减负荷药①肾素-血管紧张素系统抑制药a. 血管紧张素I转化酶抑制药（ACEI）b. 血管紧张素II受体（AT1）拮抗药②利尿药轻度：噻嗪类；中度：口服袢利尿药或与噻嗪类与留钾利尿药合用；重度：静注呋塞米③血管舒张药④钙通道阻滞剂（二氢砒啶类慎用），氨氯地平和非洛地平3. 强心苷洋地黄毒苷、地高辛4. 非强心苷类氨力农、左西孟旦药物分类21. 正性肌力药①强心苷②β肾上腺素受体阻断剂③其他正性肌力药2. 非正性肌力药①血管紧张素受体阻断剂②血管紧张素转化酶抑制剂③利尿剂④血管扩张药第十一章抗心律失常药心律失常发生机制：1.冲动形成障碍：①正常自律机制改变；②异常自律机制形成。
2. 触发活动：①早后除极（EAD）；②迟后除极（DAD）3. 冲动传导障碍——折返激动：①环形通路，通路长度大于冲动“波长”；②单向传导阻滞;③折返。
肾素-血管紧张素系统及其抑制剂renin-angiotensinsystem(
腹泻
依普利酮
依普利酮是一种选择性醛固酮拮抗剂， 对睾丸酮和孕酮影响很小。
甲状腺激素等均促进AGT的合成。
㈣血管紧张素（angiotensin，Ang）
• ⒈AngⅠ（1-10） • ⒉AngⅡ （1-8） • ⒊AngⅢ （2-8） • ⒋AngⅣ （3-8） • ⒌Ang（1-7）
AngⅡ的作用
• ⑴心血管作用： ①增强心肌收缩力，加快心率； ②收缩血管，升高血压； ③促进原癌基因表达，引起心血管重构。
二、作用机理
❖⒈通过减少AngⅡ的生成。 ❖⒉通过保存BK的作用。
三、 ACEI的药理作用
❖⒈血流动力学作用： ⑴舒张血管，降低血压。 ⑵对心脑肾血流动力学的影响。
❖⒉抗心血管病理性重构的作用。 ❖⒊保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用。 ❖⒋抗心肌缺血与心肌保护作用. ❖⒌对胰岛素敏感性的影响.
20
***
8-12周时，与基线相比，平均坐位血压变化均值
阿利吉仑150mg 阿利吉仑300mg
(mmHg)
***P<0.001 vs 安慰剂组
, Weir MR, et al. 2007 (Pooled analysis), White WB, et al. 2007 (Pooled analysis),Taylor AA, et al. 2007 (Pooled analysis Dahlöf B, et al. 2007 (Pooled analysis), Prescott MF, et al. 2007 (Pooled analysis)
合理应用肾素-血管紧张素系统抑制剂
合理应用肾素-血管紧张素系统抑制剂河北省人民医院心内科郭艺芳今天是第四个世界肾脏日，其主题为“控制血压”（Keep the pressure down）。
肾脏病与高血压互为因果，高血压是导致肾功能恶化的重要因素，肾脏病是难治性高血压的常见病因。
控制血压已成为慢性肾脏病最重要的干预方法之一。
为此，我们特邀肾脏病及心脏病领域专家，联袂为您献上一场关于控制血压、保护肾脏的精彩对话。
高血压患者肾脏病发生率显著高于一般人群，而慢性肾脏病（CKD）又是血压升高的常见原因。
在高血压患者中筛查并积极干预肾脏并发症是高血压防治工作的一项重要内容。
大量研究表明，肾素-血管紧张素系统在高血压所致肾脏损害的病理生理过程中发挥关键作用，因此用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）阻断血管紧张素Ⅱ的作用对降低高血压患者肾脏并发症的危险性具重要意义。
联合应用ACEI与ARB类药物的利与弊是近年来心血管病与肾脏病研究领域备受关注与争论的热点。
