第二十八章 抗心绞痛药

第二十八章 抗心绞痛药
Drugs Used for Angina Pectoris
赣南医学院药理学课件 主讲：叶和杨
内容提要
1. 2. 概述 硝酸酯类
① ② 硝酸甘油 硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯
3. 4.
β肾上腺素受体拮抗药 钙通道阻滞药
教学基本要求
1.掌握硝酸甘油治疗心绞痛的作用 及机制、临床应用、不良反应及 注意事项。 2.熟悉β肾上腺素受体拮抗药、钙 通道阻滞药抗心绞痛的作用、临 床应用、不良反应。 3.了解影响心肌耗氧量及供氧量的 因素。
心绞痛
动脉粥样硬化和心肌缺血
抗心绞痛药的治疗基础
⑴ 舒张冠脉，解除冠脉痉挛或促进侧支 增加冠状动脉(特别是缺血区 循环的形成。 心肌的)供血
⑵舒张静脉，减少回心血量，降低前负
降低心肌耗氧量 以降低心射血阻抗，降低心室壁肌张力；
或减慢心率；或抑制心肌收缩力，降低 心作功氧耗量。 ⑶抗血小板聚集，降低血液粘稠度，抑 制血栓形成，加速血流速度。
第二节 硝酸酯类
硝酸甘油 硝酸甘油（nitroglycerin）是硝酸酯类的代 表药，是防治心绞痛最常用的药物。 【体内过程】 首关效应显著,口服生物利用度仅为8％ ; 舌下含服极易吸收，血药浓度很快达峰值， 含服后1～2min即可起效，疗效持续20～ 30min，t1/2为2～4min。
第二节 硝酸酯类 硝酸甘油扩张毛细血管后静脉
第二节 硝酸酯类
图 28-2 硝酸甘油对冠脉血流分布的影响
血 流 血 流
硝酸甘油
非缺血区
缺血区
非缺血区
缺血区
第二节 硝酸酯类
图28-3 血管平滑肌舒缩的调节及硝酸酯类 和钙通道阻滞药作用机制示意图
Ca2+ Ca2+ 通道
+ -
Ca2+ 通道阻滞药 ATP
细胞内Ca2+ 钙调蛋白 Ca2+-钙调蛋白复合物 MLCK MLCK* MLC
第四节 钙通道阻滞药
硝苯地平与β受体拮抗药合用: 二者合用对降低心肌耗氧量起协同作用， β受体拮抗药可消除钙通道阻滞药引起的 反射性心动过速，钙通道阻滞药可抵消β 受体拮抗药收缩血管作用。临床证明对心 绞痛伴高血压及运动时心率显著加快者最 适宜。
硝酸酯类、 β受体阻断药及钙通道阻滞药对心肌耗 氧量诸因素的影响 影响耗氧因素 硝酸酯类 β阻断药 钙拮抗药
第五节 其他抗心绞痛药物
尼可地尔 尼可地尔（nicorandil）是K+通道激活剂，既有 激活血管平滑肌细胞膜K+通道，促进K+外流，使细 胞膜超极化，抑制Ca2+内流作用，还有释放NO，增 加血管平滑肌细胞内cGMP生成的作用。使冠脉血 管扩张，减轻Ca2+超载对缺血心肌细胞的损害。主 要适用于变异型心绞痛和慢性稳定型心绞痛，且不 易产生耐受性。同类药还有吡那地尔（pinacidil）和 克罗卡林（cromakalim）。
第一节 概述
一、心绞痛（angina pectoris）
心绞痛(angina pectoris)是冠状动脉粥样硬 化(atherosclerosis)性心脏病（冠心病） 的常见症状，是冠状动脉供血不足，心肌 急剧的、暂时的缺血和缺氧所引起的临床 综合征。 发作表现为：胸骨后部及心前区出现阵发性 绞痛或闷痛，并可放射至左上肢． 疼痛是由缺血、缺氧的代谢产物乳酸、丙酮 酸或类似激肽的多肽类物质等所引起。
第一节 概述
图28-１ 影响心肌耗氧量及供氧量的因素
正常 动静脉氧分压差 心肌供氧
心肌收缩力
+
+
心肌耗氧
心绞痛
心率
心肌组织血 流分布状态
心室壁张力
冠脉血流
左心室压力
心室容积
冠状血管阻力
主动脉压力
缺血性心脏病 供O2↓, 需O2↑，O2的供需失却平衡 心绞痛或心肌梗死
→
供O2↓ 需O2↑ 1．冠状动脉粥样硬化,95% 心收缩力↑ 2．冠状动脉痉挛 心率↑ 3．冠状动脉血栓形成 运动、情绪改变）
第三节 β肾上腺素受体拮抗药
β受体拮抗药和硝酸酯类合用:
