胃癌靶向治疗及进展
晚期胃癌的靶向治疗进展
近年来，越来越多的实体肿瘤进入靶向治疗时代，胃癌在分子靶向治疗方而也取得一些进展，尤其是今年ＡＳＣＯ会议上报道的ＴｏＧＡ试验，为晚期胃癌的靶向治疗掀开了新的篇章。
晚期胃癌的靶向治疗进展口南京八一医院肿瘤内科寻琛综述王琳审校胃癌是全球常见的恶性肿瘤，发病率居第四，死亡率居第二。
尤其在哑洲国家如日本、韩国和我国十分常见，我国每年新发现胃癌患者达４０多万，占世界总发病人数的４２％。
胃癌早期诊断困难，以我国上海市为例，Ⅲ／Ⅳ期患者占全部胃癌患者总数的６０％以上。
晚期胃癌疗效不佳，目前全球尚缺乏标准治疗。
而近年来，越来越多的实体肿瘤进入靶向治疗时代，胃癌在分子靶向治疗方面也取得一些进展，尤其是今年ＡＳｃｏ会议上报道的ＴｏＧＡ试验，为晚期胃癌的靶向治疗掀开了新的篇章。
本文就２００９年报道的关于晚期胃癌靶向治疗的进展进行综述。
抗ＨＥＲ２单抗曲妥珠单抗（ｔｒａｓｔｒｕｚｕｍｂ，Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）是以ＨＥＲ２为靶点的人源化单克隆抗体。
ＨＥＲ２基冈的过表达常见于乳腺癌、卵巢癌及胃癌等，与肿瘤的侵袭、转移、化疗耐药及预后不良有明显的相关性。
已有多项ＩＩ期小样本临床研究证实了曲妥珠单抗在晚期胃癌中的疗效。
今年ＡＳＣＯ会议上报道的ＴｏＧＡ试验（ＶａｎＣｕｔｓｅｍＥ，ＫａｎｇＹ，ＣｈｕｎｇＨ，ｅｔａ１．２００９）是迄今为止第一个证明靶向治疗能延长晚期胃癌生存时间的全球大型ＩⅡ期试验，它是一项随机对照、开放性国际多中一Ｇ＇ＩＩｌ期研究。
包括亚洲（日本、韩国和中国）、澳洲、欧洲和美洲在内的２４个国家的１３０家医院共３８０７例患者纳入该项试验，经检测有８１０例（２２．１％）为ＨＥＲ２阳性［免疫组化（ＩＨｃ）３＋和（或）荧光原位杂交（ＦＩＳＨ）＋］，其中符合入组标准的５９４例患者按１：１的比例被随机分为两组：Ｆｃ组，ＯＰ５－氟尿嘧啶（５－ＦＵ）或卡培他滨（Ｃａｐ）＋顺铂（ＰＤＤ），２９０例；ＦＣ＋Ｔ组，ａＰＳ－ＦＵ或Ｃａｐ＋ＰＤＤ＋Ｔ（曲妥珠单抗），２９４例。
胃癌的分子靶向治疗进展和前景展望
胃癌的分子靶向治疗进展和前景展望胃癌，作为一种常见的恶性肿瘤，一直以来都备受人们关注。
传统的治疗方式，如手术、放疗和化疗，虽然在一定程度上可以控制疾病的进展，但其疗效往往有限，且伴随着一系列不良的副作用。
随着生物医学领域的不断发展，分子靶向治疗崭露头角，为胃癌的治疗带来了新的希望。
本文将探讨胃癌的分子靶向治疗进展，并展望其前景。
一、胃癌的分子靶向治疗1.1 HER2靶向治疗胃癌中的HER2过表达已被广泛研究，HER2是一种重要的治疗靶点。
药物特拉斐福（Trastuzumab）是针对HER2的单克隆抗体，已被批准用于治疗HER2过表达的胃癌。
研究表明，特拉斐福联合化疗可以显著改善患者的生存率，为胃癌治疗带来了革命性的突破。
1.2 PD-1/PD-L1抑制剂免疫检查点抑制剂，如帕卢珠单抗（Pembrolizumab）和尼伯替尼（Nivolumab），通过抑制PD-1/PD-L1信号通路，激活免疫系统来攻击肿瘤细胞。
这些药物在晚期胃癌的治疗中显示出卓越的效果，改善了患者的生存期。
1.3 EGFR抑制剂表皮生长因子受体（EGFR）在胃癌中也是一个重要的治疗靶点。
药物西妥昔单抗（Cetuximab）和埃克替尼（Erlotinib）可以通过抑制EGFR的活性来抑制肿瘤的生长。
这些分子靶向药物已被用于一些临床试验，显示出潜在的治疗效果。
1.4 抗血管生成治疗胃癌的生长和扩散与血管生成密切相关。
药物贝伐珠单抗（Bevacizumab）可以抑制肿瘤的血管生成，从而减少肿瘤的营养供应。
这种分子靶向治疗在一些胃癌患者中表现出明显的疗效。
二、分子靶向治疗的前景展望2.1 个体化治疗分子靶向治疗的发展使得医生可以更好地根据患者的肿瘤特征制定个体化治疗方案。
通过基因检测和分子分析，可以确定患者肿瘤的分子特征，从而选择最适合的靶向药物。
这有望提高治疗的针对性，降低不必要的药物毒性。
2.2 药物组合治疗在胃癌治疗中，单一的分子靶向药物往往难以完全控制疾病的进展。
2晚期胃癌靶向治疗进展周爱萍-latestversion
已完成的晚期胃癌靶向治疗：III期研究
靶点
药物
研究
人群
n
试验设计
HER2 曲妥珠单抗 单抗
HER2 TKI
拉帕替尼
西妥昔单抗 EGFR
帕尼单抗
ToGA LOGiC TYTAN EXPAND REAL3
HER2+晚期GC一 58
线
4
HER2+晚期GC 54 5
HER2+转移性GC 26
二线
1
晚期GC一线
2100
0
5.4% 2.4%
10
CR
PR
12.8% ORR
0 总缓解率(ORR)=完全缓解率(CR)+部分缓解率(PR)
Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687–697
在IHC2+/FISH+ 或者 IHC3+患者中的 OS
事件 1.0
0.9 0.8 0.7
0.6 0.5
未选定T-DM1组: 70
阿法替尼治疗曲妥珠单抗难治性的HER2＋ 转移性食管胃腺癌II期研究
背景：阿法替尼是强效的EGFR,HER-2,HER-4的不可逆阻断剂 被批准用于晚EGFR基因突变的期非小细胞肺癌
研究目的1：阿法替尼治疗曲妥珠单抗难治性的HER2＋转移 性食管胃癌的反应率
目标目的2：通过基因组和蛋白质组学技术明确曲妥珠单抗 耐药的机制
患者指数按相对于基线最大变化分类 N=21 2015 ASCO-GI, General Poster Sessio
PR患者的CT和肿瘤NGS分析结果－ case 1
基线
8周阿法替尼治疗后
阿法替尼治疗前和治疗8周后的患者CT
靶向HER2 治疗胃癌的研究进展
疗可提高胃癌患者的总体生存率和生活质量，但中位总体生存
期还不到 12 个月，HER2 的靶向疗法已使胃癌患者获得明显更 长的生存期和改善的生活质量 [13]。在预后方面，HER2 在乳腺
癌中过表达与非常差的预后相关，而胃癌与 HER2 的预后相关 性未取得一致认识，一些人表明 HER2 阳性与预后差有关 ， [14-15] 另一些人发现 HER2 状态与预后之间没有关联 。 [16-17] 研究认 为胃癌患者中 HER2 阳性率为 10-20%[18-19]，中国的两项大型多 中心研究数据显示，HER2 阳性率为 12%~13%[20]，由于检查方
晚期胃癌的靶向治疗进展
事件
值 ,
事件
处于风险 的患者数
, 曲妥珠单抗
,.–
时间 (月)
：延长次要研究终点 个月
事件
值 ,
事件
处于风险 的患者数
,.–
时间(月)
：提高肿瘤缓解率
意向治疗人群（）
60 50 40 30 20 10
0
曲妥珠单抗
总缓解率()完全缓解率()部分缓解率()
患者 ()
,.–
研究：拉帕替尼
研究：随机、双盲、对照Ⅲ期（一线）
PTEN Gli-1
ERK
依维莫司
mTOR
, . ;.
细胞生存/增殖
晚期胃癌靶向治疗研究进展
靶点
药物
单抗
曲妥珠单抗 拉帕替尼
西妥昔单抗 帕尼单抗 依维莫司
研究
贝伐珠单抗
阿帕替尼 瑞戈非尼
人群
晚期一线 晚期
转移性二线 晚期一线
晚期 晚期一线后 晚期一线
晚期 晚期一线
晚期一线后
晚期二线后
晚期一二线后
试验设计
晚期胃癌的靶向治疗进展
靶向药物为晚期胃癌患者带来新的希望
() () () () () () () () () () ()
曲妥珠单抗 *()
雷莫卢单抗 ()
阿帕替尼 ()
细胞毒药物治疗进入平台期
靶向治疗
一线 二线 二线后
和
1. , . ; –. , . ; –. , . ; . , . ; –. , . ; –. . , . ; –. . , . ; –. . , . ; . . , . . (). . .
正在研究中的胃癌靶点与药物
西妥昔单抗 帕尼单抗
胃癌肿瘤标记物与靶向治疗研究进展
相同， 因此 Ｈ ｒ ｐ ｎ ｅ ｅｔ 临床治疗 Ｈ Ｒ２ ｃ ｉ Ｅ 一 高表达的胃癌理
应有 效 。大 多 数研 究认 为 Ｈ Ｒ ２的过 度 表 达 预 示 着 Ｅ． 对 化疗 尤 其 对 Ｃ ＭＦ方 案 的 抵 抗 。Ｈ ｒｅｔ ｅｃｐｉ 增 强 常 ｎ能 规化疗 药 的疗 效 ， 已在 乳 腺 癌 动物 模 型 和 临床 试 验 这 中得 到 证 实 ， 与铂 类 、 杉醇 、 紫 塞替 哌 、 春 瑞 滨 、 罗 长 希 达、 阿霉 素 、 磷 酰 胺 、 氨 蝶 呤 等 均 有 协 同 或 相 加 环 甲
［ ］ 吴军 ， ４ 叶正宝 ， 马韬 ， ． 等 西妥昔单 抗联合 Ｆ ＬＦ Ｘ 治疗 晚期 胃癌 Ｏ Ｏ ４
一
例报道 ［ ］ 外科理论与实践 ，０ ８ １ （ ）２ ２— ８ Ｊ． ２０ ，３ ３ ：８ ２ ３
［ ］ 张杰 ， ５ 舒维清 ， 卫 ， 胃癌中 Ｈ ｒ ／ ｅ 朱 等． ｅ－ ｎｕ过表达 与基 因扩增及其 ２ 意义 ｆ ］ 中华病 理学杂 志 ，０ ３ ３ （ ） ５ ｊ． ２ ０ ，２ １ ：２～５ ３
ｅｂ 一 ｒＢ １的表 达 产 物 ， Ｈ Ｒ Ｅ ｂ 是 Ｅ ／ ｒＢ家 族 的 四个 成 员 之
一
或表 达常伴 有 胃淋 巴结 癌 转 移率 增 高 ， 但亦 有 相 反
的报 道 ・ 。
，
故 又名 Ｈ Ｒ １ Ｅ ｂ 一。该 家族 属 于 Ｉ型 受体 酪 Ｅ ． 或 ｒＢ １ Ｅ Ｆ 存在 于 大 多 数 细 胞 中 ， 多 种 肿 瘤 中都 有 ＧＲ 在
［ ］ Ｖ ｒｎ ｓ ０’ｗ ｃ Ｊ Ｍｏｏｌｎｌ ｎｉｏｉｓｉ ｔｅ ｔａｍ ｎ ｆ ２ ｅｏｅｅＭＬ， Ｄ ｙｒＰ． ｎ ｏ ａ ａ ｔ ｄｅ ｎ ｈ ｒ ｔｅ ｔ ｃ ｂ ｅ ｏ
