胃癌靶向治疗及进展

584例符合所有入
组条件的HER2-阳性
R
晚期胃癌患者
分层因素：局部晚期 vs. 转移性；胃癌 vs. 胃食管结合部癌；可测量 vs. 不可测量； ECOG PS 0-1 vs. 2；卡培他滨 vs. 5-FU
主要终点：OS
5-FU或卡培他滨a + 顺铂+ 曲妥珠单抗
(n=294)
次要终点：PFS、TTP、ORR、DCR、DOR、QOL、安全性、
0.1
11.1
13.8
0.0
0.1
0.0
11.8
16.0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 时间 (月)
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 时间 (月)
生存率
Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.
IHC2+/FISH+或IHC3+亚组PFS和ORR的探索性分析
疼痛强度、止痛剂使用剂量、体重变化、药代动力学
*IHC3+和/或FISH+ a由研究者的判别来选 择
Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.
ToGA：曲妥珠单抗联合化疗显著提高OS，尤其是 IHC3+或IHC2+/FISH+亚组
全组
IHC2+/FISH+或IHC3+亚组 OS的探索性分析
晚期胃癌靶向治疗及新进展
一线治疗选择
HER2阳性 HER2阴性
I级推荐
II级推荐
III级推荐
曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶/ 卡培他滨＋顺铂化疗（1A 类证据）
顺铂＋氟尿嘧啶类（5-FU/ 卡培他滨/替吉奥）（1A类 证据）
奥沙利铂＋氟尿嘧啶类 （5-FU/卡培他滨/替吉奥） （2B类证据） 多西紫杉醇＋5-FU/卡培他 滨/替吉奥）（2B类证据）
ORR，安全性 次要研究终点： DOR，PFS，OS
CharlesFuchsat 2017 ASCO AnnualMeeting FuchsCS, et al. JAMA Oncol, 2018. 4(5)
9
Pembrolizumab胃癌适应症暂未在中国大陆获批
治疗35个周期 (~2年) 或疾病 进展或不可耐 受或其他原因
1.主要研究终点： 6m PFS 2.次要研究终点： 安全性、OS、ORR 探索性生物标志物 分析、89Zr-曲妥珠 单抗PET扫描
Yelena Yuriy , et al. 2019 ASCO GI Abstract 62
结果和结论
• 依据RECIST1.1标准，ORR为83%（95%CI：63-95%），其 中3例患者完全缓解（CR），17例患者部分缓解（PR）。中位 PFS11.4个月（95%CI：6-15个月）。
通过电话进行 生存率的随访 直至患者死亡， 退出或研究终 点
研究结果
根据患者PD-L1状态分析瀑布图
96%患者肿瘤体积减小（n=25）
来自百度文库时间（月）
相对于基线的变化率(%) OS(%)
Charles Fuchs at 2017 ASCO Annual Meeting JoshiSS , et al. FutureOncology, 2017
研究结果提示了该方案良好的疗效 和安全性，支持开展进一步研究！
Yelena Yuriy , et al. 2019 ASCO GI Abstract 62
KEYNOTE-059队列2：Pembrolizumab联合5-FU+顺铂一线治疗
队列1 患者 ≥2线化疗 PD-L1(-)或(+)
Pembrolizumab 200 mg Q3W
1.0
1.0
0.9
FC + T (n=294)
0.9
0.8
FC (n=290)
0.8
0.7
0.7
HR=0.74
0.6
95%CI=0.60-0.91
0.6
0.5
P=0.0046
0.5
0.4
0.4
0.3
0.3
0.2
0.2
FC + T (n=228) FC (n=218)
HR=0.65 95%CI=0.51-0.83
• 31例患者可评估安全性，常见（＞10%）的不良事件，包括2 级疲乏（35%），2-3级恶心（35%），2级腹泻（26%），2级 AST及ALT升高（16%），2级中性粒细胞下降（16%）。免疫 相关不良事件包括：1例2级结肠炎，1例3级间质性肾炎和1例3 级免疫相关转氨酶升高，均通过皮质类固醇激素治愈。
紫杉醇＋5-FU/卡培他滨/ 替 吉奥）（2B证据）
曲妥珠单抗联合其他一 线 化疗（如XELOX，或S-1＋ 顺铂）（2B类证据）
三药联合方案DCF及 mDCF（2A类证据），适 用于体力状况好且肿瘤
负 荷较大患者
单药方案（如氟尿嘧啶 单 药或紫衫类单药（2B类 证据），适用于体力状 况 弱或其他临床情况者
Abstract62
研究方法
1.既往未经治疗的胃 食管结合部腺癌患者 2.免疫组化HER-2表 达3+或FISH扩增阳性 3.不考虑PD-L1表达 状态
N=37
P:帕博利珠单抗200mg/次 T:曲妥珠单抗 （首剂8mg/Kg，后续6mg/Kg） O:奥沙利铂 130mg/㎡，q3w C:卡培他滨 850 mg/㎡ bid 用2w停1w(或5-FU持续输注)
队列2 患者 无治疗史
PD-L1(-)或(+)
Pemb 200 mg Q3W+
顺铂 80 mg/m2Q3W+ 5-FU 800 mg/m2 Q3WQ或 卡培他滨 1000 mg/m2BID Q3W
队列3 患者 无治疗史 PD-L1(+)
Pembrolizumab 200 mg Q3W
根据RECIST v1.1标准评价肿瘤缓解： 主要研究终点：
中位PFS时间，(月)
HR=0.64(0.51-0.79)
7.6 8
7
6
5.5
5
4 3
2
1
0
FC (n=218)
FC+T (n=228)
ORR, %
OR=1.93(1.32-2.82)
60
51.3
50
40
35.3
30 20 10
0 FC
(n=218)
FC+T
(n=228)
Data on file.
PD-1单抗能否在曲妥珠单抗基础上 进一步增加疗效？
曲妥珠单抗联合其他一 线 化疗，避免与蒽环类药 物 联合（3类证据）
三药联合方案ECF及 mECF，2A类证据），适 用于体力状况好且肿瘤 负 荷较大患者
伊立替康为基础化疗 （3类证据）
ToGA：针对HER2阳性人群
3803例患者
接受筛选
810例 HER2-阳性*
(22.1%)
5-FU或卡培他滨a + 顺铂 (n=290)