EGFR-TKI治疗NSCLC脑转移研究进展

22
43 76 43
卡铂/长春瑞滨/吉西他滨
顺铂/依托泊苷 顺铂/长春瑞滨 顺铂/培美曲塞
45
37 27 41.9
7
8 NA 7.4
Bailon et al.
26
卡铂/培美曲塞
30
9.1
Zimmermann S, et al. Cancer Treat Rev.2014 Jul
多数化疗药物对脑转移灶效果不佳 TKI对NSCLC的原发灶和脑转移灶都有治疗作用
Bhatt VR et al.2015 WCLC mini10.14
非小细胞肺癌脑转移情况及EGFR突变状态的研究结果
样本量---1522例
组织类型---腺癌87%
不同中心患者特征差异
UNMC
平均年龄 女性比例 白种人比例 64 48% 93%
TMC
57 34% 0
p
＜0.0001 0.0007 ＜0.0001
Sperduto PW, et al. J Clin Oncol. 2012 Feb 1;30 E.J.Dropcho,Neurologic complications of lung cancer.2014
NSCLC脑转移的治疗
决策因素：病理类型，全身疾病状况，生存预期，神经状态，病 灶位置、数量、大小
通常认为吉非替尼不能大量的通过血脑屏障 . 在中国的临床实验中 , 接受每天 250mg给药的伴脑转移的患者中吉非替尼在CSF中的通透率约为2% 该研究显示，伴有脑转移的患者吉非替尼在 CSF中的浓度表现出高于不伴有脑 转移的患者的特征。其中一种假说就是脑转移会破坏血脑屏障
CSF 通 透 率 %
P=0.042
0
伴CNS转移 不伴CNS转移
. Jin Zhao, et al Clin Lung Cancer. 2013 Mar;14(2):188-93.
吉非替尼在健康小鼠脑组织中浓度
Cbrain/Clung：2%
Mckillop D,et al.Xenobiotica,2004,34(10):917-34.
吉非替尼在NSCLC脑转移瘤组织的浓度
结论： CSF 药物浓度/血药浓度与既往报道人类研究数据相似； 脑组织药物浓度远高于CSF药物浓度（数十倍甚至上百倍的差距），与人体药代动力 学肿瘤组织药物浓度/血药浓度相似，再次验证吉非替尼富集于肿瘤组织的特性。 提高吉非替尼的剂量可使脑转移灶的药物浓度升高。
发生脑转移 可能导致血 脑屏障的破 坏
脑转移发生后，TKIs在CSF中的浓度增加？
Fidler IJ,et al.Lancet Oncol,2002,3:53-7.
吉非替尼在有脑转移的NSCLC中CSF通透率更高
1.6 • 检测吉非替尼在 22例中国NSCLC 患者脑脊液中的浓度 1.46 1.4 1.2 1 0.8 0.6 0.4 0.2 0.95
1.13
2.14 2.75 1.61 1.76 0.51 3.07 1.85 1.64
0.87, 1.48
1.16, 3.95 2.04, 3.72 1.07, 2.41 0.33, 9.35 0.14, 1.90 1.87, 5.03 1.34, 2.54 0.46, 5.83
0.37
0.015 ＜0.0001 0.022 0.14
治疗方式：手术，WBRT，SRS，化疗，靶向治疗
支持治疗：脱水、抗惊厥，皮质激素 治疗目的：不需清除病灶，尽量改善症状、控制病灶、维持功能 评价标准：神经系统症状改善，PS评分，皮质激素需要量，影像 学表现， 生存时间（需区别死亡原因为颅内或颅外进展；多数患 者死于全身疾病进展而非直接由于脑转移）
E.J.Dropcho,Neurologic complications of lung cancer.2014
非小细胞肺癌脑转移情况及EGFR突变状态的研究设计
回顾性分析2007-2014年在India UNMC和TMH中心进行EGFR突变 检测的非小细胞肺癌患者。
组织诊断---通过原发灶或转移灶的活检标本、胸水细胞学、支气管镜 刷片 分层---年龄、性别、种族、吸烟状态、饮酒史、组织病理类型 肿瘤分期---AJCC第7版 EGFR突变分析 UNMC---ARMS方法和EGFR RGQ PCR Kit技术（Qiagen ® ）； 检测受限---2.5-10%由特定突变决定（点突变或缺失/插入） TMH---实时荧光定量法，灵敏度1%
血脑屏障的组成
• 第一层：脑毛细血管的内皮细胞，互相衔接紧密
• 第二层：脑毛细血管内皮细胞外的基底膜，为连续的
• 第三层：脑毛细血管壁外表面积的85%都被神经胶质细 胞的终足所包围
基底膜
周细胞
脑组织被脑膜包绕，多数血管周都有BBB形成，限制了 物质通过（小分子、离子可小部分通过，大分子、蛋白 等几乎无法通过），减少脑对循环抗原的暴露 药物透过血脑屏障的决定因素：脂溶性、亲水性、与血 浆蛋白结合程度、载体转运系统