胃癌分子靶向治疗的现状及研究进展
Ｊ Ｓ ｏ ｕ ｔ ｈ ｅ ａ ｓ ｔ Ｕ ｎ ｉ ｖ 嚣 （ Ｍ ‘ ｅ ｄ 医 Ｓ ｃ 学 ｉ Ｅ 版 ｄ ｉ ； ） ２ …’ ’ ３ ２ 一 （ ２ 一 ） ： ‘ ２ …… ３ ５ － ２ ３ ８
ｖ ｔ Ｕｎｉ
・ ２ ３ ５ ・
抑 制 剂及蛋 白酶抑制 剂 等 。作 者 收集 国 内外近期 文献 ， 就 胃癌 分子靶 向治疗 的现状 与进 展作 一综 述 。 ［ 关键 词 ］胃癌 ；分子靶 向治疗 ； 血 管 内皮 生长 因子 ；表 皮生 长 因子 ；文献 综述
［ 中 图分类 号 ］Ｒ ７ ３ ５ ． ２ ； Ｒ ４ ５ ６ ［ 文 献标 识码 ］Ａ ［ 文章 编号 ］１ ６ ７ １ — ６ ２ ６ ４ （ ２ ０ １ ３ ） ０ ２ — ０ ２ ３ ５ － ０ ４
验血液学杂志 ， ２ ０ ０ ９ ， １ ７ （ ６ ） ： １ ６ ２ ４ — １ ６ ２ ８ ．
［ Ｊ ］ ． 临床血液学杂志 ， ２ ０ １ １ ， ２ ４ （ ７ ） ： ４ ３ ８ — ４ ４ ０ ．
［ ４ ］张海燕． 不明原因发热为首发表现 的恶性 淋 巴瘤个 案分析 ［ Ｊ ］ ． 现代医学 ， ２ ０ １ ０ ， ３ ８ （ ３ ） ： ３ ０ ２ — ３ ０ ４ ． ［ ５ ］杨勇 ， 徐 刚． 鼻型 Ｎ Ｋ ／ Ｔ细胞 淋 巴瘤 临床 及病理 研究 ［ Ｊ ］ ． 现代预防医学 ， ２ ０ ０ ８ ， ３ ５ （ １ ３ ） ： ２ ５ ７ ７ — ２ ５ ７ ８ ， ２ ５ ８ ０ ． ［ ６ ］齐英杰 ， 刘扬 ， 任萌． 鼻型Ｎ Ｋ ／ Ｔ细胞 淋 巴瘤临床 治疗进展 和展望 ［ Ｊ ］ ． 中国医药指南 ， ２ ０ １ １ ， ９ （ １ ７ ） ： ２ ０ ５ — ２ ０ ６ ．
分子靶向药物治疗胃癌的研究进展
针 对表皮 生长 因子 受体 （ｐｄｒ ｌ ｒ ｔ ｆｃ ｒｒｃｐｏ ， Ｇ ｅ ｉｅ ｏ ｈ ａｔ ｅｅ ｔ Ｅ — ｍａ ｇ ｗ ｏ ｒ Ｆ 通路 、 Ｒ） 抗血 管 生成、 细胞 周 期素 激 酶等 。现把 这 些有 关
分 子 靶 向 药 物 治 疗 胃癌 的 进 展 综 述 如 下 。
承德 医学院附属 医院 肿瘤放化疗科 ， 耳鼻喉科 （ 河北承德 ０ ７ ０ ） 北京军 区总医院放疗科（ 京 １０ ４ ） ６ ００ ； 北 ０ ０ １
胃癌 （ ａｔｃｃｒｉｏ ） 严 重 危 害 人 类 健 康 的 最 常 见 ｇｓ ｉ ａ ｎｍａ 是 ｒ ｃ
中， 完全缓 解 １例 ， 分缓 解 ３例 ， 部 客观有效 率为 ９ ， 胃癌 ％ 而
国立 综 合 癌 症 网络 （ Ｃ Ｎ） 南 推 荐 单 药 或 联 合 化 疗 用 于 ＮＣ 指
Ｋ—ｒｓ 生 型 的进 展 期 结 直 肠 癌 治 疗 以及 复 发 转 移 头 颈 鳞 ａ野
１ ＥＦ Ｇ Ｒ抑 制 剂
ＥＦ Ｇ Ｒ与肿 瘤增殖、 管生成 、 移和 抗凋 亡有 关。Ｅ － 血 转 Ｇ Ｆ Ｒ作为酪氨 酸激酶 受体 ， 与外 来 配体 结合后 ， 自动磷 酸化 ， 形成二聚 体 ， 活 下游 信 号 转 导 机 制 ， 终 导 致磷 脂 酰肌 激 最
胃癌 的 总 生存 期 难 以提 高 。 因此 ， 寻找 新 的 治 疗 方 法 及 综 合
喳 哇琳 化合 物 ， 选择 性 抑 制 酪 氨 酸 激 酶 活 化 ， 而抑 制 可 从
Ｅ Ｆ Ｇ Ｒ激 活 ， 制 细 胞 周 期 进 程 的 失控 ， 速 细 胞 凋 亡 ， 制 抑 加 抑
治疗有效 的组 合成 了 目前 胃癌 治疗 的 当医学
胃癌靶向治疗新进展
量 最 大 的一 项研 究 纳入 了 ３８８３例 进 展期 胃癌 组织 评分 大于 １分 ，则获 益又 显 著 减小 。（４）尽 管 ＴｏＧＡ
标 本 。从解 剖 结 构 来 看 ，近 端 胃癌 ，尤 其 是 胃食 管 研 究 中亚 洲 患者 占 ５２．９％ ，但 亚 组分 析 表 明 亚 洲 患
聚体来传 递信 号 。通过 免疫 组织化 学 （ＩＨＣ）或荧 （３）患者 的肿瘤 负荷 越高 （包 括 内脏 器 官转 移 ，原 发
光 原位 杂交 （ＦＩＳＨ）等检 测 手 段 测 得 的 胃癌 组 织 中 灶未 切 除 ，超过 ２个 转 移 部位 等 ），从 联 合 治 疗 中获
ＨＥＲ一２的阳性 表达 率 为 ７．７％～２８％… ，其 中样本 益越 大 ，但这 部分 患者 如果 体 力状 况较 差 ，即 ＥＧＯＧ
结 合部 癌 ＨＥＲ。２的阳性 表 达率 高 于远 端 胃癌 ；从 组 者 的 ０Ｓ获益在 两组 问 并 未达 到 显 著性 差 异 。这 从
织 学分 型来 看 ，肠 型 的 ＨＥＲ一２阳性 表 达率 高 于弥 漫 一 个侧 面 反 映 了 亚洲 胃癌 患 者 的 预 后 整 体 好 于 其