近年陆续揭晓的氯沙坦减少高血压终点事件研究（LIFE）、心脏预后预防评估研究（HOPE）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂氯沙坦减少2型糖尿病终点事件研究（RENAAL）、厄贝沙坦糖尿病肾病研究（IDNT）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂与血管紧张素转换酶抑制剂联合治疗非糖尿病肾病研究（COOPERATE）、Bergamo肾性糖尿病并发症研究（BENEDICT）等均从不同角度论证了ACEI或ARB类药物在肾脏保护方面的特殊优势。
若无禁忌证，高血压合并肾脏损害的患者或MAU阳性者应优先选择ACEI或ARB类降压药物。
COOPERATE研究以需要透析、血肌酐水平加倍及死亡率为终点，比较了单用ARB、ACEI或两药联用三种治疗方案的疗效。
结果显示，联合应用ACEI与ARB的疗效优于任何一种单药治疗。
坎地沙坦与赖诺普利微量白蛋白尿研究（CALM）也得到了相似结论。
然而，新近揭晓的大型临床试验替米沙坦单药或与雷米普利联用全球终点事件研究（ONTARGET）却显示，与单独应用ACEI相比，联合应用ACEI与ARB虽可使血压进一步降低，但并不能降低患者终点事件的发生率，反而显著增加不良反应事件（低血压、高血钾以及肾脏损害）的发生。
第23,24章 肾素血管紧张素系统抑制药;利尿药与脱水药
侧肾血管病患者，ACEI加重肾功能损伤
6．妊娠与哺乳
可引起胎儿畸形、胎儿发育不良甚至死 胎。亲脂性强的 ACEI如雷米普利与福辛 普利从乳汁中分泌，故孕妇和哺乳妇忌 服。
7．血管神经性水肿
多发生于口腔和面部，发生的机制与 缓激肽及代谢产物有关
8．含一SH化学结构的ACEI的不良反应：
Converting enzyme inhibitors
Angiotensin Ⅱ receptor antagonists
Blood Pressure↑
第二节 血管紧张素转化酶抑制药
Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors （ACEI）
一、ACEI的化学结构与分类
作用 福辛普利（ fosinopril）的一POOR
必须转化为含一POOH的福辛普利酸 (fosinoPrilat）才能起作用。
二、药理作用与应用
➢ 基本药理作用 阻止Ang Ⅱ 的生成及其作用： ACEI阻止 Ang Ⅱ 的生成，从而取消 Ang Ⅱ 收缩血管、刺激醛固酮释放、增加血容量 、升高血压与促心血管肥大增生等作用 有利于高血压、心力衰竭与心血管重构 的防治。
含有一SH基团的卡托普利可产生味觉 障碍、皮疹与白细胞缺乏等
四、常用ACEI的特点
卡托普利（captopril）
是第一个口服有效的含巯基ACEI。
【药理作用特点】
降压作用起效快，口服后 30min开始 降压，
1h 达高峰。降压效果与患者的RAS活 动状态有关。
含有一SH基团，有自由基清除作用， 对与自由基有关的心血管损伤如心肌缺 血再灌注损伤有防治作用。
保存缓激肽的活性：
肾素—血管紧张素系统抑制药
ACE抑制药的作用机制
(一)抑制循环及局部组织中的ACE (二) 减少缓激肽（bradykinin）的降解 (三) 抑制交感神经递质的释放 (四) 自由基清除作用
ACEI药理作用——降压作用
【机制】
抑制血浆ACE，减少AngⅡ生成，舒张A/V，↓外周阻力 ↓缓激肽降解，促进NO和PGI2生成→扩血管 ↓血管组织AngⅡ，防止血管增生、重建，改善顺应性 ↓肾脏组织AngⅡ，↓其抗利尿作用及↓醛固酮分泌→ ↓水
氯沙坦钾片
血管紧张素Ⅱ受体阻断药 氯沙坦 losartan
选择性阻断AT1受体→阻滞AngⅡ介导的血管收缩、 醛固酮释放、促心肌和血管平滑肌增殖等效应
降压特点： 1.口服起效快，首过消除明显，作用维持久：24h
