2010第五章 双室模型

2.双室模型参数的求算： 双室模型参数的求算：
求出 A ， B ， α ， β 后，双室模型参数 Vc ， K12 ， K21，K10就可以通过以下关系式的换算来求出： 以t =0代入（5-11）式可得
C0=A+B
C0 ：零时间的血药浓度
（5-17）
将（5-12）式及（5-13）式提供的 A 、 B 值同时 代入（5-17）式，则得
或者可写成：
dX u = Ae dt
−α t
+ Be
− βt
（5-28）
式中
K e X 0 (α − K 21 ) A= α−β
B= K e X 0 ( K 21 − β ) α−β
（5-29）
（5-30）
将原形药物的尿中排泄速率对中点时间作半对 数图，按（5-28）式应得到一条二项指数曲线， β可以由后段直线相的斜率来求出，B可由这条 直线延伸至与纵轴相交的截距得到。应用残数 法可得到第二段斜率为的残数线，其纵轴截距 即为A。
K10：药物从中央室消除的一级速率常数。 ：药物从中央室消除的一级速率常数。
（二）血药浓度与时间的数学关系表达式
中央室和周边室药量的变化速率 药量的变化速率可用如下的线 药量的变化速率 性微分方程组来表示：
dX c = K 21 X p − K12 X c − K10 X c dt
（5-1）
dX dt
(5-5) (5-6)
α>β
α=
用药动学参数的函数式表示如下：
( K 12 + K 21 + K 10 ) + ( K 12 + K 21 + K 10 ) 2 − 4 K 21 ⋅ K 10 2
( K 12 + K 21 + K 10 ) − ( K 12 + K 21 + K 10 ) 2 − 4 K 21 ⋅ K 10 2
二.血药浓度与时间关系的数学表达式
假设血管外给药，药物的吸收 分布 消除 吸收、分布 消除均 吸收 分布、消除 为一级动力学过程，则各房室间药物转运方程 可分列如下：
吸收部位： 吸收部位： 中央室： 中央室： 周边室： 周边室：
dX = −K a ⋅ X dt
dX1 = Ka ⋅ X − (K12 + K10) X1 + K21 ⋅ X2 dt
( A + B )( K 21 − β ) B= α−β
由上式可解出K21
K 21 Aβ + Bα = A+ B
(5-22)
再按（5-6）式，α·β=K21·K10，可进一步求出 中央室的消除速率常数
K 10 =
αβ
K 21
（5-23）
又由于 从而
α + β = K12 + K21 + K10
K12 = α + β − K21 − K10
图5-3 双室模型静脉注射给药后尿排泄示意图
该模型中， Xu：尿中消除的原形药物量 Y：所有非肾途径消除的药物量 K10：为中央室药物的消除速率常数 10：
K10=Ke+K1 Ke为肾的表观一级排泄速率常数，K1为所有非
肾途径消除的药物的表观一级速率常数之和。
在线性肾排泄药动学中，原形药物的排泄速 率 dXu ，与药物在中央室内的量 Xc 之间符合 dt 下式：
第一节
静脉注射
一、血药浓度法 （一）模型的建立
双室模型的药物在静脉注射后，①按双室模 ① 型分布，首先进入中央室，然后逐渐向周边室 进行可逆性转运直至达到动态平衡，②按一级 ② 速率过程从中央室消除。其模型见图5-1。
X0
中央室 （Xc）
K10
K12 K21
周边室 （Xp）
图5-1 双室模型静脉注射给药示意图
1 / 2 (α )
α
lgCr =
−
α
2.303
t + lgA
残数线
因此，实验数值可采用残数法处理， 求出各常 实验数值可采用残数法处理， 实验数值可采用残数法处理 数A，B，α，β。目前药动学研究多借助电子计 算机程序，直接对“血药浓度-时间”数据， 采用非线性最小二乘法回归分析求以上的混杂 参数或直接求药动学模型参数。
X 0 (α − K 21 ) − α t X 0 ( K 21 − β ) − β t C = e + e V c (α − β ) V c (α − β )
(5-10)
上式可简化为如下的形式：
C = Ae
−αt
+ Be
− βt