型和混 合 型 ；欧洲 与亚 洲 胃癌 患者 的 ＨＥＲ一２阳性 表 他 地 区的患者 ，但 还 是 为 曲妥 珠 单抗 在 中 国 的应 用
达率 相似 ¨ 。
设 置 了障碍 。根据 ＴｏＧＡ研究 在 临 床实 践 中遇 到 的
曲妥珠 单抗 是重 组 ＤＮＡ衍 生 的人 源 化 单 克 隆 诸 多 问题 ，２０１１年 由沈 琳教 授 牵 头开 展 了全 国多 中
１ 针 对原 癌 基 因人 类 表 皮 生 长 因子 受 体 ２（ＨＥＲ一 ２）通路 的靶 向药 物
胃癌靶向化疗及相关治疗的研究进展
Ａｂ ｔ ａ ｔ Ｔ ｅ ｄ ｍｅ ｔ ｎ ｖ ｒ ａ ｔｒ ｔ ｒ ｂ ｕ ｒ ｅｅ ｈ ｍｏ ｈ ｒ ｐ ｎ ｔ ｒ ｌｔｄ ｔ ａｍｅ ｔ ｏ ａ ｔｉ ｓｒ ｃ ： ｈ ｏ ｓｉ ａ ｄ ｏ ｅ ｅ ｓ ｌ ｅ ａｕ ｅ ａ ｏ ｔ ａ ｇ ｔｄ ｃ ｅ ｔ ｅ ａ ｙ ａ ｄ ｉ ｅ ａｅ ｒ ｔ ｎ ｒｇ ｓ ｃ ｃ ｉ ｔ ｓ ｅ ｆ ｒ ｃ ｃｎ ｍａ ｉ ｅ ｅ ｔ ｅ ｒ ｏ ｅ ｔｄ ａ ｄ ｒ ｖｅ ｅ ． ａｇ ｔ ｄ ｃ ｅ ｔ ｅ ａ ｙ ａ ｄ ｉ ｅ ａｅ ｅ ｔ ｅ ｔ ｒ ａ ｔ ｃ ｎ ａ ｉ ｏ ｎ ｒ ｃ ｎ ａ ｓｉ ｃ ｌ ｃ ｅ ｎ ｅ ｉｗ ｄ Ｔ ｒ ｅｅ ｈ ｍｏｈ ｒ ｐ ｎ ｔ ｒ ｌｔｄ ｔ ａ ｎ ｓ ｉ ｙ ｓ ｌ ｓ ｒ ｍ ｏ ｆ ｇ ｒ ｃ ｃ ｎ ｍａ ｃ ｕ ｄ ｉ ｒ ｖ ｈ ｆ ｃ ｃ ｆ ｒ ｇ ｅ ｔｒ ｅ ｅ ｅ ｉｎ ． ａ ｔ ｆｃ ｍｐ ｃ ｅ ｓ ｅ ｔ ａｍｅ ｔ ｒ ｎ ａ ｉｏ ｏ ｌ ｍｐ ｏ ｅ ｔ ｅ ｅ ａ ｙｏ ｕ ｓｉ ｔ ｇ ｔｄ ｒ ｇ ｏ ｓ Ａｓａｐ ｒ ｏ ｏ ｒ ｈ ｎ ｉ ｅ ｔ ｎ ｉ ｄ ｎｈ ａ ｖ ｒ ｏ ｆ
一
性， 将它们作为淋 巴结染色剂或载体 ， 以各种方式与化 疗药物结合 ， 同构成靶向给药系统 ， 共 将化疗药物带进 靶器官、 靶组织。根据 Ｊ Ｓ Ｃ Ｔ ｅ ａａｅｅ ｅ ｒ — Ｒ Ｇ （ ｈ ｐｎｓ ｒ ｅ ｈＳ Ｊ ｓ ｃ Ｏ
进展期胃癌分子靶向治疗的新进展
明显 症 状 ． 诊 时 大 多 已发 展 为 进 展 期 Ｇ 传 统 的手 术 和 确 Ｃ 放化疗对 Ｇ Ｃ治 疗 的有 效 率 低 ， 毒副 作 用 大 。 年 来 ． 近 随着 对
肿 瘤 发病 机制 研 究 的 不 断 深 入 ．分 子 靶 向 治 疗 成 为 肿 瘤 治 疗 的 发展 方 向 之 一 分 子 靶 向治 疗 是 以 肿瘤 细 胞 过 度 表 达
胃肠 病 学 ２ １ 第 １ ０ ２年 ７卷第 ４期
胃癌靶向治疗及其耐药机制的研究进展
胃癌靶向治疗及其耐药机制的研究进展王舟1，汪文杰2，徐伟1，沈亦敏1，李元元1，李伟1，妥进虎1，张乐1，陈晓21 兰州大学第二临床医学院，兰州730030；2 兰州大学第二医院普通外科摘要：胃癌是一种高度异质性疾病，其发生、发展是遗传因素、环境因素、宿主因素等综合作用的结果。
近年来，随着对胃癌发病分子机制研究的不断深入，靶向药物成为晚期胃癌治疗的新选择。
目前，针对晚期胃癌仅有人表皮生长因子受体2（HER2）、血管内皮生长因子（VEGF）两个分子靶点，其中针对HER2的靶向药物主要有曲妥珠单抗、帕妥珠单抗，针对VEGF的靶向药物主要有贝伐珠单抗、雷莫芦单抗，这些靶向药物能够使晚期胃癌患者获益明显。
但随着这些靶向药物的临床应用，许多患者表现出了耐药性。
这些靶向药物的耐药机制涉及药物外排率增加、药物代谢改变、药物靶点突变、凋亡信号通路失活、DNA损伤修复能力增强以及上皮间质转化和局部肿瘤微环境改变等。
深入了解胃癌靶向治疗现状及其耐药机制，将使更多的晚期胃癌患者从这些靶向治疗中获益。
关键词：胃癌；靶向治疗；耐药性doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2024.01.026中图分类号：R735.1 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2024）01-0106-05胃癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率分别居所有恶性肿瘤的第五位、第四位［1］。
东亚是胃癌的高发区，全球每年新发胃癌患者约70%来自中国、日本和韩国。
日本、韩国相继开展了全国性胃癌筛查计划，使得更多的胃癌患者在早期被发现，大大降低了胃癌的死亡率［2］。
而我国由于缺乏适合国情的筛查策略，并且早期胃癌无特异性症状，大多数患者确诊时已处于中晚期，预后往往较差［3］。
胃癌是一种高度异质性疾病，其发生、发展是遗传因素、环境因素、宿主因素等综合作用的结果。
