化学药物质量研究和质量标准制定
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新药的药学评价
——化学药物质量研究及质量标准制订
化学药物质量研究和质量标准制定
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第二部分 药学资料
7、药学研究资料综述。 8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及
文献资料。 9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。 10、质量研究工作的试验资料及文献资料。 11、药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。 12、样品的检验报告书。 13、原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。 14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。 15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准 。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
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三、质量研究及标准制订中的几个技术问题
➢ 质量研究用样品及对照品 ➢ 关于晶型问题 ➢ 手性药物的质量研究 ➢ 有关物质的检查 ➢ 残留溶剂的检查 ➢ 溶出度研究的主要内容和要注意的问题 ➢ 方法转移的问题
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1.质量研究用样品及对照品
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3. 鉴别
• 用可靠的理化方法来证明已知药物的真伪，而不是对未知药物进行定性分析。 • 可选用的方法
．化学法 官能团鉴别 ．仪器分析法:紫外 液相 红外
• 鉴别法选择的基本原则
1 方法具专属性、灵敏性，
• 2 化学法与仪器法相结合。每种药品一般选用2~4种方法进行鉴别试验 3 尽可能采用药典中收载的方法
对于药物制剂的鉴别，通常是把主药提取出来后进行鉴别
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• 制剂的红外鉴别,现在国外药典里该项目比 较多见,实际制定标准时,也可以更多的考虑 增加该项目,因为红外光谱的专属性很强,
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4. 检查
• 检查项目 安全性 热源检查、内毒素试验、刺激性试验、过敏试验、升压或降压物质检查
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2.关于晶型问题
晶型是指结晶物质晶格内分子的排列形式 多晶型物质晶格内部分子间力的差异可能引起药物各种理化性质的变 化,主要对熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性的影响 在不同条件下，各晶型之间可能会发生相互转化
原料药晶型研究 全新药物 仿制已上市的药品
制剂晶型研究 难溶性药物的口服固体制剂应注意晶型的一致性
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1. 名称
• 通用名：国家卫生行政部门批准载入国家正式药品标准中的药品法定名称。 • 化学名：根据IUPAC命名原则 （Nomenclature of organic chemistry） • 商品名：生产厂家在申请生产新药时注册的商品名称。 • 专利名： • 别名、曾用名：
• 有效性 纯度要求 杂质检查 均一性 均匀性、溶出度、释放度、装量差异、 杂质检查方法的基本要求 要研究方法的基本原理、专属性、灵敏性、试验条件的最佳化，对于色谱法 还要研究其分离能力
•杂质检查及其限度的基本原则 1、针对性
一般杂质：尽可能多做几项； 特殊杂质：选择1-2项进行； 毒性较大的杂质：严格控制 2．合理性 在新药质量标准的研究阶段，检查项目应尽量多做；但在质量标准的制定阶 段，应根据实际情况合理确定检查项目及限度。
2. 性状
（一）外观与嗅味
（二）理化常数
．溶解度
．熔点
．比旋度
．晶型
．吸收系数 ．相对密度
．馏程
．凝点
．折光率
．粘度
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• 曾经发现过国内几家研究机构在仿制原研 于日本的一个头孢类药物,国内的仿制原料 均与日本药典上该品种项下的熔点不一致, 有点差别,这几家研究机构均认为是日本药 典里有问题,最后发现是原料中混有没有紫 外吸收的中间反应物.这件事可以看出,如果 发现仿制药的理化常数与原研或报道的不 完全一致时,虽然有时仅有一点差别,但不能 忽视.
设计理化常数、鉴别、检查和含量测定的方法
各分析方法进行验证
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质量标准建立的基本过程
确定质量研究的内容 进行方法学研究 确定质量标准的项目及限度 制订及修订质量标准
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药品质量标准的内容
• 名称 • 性状 • 鉴别 • 检查 • 含量测定 • 贮藏
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• 很多时候,性状的研究中忽视了平衡溶解度, 及油水分配系数的研究,前者提供了该药物 在不同的PH条件下的溶解度,后者是在不同 的PH条件下脂溶性和水溶性的情况,这两参 数对于体内药物吸收,及体外溶出度的设计 都有参考价值,这些参数提供后,也有助于审 评专家对该药物有更深的了解.