（5-11） ）
式中，
A= X 0 (α − K 21 ) V c (α − β )
静脉注射给药剂量； 中央室药量； 周边室药量； X0：静脉注射给药剂量； Xc：中央室药量； Xp：周边室药量； K12：药物从中央室向周边室转运的一级速率常数； 12：药物从中央室向周边室转运的一级速率常数； K21：药物从周边室向中央室转运的一级速率常数； 药物从周边室向中央室转运的一级速率常数；
dX 2 = K 12 ⋅ X 1 − K 21 ⋅ X 2 dt
解上述微分方程组，其初始条件为： 当t=0时， X = X0 X1 = 0 X2 = 0
根据初始条件，利用拉氏变换，可得到中央室 的药物浓度C1与时间t的函数关系：
C1 = +
K a FX 0 ( K 21 − K a ) K a FX 0 ( K 21 − α ) −α t ⋅ e − K at + e V 1 (α − K a )( β − K a ) V1 ( K a − α )( β − α )
t1 / 2 = 0 . 693
β
(5-16)
将此直线外推至与纵轴相交，得到的截距为 lgB，取反对数即得B值。
将式（5-11）进行整理，得： （C-Be-βt）= Ae-αt
βt： C：实测浓度，Be-βt：外推浓度， ）：残数浓度，即Cr。 （C-Be-βt）：
Cr= Ae-αt
若以lg（ C-Be-βt ）对 t 作图，得到第二条直线 α （残数线），其斜率为 − ，可求出 α，纵 2.303 轴截距的反对数为 A 。该药分布相半衰期由下 0 . 693 式求出： t =
（5-12）
X 0 ( K 21 − β ) B= V c (α − β )
（5-13）
（三）参数的求算
1. 混杂参数的求算： 由式（5-11）可知，只 混杂参数的求算 ： 要确定A、B、α、β这四个基本参数，就可以 确定药物在中央室的转运规律。 根据式（5-11），以血药浓度的对数对于时间 作图，得到一条二项指数曲线，如图5-2。对 残数法进行分析，即 该曲线或（5-11）式采用残数法 残数法 可求出有关参数。
注意： 注意：通过排泄速率的对数对时间作图， 所得曲线的尾段直线相斜率中求出的是 慢配置速率常数β，而不是尿中的排泄速 率常数Ke。
（二）药动学参数的求算 已知静注剂量X0及 A、B后，可算出原形药物的 肾排泄速率常数 Ke 。其方法是将（5-29）、 （5-30）两式相加，求出A与B之和，然后展开 可得。推导如下：
（5-7）
β=
（5-8）
式（5-3）容易化为血药浓度的时间表达式， 因为中央室内的药量与血药浓度之间，存在如 下关系：
X
C
= VC ⋅ C
(5-9)
(中央室才存在血药浓度c的概念，因为血液循 环系统为中央室。）
式中 Vc 为中央室的表观容积。将以上关系式代 入（5-3）式，即得到血药浓度的表达式如下：
dX u = K dt
e
⋅X
c
(5-26)
Xu：t时间消除于尿中的原形药物累计量， Xc：t时间的中央室药量。
将（5-3）式代入上式，得：
dX u K e X 0 (α − K 21 ) −α t K e X 0 ( K 21 − β ) − β t = e + e dt α−β α−β
(5-27)
p
= K 12 X c − K 21 X p
（5-2）
式中，dXC/dt为中央室药量的变化速率；
dXP/dt为周边室药量的变化速率。
X0已随时间t转变为Xc
上述微分方程组采用拉氏变换 拉氏变换，解线性代数方 拉氏变换 拉氏逆变换的方法可得到下式： 程组，再求拉氏逆变换 拉氏逆变换
Xc X 0 (α − K 21 ) − α t X 0 ( K 21 − β ) − β t = ⋅e + e α −β α −β = K 12 X 0 − β t (e − e −α t ) α −β
K 21 = A β + Bα A+ B
（5-34） 5-34
K10
αβ K21
K12=α+β-K21-K10
第二节 双室模型血管外途径给药
一.模型的建立 在静脉注射给药双室模型前加一吸收室 吸收室，即得 吸收室 血管外给药的双室模型，见图。