近年来，随着对胃癌发病分子机制的不断研究，发现以人表皮生长因子受体2（HER2）、血管内皮生长因子（VEGF）为靶点的分子治疗能够使晚期胃癌患者获益明显，但在治疗过程中，许多患者表现出了耐药性。
胃癌靶向及免疫治疗进展
doi:10.3971/j.issn.1000-8578.2024.23.1257潘宏铭 浙江大学医学院附属邵逸夫医院原副院长，教授，主任医师，博士生导师，博士后导师。
国家新药审评专家，国家合理用药肿瘤药物专委会委员，国家卫健委继教中心肿瘤学综合组组长，中国抗癌协会理事，中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会主任委员，中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事，CSCO支持和康复专委会主任委员，CSCO肿瘤营养治疗专委会第一、二、三届主任委员。
发表SCI论文200余篇，主持和参加临床试验360多项，主编由人民卫生出版社等出版的《肿瘤免疫治疗严重不良反应案例分析》《CSCO肿瘤患者营养治疗指南》《CSCO肿瘤恶液质诊疗指南》《肿瘤化疗的毒副反应和防治》《肿瘤内科诊治策略》《肿瘤内科合理治疗和用药技巧》《消化道肿瘤合理用药指南》等，主持国家重大新药创制专项、国家自然科学基金和浙江省重大科技专项等课题10多项，2022年获“人民名医·卓越建树”奖。
郑宇 浙江大学医学院附属邵逸夫医院主任医师，中国抗癌协会多原发和不明原发性肿瘤（CMUP）专委会委员，中国抗癌协会肿瘤微环境专委会委员，中国抗癌协会胃部肿瘤整合康复专委会委员，中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会青年委员，浙江省医师协会肿瘤医师分会委员，浙江省医师协会结直肠肿瘤专委会委员，浙江省抗癌协会肿瘤物理治疗专委会副主任委员，浙江省抗癌协会癌痛专委会常委，浙江省抗癌协会胃癌专委会委员，浙江省数理医学会数理平台秘书长，浙江省数理医学会肿瘤精准诊疗专委会委员，浙江省抗癌联盟胃癌专委会副主任委员。
胃癌靶向及免疫治疗进展郑宇，潘宏铭Progress of Targeted Therapy and Immunotherapy for Gastric CancerZHENG Yu, PAN HongmingDepartment of Oncology, Sir Run Run Shaw Hospital College of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou 310063, ChinaCorresponding Author: P ANHongming,E-mail:*******************.cnAbstract: Gastric cancer (GC) is a common malignant tumor of the digestive tract in China. It is characterized by high morbidity, mortality, and proportion of patients in advanced stages. In the past years, chemotherapy was used as the main treatment for GC. Subsequently, targeted therapy with trastuzumab was approved to treat HER2-positive GC. However, the progress of drug development and clinical studies has been limited by the high heterogeneity of GC. In recent years, research on immunotherapy and new targets for therapeutic exploration in GC has made great strides. Herein, we provide a brief review of the progress of the research on targeted therapy and immunotherapy for GC.Key words: Gastric cancer; Targeted therapy; ImmunotherapyCompeting interests: The authors declare that they have no competing interests.摘 要：胃癌是中国常见的消化道恶性肿瘤，具有发病率和死亡率高、进展期患者占比高的特点。
胃癌靶向治疗
