先导化合物的优化和结构修饰_药物化学

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• 7．基于生物大分子结构和作用机理设计先 导化合物。如血管紧张素转化酶（ACE） 抑制剂就是从其天然底物血管紧张素转化 酶的结构研究出发设计合成的。 • 8．随机偶然发现。如1929年，英国科学家 Fleming通过观察接种金黄色葡萄球菌的表 面皿被霉菌污染后，污染物临近细菌明显 遭到溶菌这一现象，揭开了青霉素类药物 研究的序幕。
第四章 先导化合物 的优化和结构修饰
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学习目标
1．列出先导化合物优化的方法，理解生物电 子等排原理、前药原理。 2．知道药物化学结构修饰的各种作用，会解 释某些药物化学结构修饰的目的。 3．举出药物化学结构修饰的常用方法，说明 药物成盐修饰、成酯及成酰胺修饰的方法 和意义。
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• 先导化合物的优化是在保留药效基团主体 结构的基础上进行结构改造. • 先导化合物的优化方法:生物电子等排、前 药设计、软药设计、定量构效关系研究
尿嘧啶
抗肿瘤药物 :氟尿嘧啶
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案例
H2N COOH
对氨基苯甲酸
H2N
磺胺
SO2NH2
磺胺可以与氨基苯甲酸争夺二氢叶酸合成酶，抑制细菌的代谢过程。
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3．用生物电子等排体替代后，还能改善原药 的药代动力学性质。
CH3 CH3 CH3 O C2H5
OC2H5 O
O
哌替啶
安那度尔
镇痛药哌替啶的乙氧羰基替代成安那度尔的丙酰氧基，镇痛 作用增强，起效更快，时效更短。
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• 3．基于临床副作用的观察发现先导化合物。 如磺胺类抗菌药物，对水肿的病人有利尿 作用，属磺胺类药物的副作用，这是因为 磺胺类药物抑制碳酸酐酶引起的，以磺胺 类药物为先导物进行结构优化，发展了碳 酸酐酶抑制剂类利尿药。
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（一）提高药物的选择性
OH
OPO3H2 H2O3PO
HO
己烯雌酚
己烯雌酚磷酸酯
治疗前列腺癌的 有效药物，但对 男性有产生雌激 素副作用
经磷酸酯酶催化水解释放出己烯 雌酚
容易分布到 磷酸酯酶含 量较高的前 列腺
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（二）增加药物的稳定性
CH2OH
CH2OCOCH3
维生素A
维生素A醋酸酯
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第二节 前药原理
• 药物经过结构修饰后得到的化合物，体外 无活性或活性很低，在体内经酶促或非酶 促化学反应转变为原来的药物而发挥药理 作用，则称原来的药物为原药，修饰后得 到的化合物为前药。
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前药修饰的目的
• • • • • • • • （一）提高药物的选择性 （二）增加药物的稳定性 （三）延长药物作用时间 （四）改善药物的吸收，提高生物利用度 （五）改善药物的溶解性 （六）降低药物的毒副作用 （七）消除药物的不良臭味 （八）发挥药物的配伍作用
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知识链接:先导化合物的产生途径和方法 • 1．从天然生物活性物质中发现先导化合物。 如心血管药物利血平、抗肿瘤药长春碱、 抗疟药奎宁、镇痛药吗啡、解痉药阿托品 等。 • 2．以体内生命基础过程和生物活性物质为 基础而发现先导化合物。如由组胺H2受体 的功能和组胺的结构，最终设计出西咪替 丁等H2受体拮抗剂类抗溃疡药物。
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药物设计中非经典的生物电子等排 体有：
• ①环和非环结构互换； • ②具有类似极性效应集团的互换； • ③官能团的逆转等。
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二、利用生物电子等排原理开发成 功的药物
• 1．用生物电子等排体替代时，往往可 以得到相似的药理活性。通过药物设 计可以得到新的化学实体或类似物。
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维生素A易被氧化，合成品均制成维生素A醋酸酯，比天然品稳定。
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（二）增加药物的稳定性
O
O H N H COOH O N H S CH3 CH3 COOH
O C O O N H
H
H S CH3 CH3 COOH
N
羧苄青霉素
羧苄青霉素茚满酯
对胃酸稳定，可以口服，改善 了羧苄青霉素不耐酸，口服吸 收差的缺点。
NH2
CH3
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2．二价原子或基团类电子等排体
CH2 C O O NH S NH
C
S
C
CH
CH
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3．三价原子或基团类电子等排体
CH
N
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4．四价原子或基团类电子等排体
N
C
P
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• 广义的等排体概念，即非经典的等排 体不局限于经典的电子等排体，分子中即
使没有相同的原子数、价电子数，只要有 相似的性质（如大小、电荷分布、形状 等），相互替代时可产生相似的活性或者 拮抗的活性，都称为生物电子等排体。
案例
O NH2 C NH CH2CH2N(C2H5)2
O Ar C X (CH)n N
普鲁卡因胺
X= O
NH
CH2
局部麻醉药的基本结构
C4H9O COCH2CH2 N
达克罗宁
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2．用生物电子等排体替代后，可能产生拮抗 的作用，常常应用这种原理设计代谢拮抗剂类 的药物。
O HN O N H H HN O N H O F
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（三）延长药物作用时间
N N CF3 NCH2CH2OR
R=－H R=－CO（CH2）5CH3 R=－CO（CH2）8CH3
氟奋乃静 氟奋乃静庚酸酯 氟奋乃静葵酸酯
S
氟奋乃静用于治疗精神分裂症，作用时间仅一天。 氟奋乃静庚酸酯和氟奋乃静葵酸酯，分别可持续药 效2～4周，
• 4．基于体内生物转化发现先导化合物。如 研究镇静催眠地西泮的体内代谢，将其活 性中间代谢物奥沙西泮、替马西泮发展为 临床用药； • 5．药物合成中间体作为先导化合物。如从 合成五味子丙素的中间体，发现了治疗肝 炎降酶药联苯双酯。
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• 6．组合化学方法产生先导化合物。组合化 学方法可在短期内生成数目巨大的化合物 库，配合高通量筛选，为人们提供了发现 和优化先导化合物的新途径。
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第一节 生物电子等排原理
• 经典的生物电子等排体是指一些原子或
基团，因外围电子数目相同或排列相似， 而产生相似或拮抗的生物活性并具有相似 物理或化学性质的分子或基团。
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药物设计中常用的经典的生物电子等排体 • 1．一价原子或基团类电子等排体
F Cl Br
OH -CF3
SH CN