X F X0 给药部位 X Ka X1 中央室 V1； C1 K10 K12 K21 X2 周边室 V2； C2
β
二、尿药速率法 尿药速率法
（一）数学模型的建立及混杂参数求算 体内动态变化符合双室模型的药物，有时也 可以通过尿药排泄的数据求出它的药动学参数。 对于体内有一部分通过肾以外途径消除的药物， 其排泄的模型可见图5-3。
X0
中央室 （Xc） Ke K1 Xu Y
K12 K21
周边室 （Xp）
K10=Ke+K1
A+ B =
K e X 0α − K e X 0 K 21 + K e X 0 K 21 − K e X 0 β α−β
上式消项，约分后得
A + B = Ke ⋅ X 0
（5-31）
由此可求出Ke如下
K
e
A + B = X 0
（5-32）
除 Ke 外，其余的药动学参数 K12 、 K21 以及 K10 也 可以通过以下一些关系式陆续地求出来。
第五章
双室模型
第一节 双室模型静脉注射 第二节 双室模型血管外途径给药 第三节 双室模型静脉滴注
用单室模型模拟药物的体内过程，虽然计 算简单，但在应用上有局限性。因为目前临床 上多数药物在常用剂量下符合双室模型。 本章讨论的双室模型药物符合以下两个假 两个假 设：
① 药物在体内的动态变化符合一级速率过程： 大多数药物在临床常用剂量下体内动态变化遵 循一级速率过程； ② 消除仅在中央室发生：机体的主要消除器官 肝、肾等血流丰富，属中央室。
因为α >>β，当t充分大时，Ae-αt趋于零， （5-11）式可简化为
C= Be-βt
此式两端取常用对数，则得
lg C = −
（5-14）
β
2.303
t + lg B
（5-15）
此式表明“lgC→t”曲线的后段为一直线，由该 直线斜率，即可求出β，而药物的消除半衰期 t1/2则可应用下式求出：
[参见（5-5）式]
（5-24）
以上这些药动学模型参数 Vc ， K12 ， K21 ， K10 均 求出后，则药物在体内的药动学特征已基本上 被我们所认识掌握。譬如我们可以利用（5-10） 式，了解单剂量静注后任何时间的血药浓度。
周边室中的药量Xp的经时变化情况，可用（5-4） 式推算。经充分长的时间后，该式中的e-αt项应 先趋于零，这时（5-4）式可简化为
X
p
=
K
12
X
0
α − β
e − βt
(5-25)
因为 X=V·C ，所以
Cp K 12 X 0 = e − βt (α − β )V
lgCp= −
β
2.303
t+lgK12X0/(α-β)V
于是，后段指数相的斜率也等于 − 2.303 ，由 此可见，在分布后相（药物在血浆与各 组织、器官、体液间的分布达到动态平 衡），中央室与周边室的药物水平将平 行地跌落。
C0 X0 = Vc
（5-19）
以（5-17）式中的（ A+B ）代入（5-19）式中 的 C0，就可得到如下的计算中央室表观容积的 公式
X0 Vc = A+ B
X0：静注剂量
X0 A+ B = Vc
（5-20）
（5-20）式亦可表示为
，
X0 ，得： Vc
（5-21）
Байду номын сангаас
故可用（A+B）代替（5-13）式中的
上图中各参数意义如下：
X0：给药剂量； F：吸收分数，假设F=1，即全部吸收； X：时间t时给药部位残余的药物量； X1：中央室内药物量；C1：中央室内血药浓度 X2：周边室内药物量；C2：周边室内血药浓度；
V1：中央室内表观分布容积； V2：周边室内表观分布容积； Ka：一级吸收速率常数； K10：中央室一级消除速率常数； K12：中央室向周边室转运一级速率常数 K21：周边室向中央室转运一级速率常数。
（5-3） （5-4）
X
p
上面两个公式中，α与β及下面式（5-11）中的 A与B均被称为混杂参数 混杂参数。 混杂参数
α为分布速率常数或快配置速率常数； β为消除速率常数或慢配置速率常数。 α与β分别代表两个指数项即分布相和消除相的
特征。它们与药动学参数之间符合如下两个关 系式：
注意
α +β =K12+K21+K10 αβ =K21K10