西妥昔单抗用于胃癌的第一个Ⅱ期临床试验由Pinto等 采用西妥昔单抗联合伊立替康方案一线治疗38例进展 期胃癌及胃食管连接部癌（其中胃腺癌34例，胃食管 交界部腺癌4例），RR为44%，中位进展时间 （mTTP）为8个月，mOS为12个月。中性粒细胞减 少（42%）、痤疮样皮疹（21%）和腹泻（8%）是 主要的Ⅲ/Ⅳ级不良反应。该试验显示了西妥昔单抗联 合伊立替康方案治疗进展期胃癌及胃食管交界部腺癌 具有一定的有效性和安全性，IHC检测肿瘤EGFR表 达情况与疗效无关；皮疹与疗效呈正相关，但未达统 计学差异。
西妥昔单抗的人源化成分可与效应细胞如自然杀 伤细胞（natural killer，NK）的Fc受体结合，通 过抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（antibodydependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC） 杀伤肿瘤细胞。西妥昔单抗与传统化疗方案结合， 可增强化疗疗效，改变肿瘤的敏感性，并且有逆 转耐药的作用。FDA已批准西妥昔单抗用于转移 性结直肠癌和头颈部鳞癌的治疗。
胃癌的靶向治疗
胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，在世界范围内，胃癌位 居肿瘤死亡的第二位。化疗是转移性胃癌的主要治疗手段，但是 进展期胃癌患者的中位生存时间仍较短（8～11个月）。有效的 化疗药物包括紫杉类、蒽环类、铂类、氟尿嘧啶、VP-16等；但 细胞毒性药物的联合方案并没有从根本上提高化疗有效率。目前， 国际上还没有胃癌一致公认的标准化疗方案，因此，寻找更为有 效的联合化疗方案以及改变现有的用药策略是重要的研究方向。 近年来，分子靶向治疗在大肠癌、肺癌、乳腺癌等肿瘤中取得了 许多可喜的研究结果，并已相继获批投入临床使用。胃癌靶向治 疗虽相对滞后，目前也取得了不少进展，尤其是2012年美国临 床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO） 会议上报道的ToGA试验，为晚期胃癌的靶向治疗掀开了新的篇 章。目前这些靶向治疗策略主要包括：表皮生长因子受体靶向治 疗，血管生成抑制剂，基质金属蛋白酶抑制剂，多靶点抑制剂， mTOR抑制剂，c-Met抑制剂，IGF-1R抑制剂，HSP 90抑制剂 等。
进展期胃癌分子靶向治疗的研究进展
１ 对表皮 生长因子受体 （Ｇ Ｒ Ｅ Ｆ ）通 道 的 靶 向 治 疗
表 明本 品联 合 Ｆ Ｉｌ１ ＯＹＲ 方案 治疗进 展期 胃癌有效 。西妥昔单 抗主要不 良反应 是全 身无 力 、不 适 ，皮疹 ，少数 可 出现过 敏 和输液反 应 ，加 化疗药 物后 不 良反应 可加 重。故应 用本
维普资讯
武警医学 院学报
・
７１ ・ ４
第 １ ７卷第 ８期
Ｖｏ ．７ Ｎ ８ １ １ ｏ．
２０ 年 ８ ０８ 月
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品时 ，必须 先予 以抗 组 胺药 物 ，以预 防过 敏 ，必 要时 准备
好抢救药 品 ，以防输液反应 ，只能输注或静 脉泵入 。 】
１２ 吉 非 替 尼 和 埃 罗替 尼 ．
人表皮生长 因子受体家族 由 ４ 个成 员组成 ，均属 于 Ｉ 型
酪氨酸激酶受 体基 因家族 。其蛋 白质 结构可 以分 为 ３个 区
关键词 ：胃癌 ；化疗 ；分子靶 向治疗
【 文章编号 】 １０。 ４（０８０． １． 【 ０８ ０１２０）８ ７４ ５ ０ ０ ４ 中图分类号 】 Ｒ ３． ７５２
【 文献标识码 】 Ｂ
在 我国 胃癌是 一种 常见 的恶性 肿瘤 ，占恶性 肿瘤 的发
展期 胃癌中 ，已经证实 Ｅ Ｆ Ｇ Ｒ与肿瘤早期复发有关 ，是 预后
进展期 胃癌分 子靶 向治疗的研究进 展
Ｍ ｏ ｅ ｕ ａ ａ ｇ ｔｄ ｈ ｒ ｐ ｏ ｄ ａ ｃ ｄ ｇ ｓ ｒｃ ｃ ｒ ｉ ｍ ａ ｌｃ ｌ ｒ ｔ ｒ ｅｅ ｔ ｅ ａ ｙ ｆ ｒ ａ ｖ ｎ ｅ ａ ｔ ｉ ａ ｃｎｏ
晚期胃癌抗血管生成分子靶向治疗的新进展
１ 血 管 生成 与胃癌
与正 常组 织 类 似 ， 胃癌 细 胞 在 生 长 扩 散 过 程 中需 要 持 续
的氧气和能量供应 。为满足此 需求 ， 肿 瘤相关新生 血管不断
形成 ， 促 进 了 胃癌 的 进 展 与转 移 。 胃癌 细 胞 通 过 血 管 生 成 相
２ ． １ 靶向Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ的 单 克 隆 抗 体
抑制 胃癌进展 ， 提高晚期 胃癌疗效提供 了新 的可 能。本文对 相关研究 的新进展进行综述 。