Bhatt VR et al.2015 WCLC mini10.14
目录
NSCLC脑转移的概况 血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗 EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移的临床应用 EGFR-TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移
wenku.baidu.com11
血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）
吸烟比例
酒精摄入 无转移灶 EGFR突变
78%
30% 36% 13%
38%
15% 8% 31%
＜0.0001
＜0.0001 ＜0.0001 ＜0.0001
Bhatt VR et al.2015 WCLC mini10.14
研究结果——EGFR突变状态
因素 性别 变量 男性 女性 种族 亚裔 白种人 吸烟状态 非吸烟 吸烟 病理类型 腺癌 EGFR突变发生率 39% 25% 31% 13% 40% 15% 33%
3
NSCLC脑转移的发病率
颅内的转移性肿瘤是原发肿瘤的10倍，其中肺癌脑转移占40-50% NSCLC患者约30-50%会出现脑转移，年轻、腺癌均是高危因素
近年来肺癌脑转移发生率提高---患者生存期延长、药物CNS穿透性有限
NSCLC脑转移患者mOS 7月左右，1年生存率约20%
中位OS (月) 不治疗 WBRT (标准治疗) 化疗 WBRT+化疗 <3 3-6 3-6 7.6-8
厄洛替尼3
吉非替尼4
厄洛替尼的血浆蛋白结合率低于吉非替尼 93% 97% 血浆蛋白结合率
1.Hidalgo M, et al. J Clin Oncol 2001;19:3267–3279. 2. Ranson M, et al. J Clin Oncol 2002;20:2240–2250 3. Johnson JR, et al. Clin Cancer Res 11:6414–6421. 4. Li J,et al. Invest New Drugs 24:291–297.
厄洛替尼透过血脑屏障的比例高于吉非替尼的可能原因
厄洛替尼1
( 150mg/d )
吉非替尼2
( 225mg/d )
吉非替尼2
( 525mg/d )
吉非替尼2
( 700mg/d )
C推荐剂量下： max(ng/ml) 2,120
307
903
2,146
AUC0-24 厄洛替尼的血药浓度远高于吉非替尼 38,420 5,041 14,727 36,077 (ng•hour/mL)
病理类型 转移情况
腺癌vs.其他 脑转移vs. 颅外转移 无转移vs. 颅外转移
＜0.0001 0.0008
Bhatt VR et al.2015 WCLC mini10.14
非小细胞肺癌脑转移情况及EGFR突变状态的研究结论
脑转移患者EGFR突变率高
非小细胞肺癌脑转移患者，建议均进行EGFR突变检测。
EGFR-TKI治疗NSCLC脑转移 研究进展
目录
NSCLC脑转移的概况 血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗 EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移的临床应用 EGFR-TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移
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目录
NSCLC脑转移的概况 血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗 EGFR-TKIs治疗NSCLC脑转移的临床应用 EGFR-TKIs联合放疗治疗NSCLC脑转移
绝大部分的化疗药物在脑脊液中皆不 能达到有效的药物浓度 即使脑转移灶周围的血脑屏障已受破 坏，病变内的化疗药物浓度依然很低 全身性的化疗对于 NSCLC 的脑转移灶无效 可能与肿瘤细胞可通过外 流泵将化疗药物泵出有关
Me-CCNU(司莫斯汀），替莫唑胺脂溶 性好，可以一定程度透过血脑屏障
对中枢神经系统原发性恶 性肿瘤（如脑胶质瘤）有 效，对 NSCLC 疗效欠佳
Mengzhao Wang, et al. Lung Cancer.2013 Nov;82(2):313-8.