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5. 含量测定
常用的法定方法 容量分析法 重量分析法 分光光度法 色谱法 其他
选择含量测定法的基本原则
1．原料药 容量、重量、紫外、凯氏定氮、色谱法等。 2．制剂 色谱（HPLC>GC、TLC）、UV，少用容量法。 3．酶类、抗生素类等 4．计算分光光度法
对于新药研制，其含量测定应选用原理不同的两种方法 进行对照性测定
质量研究用样品
采用试制的多批（至少三批）样品进行，其工艺和质量应稳定 测定理化常数的样品：精制品
质量研究用对照品
所用对照品中检所已经发放提供，且使用方法相同时，应 使用中检所提供的现行批号对照品
新的对照品应进行相应的研究工作，并制订质量标准，说 明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据,对照品 纯度最好不要只用面积归一化法测定,有条件的话应该再建一个 通用检测器的方法 如ELSD,来验证面积归一化法的可靠性
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一、化学药物质量标准建立的规范化过程
➢ 创新药物质量研究基本步骤 ➢ 质量标准建立的基本过程
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创新药物质量研究基本步骤
文献调研 掌握待研药物结构特点、理化常数，寻找 类似结构药物在国内外药典收载情况和文献中分析方 法等资料
掌握合成工艺过程 获得中间体和溶剂信息
晶型检查 目的:控制有效晶型的含量、减少低效无效晶型的产生、保证批与批
之间样品晶型的一致性、确保药品使用的安全性和有效性 方法:熔点、IR、DSC、粉末X-射线衍射法、偏振光显微镜、电镜等
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第二部分 药学资料
7、药学研究资料综述。 8、原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及
文献资料。 9、确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。 10、质量研究工作的试验资料及文献资料。 11、药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。 12、样品的检验报告书。 13、原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。 14、药物稳定性研究的试验资料及文献资料。 15、直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准 。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
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三、质量研究及标准制订中的几个技术问题
➢ 质量研究用样品及对照品 ➢ 关于晶型问题 ➢ 手性药物的质量研究 ➢ 有关物质的检查 ➢ 残留溶剂的检查 ➢ 溶出度研究的主要内容和要注意的问题 ➢ 方法转移的问题
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1.质量研究用样品及对照品
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3. 鉴别
• 用可靠的理化方法来证明已知药物的真伪，而不是对未知药物进行定性分析。 • 可选用的方法
．化学法 官能团鉴别 ．仪器分析法:紫外 液相 红外
• 鉴别法选择的基本原则
1 方法具专属性、灵敏性，
• 2 化学法与仪器法相结合。每种药品一般选用2~4种方法进行鉴别试验 3 尽可能采用药典中收载的方法
对于药物制剂的鉴别，通常是把主药提取出来后进行鉴别
化学药物质量研究和质量标准制定
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• 制剂的红外鉴别,现在国外药典里该项目比 较多见,实际制定标准时,也可以更多的考虑 增加该项目,因为红外光谱的专属性很强,
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4. 检查
• 检查项目 安全性 热源检查、内毒素试验、刺激性试验、过敏试验、升压或降压物质检查
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2.关于晶型问题