贝伐珠单抗 （ Ｂ ｅ ｖ ａ ｃ ｉ ｚ ｕ ｍ ａ ｂ ） 是一种特异性靶 向 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ—Ａ 的人源化单 克隆抗体 ， 目前 已成功应用 于多种实体肿瘤 的治 疗中， 包 括结直肠癌 、 乳腺 癌等＿ ５ ］ 。然 而 ， 根据 现有的临床 试 验结果 ， 贝伐珠单抗在晚期 胃癌 治疗 中并没有如 预期 那样 使得患者获益 。早期 ， Ａ Ｖ Ａ Ｇ Ａ Ｓ Ｔ作 为一项 多 中心随机 对照 试验 ， 旨在研究 贝伐珠单抗联合卡 培他滨 以及顺铂作 为晚期
包括有 ： ①增加血管 内皮通透性 ； ②促 进 内皮细胞 有丝分裂 ；
③诱导血管 内皮 细 胞表 达基 质蛋 白酶 ， 降解 基质 和 血管 基
膜， 促 进 内皮 细 胞 迁 移 等 。Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ和 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ Ｒ在 胃癌 组 织 中高 表达 ， 位 于 促 进 胃癌 新 生 血 管 形 成 的 中 心 节 点 ， 与 胃癌 患 者
关 通路 对 胃癌 侵 袭 转移 起 到 了至 关 重 要 的促 进 作 用 ， 针 对 其 中 关键 分 子 的 抗 血 管 生 成 分 子 靶 向 药物 为抑 制 胃 癌进展 、 提 高 晚 期 胃癌 疗 效 提 供 了新 的 可 能 。 目前 治 疗 晚 期 胃癌 的抗 血 管 生 成 分 子 靶 向 药 物 主 要 包括 ： 单 克 隆抗体 、 酪氨酸激酶 、 Ｖ Ｅ Ｇ Ｆ捕 获 物 以及 重 组人 血 管 内皮 抑 制 素 等 几 类 。 虽 然 贝 伐 珠 单 抗 以 及 索拉 非 尼 、 舒 尼
晚期胃癌化疗及分子靶向治疗研究进展
晚期胃癌化疗及分子靶向治疗研究进展高丹丹;刘磊;白玉贤【期刊名称】《中国肿瘤临床》【年(卷),期】2012(29)23【摘要】目前化疗仍然是晚期胃癌的主要治疗手段，但尚无标准方案。
与最佳支持治疗相比，化疗可延长患者中位生存期，提高其生存质量。
近年来，随着各种新型抗癌药物的出现，化疗方案不断演进，晚期胃癌的治疗有效率和生存期得到进一步提高。
同时，随着胃癌分子生物学研究的不断深入，针对人表皮生长因子受体2(HER-2)、表皮生长因子受体(EGFR)、血管内皮生长因子(VEGF)的分子靶向治疗成为胃癌综合治疗的热点。
化疗联合分子靶向治疗在晚期胃癌中显示出良好的治疗效果及前景，但仍需在临床研究和实践中进一步调整和优化。
本文将结合最新文献，对晚期胃癌的化疗及分子靶向治疗进行综述。
%10.3969/j.issn.1000-8179.2012.23.028【总页数】4页(P1978-1981)【作者】高丹丹;刘磊;白玉贤【作者单位】哈尔滨医科大学附属第三临床医学院黑龙江省肿瘤医院内二科,黑龙江省光动力治疗中心哈尔滨市150081;哈尔滨医科大学附属第三临床医学院黑龙江省肿瘤医院内二科,黑龙江省光动力治疗中心哈尔滨市150081;哈尔滨医科大学附属第三临床医学院黑龙江省肿瘤医院内二科,黑龙江省光动力治疗中心哈尔滨市150081【正文语种】中文【相关文献】1.晚期胃癌化疗及靶向治疗最新研究进展 [J], 熊艳美;高亚杰2.晚期胃癌化疗及分子靶向治疗研究进展 [J], 王文娜;罗健3.晚期骨肉瘤分子靶向治疗研究进展 [J], 李嘉伊4.晚期胃癌分子靶向治疗和免疫治疗的研究进展 [J], 周东辉; 吴璇; 钭赉振; 周勇5.中晚期结直肠癌分子靶向治疗的研究进展 [J], 王庆因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
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1.0
1.0
0.9
FC + T (n=294)
0.9
0.8
FC (n=290)
0.8
0.7
0.7
HR=0.74
0.6
95%CI=0.60-0.91
0.6
0.5
P=0.0046
0.5
0.4
0.4
0.3
0.3
0.2
0.2
FC + T (n=228) FC (n=218)
HR=0.65 95%CI=0.51-0.83
0.1
11.1
13.8
0.0
0.1
0.0
11.8
16.0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 时间 (月)
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 时间 (月)
生存率
Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.