平稳降压，3～6h后达最大效应 2.不良反应较ACEI少 较少引起干咳及血管神经性水肿 仍可致低血压及高血钾 禁用于妊娠
( ) 血管紧张素 II 受体抑制剂
（AT1）
生物学效应
【作用特点】 受体水平阻断RAS，作用专一 选择性阻断AT1受体，亲和力强，
作用持久 非肽类的AT1受体阻断药可口服
【常用药物】
氯沙坦 (losartan) 缬沙坦 (valsartan) 厄贝沙坦 (irbesartan) 坎地沙坦(candesartan) 依普沙坦(eprosartan) 替米沙坦(telmisartan)
Zn2+
H
+
CH3 O
O
-S CH2 CH C N CH C O
卡托普利与ACE结合示意图
ACE抑制药的作用机制
血管紧张素原 卡托普利
肾素 （+）
ACEI 失活肽
AngⅠ （－） （+） ACE
肾素-血管紧张素系统药理
AT1受体
血管收缩 增殖
醛固酮分泌 氧化应激
AT2受体
血管舒张 抗增殖 凋亡
血管紧张素原 肾素
Ang I
旁路
Ang II
AT3受体 AT4受体
？
血管完整性
PAI-1
血管紧张素II
（AT1-R）
1. 收缩血管+醛固酮↑: Bp↑ 2. 促进细胞增殖肥大：心血管重构
（AT2-R）
释放NO
部分对抗AT1-R作用
缺血后再灌注时间延长至2-3小时后预适应保护作用即消除， 而至24小时又再次出现并持续72小时。因此，人们把前者称 为早期预适应或经典预适应。后者则被命名为延迟预适应 或 第二保护窗(second window of protection)
药物
卡托普利 captopril 依那普利 enalapril 福辛普利 fosinopril
基团 巯基 羧基 磷酸基
显效时间 hr 0.5
4~6
3~6
血t1/2 hr 2
11
12
持续时间 hr
6~12
﹥24
＞24
禁用于双侧肾动脉狭窄的患者
血管紧张素Ⅱ受体 （AT1-R)拮抗药
（ARB）
ACE
阻
20000～30000倍。阻断AngⅡ的效应。 增加肾血流和肾小球滤过率，表现出 更好的肾脏保护作用。 2.促进尿酸排泄 3.长期用药能抑制左室心肌肥厚和血管 壁增厚
〔应用〕 1.治疗高血压
〔不良反应〕较少，禁用于妊娠、哺乳及肾 动脉狭窄患者。
伊白沙坦 erbesartan 高血压合并糖尿病肾病
心肌缺血预适应 (IPC)
ACEI (-) ACE
激肽系统
肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂的作用机制是什么？
肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂的作用机制是
什么？
（1）血管紧张素转化酶抑制药（ACEI）：是目前治疗慢性心力衰竭的首选用药。
其主要作用机制方面是抑制肾素-血管紧张素系统，达到扩张血管、抑制交感神经兴奋性的作用，更重要的是在改善和延缓心室重塑中起关键作用，从而维护心肌功能，延缓心力衰竭进展，降低远期死亡率。
现主张对有心血管危险因素的A期患者即可开始使用，以更有效地预防心力衰竭的发生。
ACET治疗应从小剂量开始，患者能够很好耐受后逐渐加量，至适量后长期维持终身用药，避免突然撤药。
ACEI目前种类很多，如卡托普利12.5～25mg，每天2次；贝那普利、培哚普利等为长效制剂，每天1次，可提高患者服药的依从性。
（2）血管紧张素受体拮抗药（ARB）：当心力衰竭患者因ACEI引起干咳而不能耐受时，可改用ARB。
常用药物有氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、厄贝沙坦等。
小剂量起用，逐步增至目标推荐剂量或可耐受最大剂量。
（3）醛固酮受体拮抗药：螺内酯是应用最广泛的醛固酮受体拮抗药，对抑制心血管重塑、改善慢性心力衰竭的远期预后有很好的作用。