晶型是指结晶物质晶格内分子的排列形式 多晶型物质晶格内部分子间力的差异可能引起药物各种理化性质的变 化,主要对熔点、溶解度及溶出速率、稳定性、有效性的影响 在不同条件下，各晶型之间可能会发生相互转化
原料药晶型研究 全新药物 仿制已上市的药品
制剂晶型研究 难溶性药物的口服固体制剂应注意晶型的一致性
化学药物质量研究和质量标准制定
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1. 名称
• 通用名：国家卫生行政部门批准载入国家正式药品标准中的药品法定名称。 • 化学名：根据IUPAC命名原则 （Nomenclature of organic chemistry） • 商品名：生产厂家在申请生产新药时注册的商品名称。 • 专利名： • 别名、曾用名：
• 有效性 纯度要求 杂质检查 均一性 均匀性、溶出度、释放度、装量差异、 杂质检查方法的基本要求 要研究方法的基本原理、专属性、灵敏性、试验条件的最佳化，对于色谱法 还要研究其分离能力
•杂质检查及其限度的基本原则 1、针对性
一般杂质：尽可能多做几项； 特殊杂质：选择1-2项进行； 毒性较大的杂质：严格控制 2．合理性 在新药质量标准的研究阶段，检查项目应尽量多做；但在质量标准的制定阶 段，应根据实际情况合理确定检查项目及限度。
2. 性状
（一）外观与嗅味
（二）理化常数
．溶解度
．熔点
．比旋度
．晶型
．吸收系数 ．相对密度
．馏程
．凝点
．折光率
．粘度
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• 曾经发现过国内几家研究机构在仿制原研 于日本的一个头孢类药物,国内的仿制原料 均与日本药典上该品种项下的熔点不一致, 有点差别,这几家研究机构均认为是日本药 典里有问题,最后发现是原料中混有没有紫 外吸收的中间反应物.这件事可以看出,如果 发现仿制药的理化常数与原研或报道的不 完全一致时,虽然有时仅有一点差别,但不能 忽视.
设计理化常数、鉴别、检查和含量测定的方法
各分析方法进行验证
化学药物质量研究和质量标准制定
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质量标准建立的基本过程
确定质量研究的内容 进行方法学研究 确定质量标准的项目及限度 制订及修订质量标准
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药品质量标准的内容
• 名称 • 性状 • 鉴别 • 检查 • 含量测定 • 贮藏
化学药物质量研究和质量标准制定
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• 很多时候,性状的研究中忽视了平衡溶解度, 及油水分配系数的研究,前者提供了该药物 在不同的PH条件下的溶解度,后者是在不同 的PH条件下脂溶性和水溶性的情况,这两参 数对于体内药物吸收,及体外溶出度的设计 都有参考价值,这些参数提供后,也有助于审 评专家对该药物有更深的了解.
化学药物质量研究和质量标准制定
12
5. 含量测定
常用的法定方法 容量分析法 重量分析法 分光光度法 色谱法 其他
选择含量测定法的基本原则
1．原料药 容量、重量、紫外、凯氏定氮、色谱法等。 2．制剂 色谱（HPLC>GC、TLC）、UV，少用容量法。 3．酶类、抗生素类等 4．计算分光光度法
对于新药研制，其含量测定应选用原理不同的两种方法 进行对照性测定
质量研究用样品
采用试制的多批（至少三批）样品进行，其工艺和质量应稳定 测定理化常数的样品：精制品
质量研究用对照品
所用对照品中检所已经发放提供，且使用方法相同时，应 使用中检所提供的现行批号对照品
新的对照品应进行相应的研究工作，并制订质量标准，说 明其来源、理化常数、纯度、含量及其测定方法和数据,对照品 纯度最好不要只用面积归一化法测定,有条件的话应该再建一个 通用检测器的方法 如ELSD,来验证面积归一化法的可靠性
化学药物质量研究和质量标准制定
2
一、化学药物质量标准建立的规范化过程
➢ 创新药物质量研究基本步骤 ➢ 质量标准建立的基本过程
化学药物质量研究和质量标准制定
3
创新药物质量研究基本步骤
文献调研 掌握待研药物结构特点、理化常数，寻找 类似结构药物在国内外药典收载情况和文献中分析方 法等资料
掌握合成工艺过程 获得中间体和溶剂信息
晶型检查 目的:控制有效晶型的含量、减少低效无效晶型的产生、保证批与批
之间样品晶型的一致性、确保药品使用的安全性和有效性 方法:熔点、IR、DSC、粉末X-射线衍射法、偏振光显微镜、电镜等
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