IHC2+/FISH+或IHC3+亚组PFS和ORR的探索性分析
疼痛强度、止痛剂使用剂量、体重变化、药代动力学
*IHC3+和/或FISH+ a由研究者的判别来选 择
Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.
ToGA：曲妥珠单抗联合化疗显著提高OS，尤其是 IHC3+或IHC2+/FISH+亚组
全组
IHC2+/FISH+或IHC3+亚组 OS的探索性分析
中位PFS时间，(月)
HR=0.64(0.51-0.79)
7.6 8
7
6
5.5
5
4 3
2
1
0
FC (n=218)
FC+T (n=228)
ORR, %
OR=1.93(1.32-2.82)
60
51.3
50
40
35.3
30 20 10
0 FC
(n=218)
FC+T
(n=228)
Data on file.
PD-1单抗能否在曲妥珠单抗基础上 进一步增加疗效？
紫杉醇＋5-FU/卡培他滨/ 替 吉奥）（2B证据）
曲妥珠单抗联合其他一 线 化疗（如XELOX，或S-1＋ 顺铂）（2B类证据）
三药联合方案DCF及 mDCF（2A类证据），适 用于体力状况好且肿瘤
负 荷较大患者
单药方案（如氟尿嘧啶 单 药或紫衫类单药（2B类 证据），适用于体力状 况 弱或其他临床情况者
Abstract62
研究方法
1.既往未经治疗的胃 食管结合部腺癌患者 2.免疫组化HER-2表 达3+或FISH扩增阳性 3.不考虑PD-L1表达 状态
N=37
P:帕博利珠单抗200mg/次 T:曲妥珠单抗 （首剂8mg/Kg，后续6mg/Kg） O:奥沙利铂 130mg/㎡，q3w C:卡培他滨 850 mg/㎡ bid 用2w停1w(或5-FU持续输注)
通过电话进行 生存率的随访 直至患者死亡， 退出或研
96%患者肿瘤体积减小（n=25）
时间（月）
相对于基线的变化率(%) OS(%)
Charles Fuchs at 2017 ASCO Annual Meeting JoshiSS , et al. FutureOncology, 2017
• 31例患者可评估安全性，常见（＞10%）的不良事件，包括2 级疲乏（35%），2-3级恶心（35%），2级腹泻（26%），2级 AST及ALT升高（16%），2级中性粒细胞下降（16%）。免疫 相关不良事件包括：1例2级结肠炎，1例3级间质性肾炎和1例3 级免疫相关转氨酶升高，均通过皮质类固醇激素治愈。
1.主要研究终点： 6m PFS 2.次要研究终点： 安全性、OS、ORR 探索性生物标志物 分析、89Zr-曲妥珠 单抗PET扫描
Yelena Yuriy , et al. 2019 ASCO GI Abstract 62
结果和结论
• 依据RECIST1.1标准，ORR为83%（95%CI：63-95%），其 中3例患者完全缓解（CR），17例患者部分缓解（PR）。中位 PFS11.4个月（95%CI：6-15个月）。
研究结果提示了该方案良好的疗效 和安全性，支持开展进一步研究！
Yelena Yuriy , et al. 2019 ASCO GI Abstract 62
KEYNOTE-059队列2：Pembrolizumab联合5-FU+顺铂一线治疗
队列1 患者 ≥2线化疗 PD-L1(-)或(+)
Pembrolizumab 200 mg Q3W
曲妥珠单抗联合其他一 线 化疗，避免与蒽环类药 物 联合（3类证据）
三药联合方案ECF及 mECF，2A类证据），适 用于体力状况好且肿瘤 负 荷较大患者
伊立替康为基础化疗 （3类证据）
ToGA：针对HER2阳性人群
3803例患者
接受筛选
810例 HER2-阳性*
(22.1%)
5-FU或卡培他滨a + 顺铂 (n=290)
584例符合所有入
组条件的HER2-阳性
R
晚期胃癌患者
分层因素：局部晚期 vs. 转移性；胃癌 vs. 胃食管结合部癌；可测量 vs. 不可测量； ECOG PS 0-1 vs. 2；卡培他滨 vs. 5-FU
主要终点：OS
5-FU或卡培他滨a + 顺铂+ 曲妥珠单抗
(n=294)
次要终点：PFS、TTP、ORR、DCR、DOR、QOL、安全性、
队列2 患者 无治疗史
PD-L1(-)或(+)
Pemb 200 mg Q3W+
顺铂 80 mg/m2Q3W+ 5-FU 800 mg/m2 Q3WQ或 卡培他滨 1000 mg/m2BID Q3W
队列3 患者 无治疗史 PD-L1(+)
Pembrolizumab 200 mg Q3W
根据RECIST v1.1标准评价肿瘤缓解： 主要研究终点：
晚期胃癌靶向治疗及新进展
一线治疗选择
HER2阳性 HER2阴性
I级推荐
II级推荐
III级推荐
曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶/ 卡培他滨＋顺铂化疗（1A 类证据）
顺铂＋氟尿嘧啶类（5-FU/ 卡培他滨/替吉奥）（1A类 证据）
奥沙利铂＋氟尿嘧啶类 （5-FU/卡培他滨/替吉奥） （2B类证据） 多西紫杉醇＋5-FU/卡培他 滨/替吉奥）（2B类证据）
ORR，安全性 次要研究终点： DOR，PFS，OS
CharlesFuchsat 2017 ASCO AnnualMeeting FuchsCS, et al. JAMA Oncol, 2018. 4(5)
9
Pembrolizumab胃癌适应症暂未在中国大陆获批
治疗35个周期 (~2年) 或疾病 进展或不可耐 受或其他原因