小剂量（亚利尿剂量）20mg，每天1～2次。
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治疗充血性心力衰竭与心肌梗死 效果比其他血管舒张药和强心药好，为近
代心衰治血压 咳嗽——无痰干咳是此类药物最常见的不良反应，
是被迫停药的主要原因 高血钾 用于妊娠第二期与第三期，可引起胎儿畸形、胎儿
发育不良甚至死胎；亲脂性强的药物能从乳汁中分 泌。 青霉胺反应——含有-SH化学结构的ACEI的不良反 应
血管紧张素原
肾素
血管紧张素I（Ang I)
血管紧张素II （Ang II)
血管紧张素转化酶 （ACE)
血管紧张素II受体 （AT1、AT2)
发挥作用
血管紧张素II受体阻断药（ARB)
药理作用
抗高血压 抗充血性心力衰竭（CHF） 肾脏保护作用 抗心脏与血管的重构作用
临床应用
治疗高血压——口服起效快 作用维持久 不良反应较ACEI少， 较少引起干咳及血管神经性水肿
ACEI
发挥作用
生成无用
血管紧张素原
肾素
血管紧张素I（Ang I)
血管紧张素II （Ang II)
血管紧张素转化酶 （ACE)
血管紧张素II受体 （AT1、AT2)
发挥作用
血管紧张素转化酶抑制药 （ACEI）
一、化学结构与分类 二、药理作用与应用 三、不良反应 四、常用ACEI的特点
化学结构与分类
含有巯基(-SH):如卡托普利
含有羧基(-COOH)：如依那普利、雷米 普利、培哚普利、贝那普利等
含有磷酸基(POO-):如福辛普利
药理作用
阻止AngII的生成及其作用 保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用 抗心肌缺血与心肌保护作用 阻止心血管病理性重构
临床应用
治疗高血压 对伴有心衰或糖尿病、肾病的高血压病
ACEI类常用药
卡托普利（开博通） 依那普利 雷米普利
卡托普利（开博通）
第一个口服有效的ACE抑制剂，用于治疗高血 压，心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全、糖尿 病肾病，预防心肌梗死的再发。在ACE抑制剂中 它是被批准应用范围最广泛的一个。
卡托普利
1、 口服吸收受食物影响，宜在餐前1小时服 2、 高血压
肾素-血管紧张素系统抑制药
-
(renin-angiotensin system ,RAS)
肾 素
血管紧张素原
肾素
血管紧张素I（Ang I)
血
管
血管紧张素转化酶 （ACE)
紧
血管紧张素II
张
（Ang II)
素
系
血管紧张素II受体
统
（AT1、AT2)
发挥功能
RAS的主要功能—主要是通过AngII而实现
改善左心室肥厚 治疗充血性心力衰竭 治疗心肌梗死 肾脏保护
血管紧张素II受体阻断药（ARB)
氯沙坦 缬沙坦 厄贝沙坦 坎地沙坦
氯沙坦
1、本类药中最早进入临床试验的药物，能全面 对抗目前所知的AngII的作用。
2、口服 3、用于高血压治疗 4、不良反应少。
禁用于孕妇、哺乳妇女及肾动脉狭窄者。
收缩血管
（+）组织纤维化
血压
血管壁厚度 心肌肥厚 心肌重构
（+）细胞增生重构
高渗透压 高滤过
（+）醛固酮释放
水钠潴留
肾小球硬化
肾小管间 质纤维化
阻断生成 血管紧张素原
肾素 血管紧张素I（Ang I)
血管紧张素II （Ang II)
血管紧张素II受体 （AT1、AT2)
血管紧张素转化酶 （ACE)
血管紧张素转化酶 抑制剂
充血性心力衰竭 心肌梗死 糖尿病肾病 FDA唯一批准用于该疾病的ACEI
3、不良反应：前述不良反应+青霉胺样反应
（皮疹、嗜酸性粒细胞增高，味觉异常或丧失）
依那普利
1、前体药 2、对ACE的抑制作用比卡托普利强约10倍
作用出现缓慢，维持时间较长 3、长期应用能逆转左室肥厚和改善大动脉顺应性
生成无用