EGFR-TKI可在NSCLC颅内转移灶聚集
•造影剂钆注射后头颅MRI的T1加权图像：
小脑有两个增强信号的转移病灶
把[C11]-厄洛替尼作为示踪剂的PET/CT图
像和头颅MRI图像进行整合：
TKI 作为小分子的靶向治疗药物，能一定比例透过血脑屏障，有着得天独厚 的优势；对于NSCLC的原发灶、脑转移灶都有治疗作用
首例Gefibinib治疗NSCLC脑转移
Villano JL,et al. Ann Oncol,2003,14:656-8.
脑转移的发生可改变血脑屏障结构
在鼠模型中显示当脑转移瘤直径>0.25mm时 血脑屏障通透性增加
星形胶质细胞
内皮细胞
CNS疾病可引起血脑屏障结构和功能改变，电离辐射、 超声波等也可使通透性增加
Steeg PS et al. Nat Rev Cancer. 2011 May;11(5):352-63 Svokos KA et al. Int J Mol Sci.2014 May 28
化疗对脑转移灶的疗效有限
非腺癌 酒精摄入 有
无 转移情况 脑转移 颅外转移 无转移
10% 16%
32% 39% 30% 15%
Bhatt VR et al.2015 WCLC mini10.14
研究结果---EGFR突变影响因素
因素
变量
OR
95%CI
P值
性别
种族 吸烟状态 饮酒史 分期
女性vs.男性
亚裔vs.其他 非吸烟vs.吸烟 有vs.无 IV期vs.I/II期 III期vs.I/II期
• • 小脑的这两个转移病灶有明显的[C11]正常脑组织则没有[C11]-厄洛替尼浓聚
J Thorac Oncol. 2011;6: 1287–1289.
厄洛替尼浓聚
TKI在脑脊液中的浓度 厄洛替尼透过血脑屏障的比例高于吉非替尼
透 过 血 脑 屏 障 的 比 例
1
2
3
4
5
6
1.Yosuke Togashi et al, Cancer Chemother Pharmacol, 2011, 68:1089-1092;2.Aleberto B et al. Clin Cancer Res 2007;13:1511-1515;3. Masuda T,et al.Cancer Chemo Pharm,2011,67:1465-1469;4. Togashi Y,et al.J Thorac Oncol,2010,5:950-955; 5.Tohoku J. Exp. Med 2008,214,359-363;3.J Clin Oncol. 2006 Sep 20;24(27):4517-20;6.Wang M et al. J Clin Oncol, 29,2011,abstract 7608
Cortes et al.
Fujita et al. Cotto et al. Minotti et al.
26
30 31 23
顺铂/紫杉醇/长春瑞滨/吉西他滨
顺铂/异环磷酰胺/伊立替康 顺铂/福莫司汀 顺铂/替你泊苷
38
50 23 35
5
12.7 4 5
Bernardo et al.
Franciosi et al. Robinet et al. Barlesi et al.
很多患者在脑转移发生前已接受多种化疗药；转移到脑的肿瘤细胞亚群对 化疗药敏感性差；血脑屏障限制水溶性药物以及大分子的通过 颅内ORR与颅外ORR相关，但稍低，化疗用药时，肿瘤对化疗药敏感性 较单纯理论药物BBB透过率更关键 一线化疗治疗NSCLC脑转移汇总
作者 病例数 化疗方案 脑病灶RR（%） MST（月）