– 协同降低耗氧量; – β受体拮抗药能对抗硝酸酯类所引起的反射性 心率加快和心肌收缩力增强; – 硝酸酯类可缩小β受体拮抗药所致的心室容积 增大和心室射血时间延长; – 合用时用量减少，副作用也减少。
第三节 β肾上腺素受体拮抗药
【注意事项】 1. 应从小量开始逐渐增加剂量; 2. 停用β受体拮抗药时应逐渐减量; 3. 变异型心绞痛不宜应用; 4. 心功能不全、支气管哮喘、哮喘既往 史及心动过缓者不宜应用; 5. 血脂异常者禁用。
冠状动脉和心肌供血
二、心绞痛分类 ①劳累性心绞痛（angina of effort ) ②自发性心绞痛 （angina pectoris at rest） ③混合性心绞痛 （mixed pattern of angina） 三、 决定心肌耗氧量的主要因素 ①心室壁张力(ventricular wall tension) ②心率（heart rate） ③心室收缩力（ventricular contractility）
①变异型心绞痛是最佳适应证； ②适于心肌缺血伴支气管哮喘者； ③较少诱发心衰； ④适于心肌缺血伴外周血管痉挛性疾病者。
第四节 钙通道阻滞药
药物: 硝苯地平（nifedipine） 维拉帕米（verapamil） 地尔硫zhuo（diltiazem） 哌克昔林（perhexiline） 普尼拉明（prenylamine）
硝酸酯类、亚硝酸酯类 血管内皮细胞 、 + β2 –R激动剂 谷胱甘肽转移酶 cAMP NO MLCK-(PO4)2 + + + 鸟苷酸环化酶 + 鸟苷酸环化酶* 活化 cGMP PDE GMP GTP
+ _+
细胞内Ca2+释放、细胞外Ca2+内流 + MLC-PO4 肌动蛋白 平滑肌收缩
+
细胞内Ca2+减少 MLC 血管平滑肌舒张
抗心绞痛药物的联合应用：
硝酸甘油与普萘洛尔： ⑴能减少各自的应用剂量。 ⑵能抵消各自所产生的不良反应，如硝酸甘油 通过扩张外周血管减少回心血量能降低普萘洛 尔所引起的左心室舒张末期压力；普萘洛尔通 过受体阻断能减慢硝酸甘油所引起的心率增 快。 ⑶能提高抗心绞痛的疗效，如两药都有增加心 肌供氧，并降低心肌作功耗氧量；从而减少心 绞痛发作次数，增加运动耐力。
荷；或舒张外周小动脉，降低心后负荷，
第二节 硝酸酯类
• 本类药物均有硝酸多元酯结构，脂溶性高， 硝酸甘油用作抗心绞痛药 分子中的-O-NO2是发挥疗效的关键结构。 已有一个世纪的历史(于 本类药物中以硝酸甘油最常用。 1846年合成,1879年用于
抗心绞痛)。
硝酸甘油 戊四硝酯 硝酸异山梨酯 由于起效快、经济和方便 单硝酸异山梨酯 ，至今仍是防治心绞痛最 常用的药。
侧枝血管，对阻力血管舒张作用弱 心肌缺血区阻力血管因缺氧、代谢产物堆积而 处于高度舒张状态 硝酸甘油迫使血流从输送血管经侧枝更多地分 流到缺血区，改善缺血区的血流供应。
（容量血管），降低心脏前负荷。 冠状动脉的解剖特征 较大剂量也舒张小动脉（阻力血 心绞痛发作时以心内膜下血管缺 管），外周阻力降低而降低心脏 后负荷。由于使心脏前后负荷降 血严重 低，减少心肌耗氧量。 硝酸甘油通过对血流动力学的影
第四节 钙通道阻滞药
钙通道阻滞药是临床用于预防和治疗心绞痛 的常用药，特别是对变异型心绞痛疗效最佳。
【抗心绞痛作用及机制】 1．降低心肌耗氧量 2．舒张冠状血管 3．保护缺血心肌细胞 4．抑制血小板聚集
第四节 钙通道阻滞药
【临床应用】
钙通道阻滞药用于治疗各型心绞痛。 与β受体拮抗药相比有如下优点：
第三节 β肾上腺素受体拮抗药
【抗心绞痛作用】
1. 降低心肌耗氧量; 2. 改善心肌缺血区供血 ; 3. 其他:
促进氧合血红蛋白解离 ; 促进葡萄糖的摄取和利用; 减少心肌游离脂肪酸含量。
第三节 β肾上腺素受体拮抗药
【临床应用】
– 用于对硝酸酯类不敏感或疗效差的稳定型 心绞痛 。 – 对伴有心律失常及高血压者尤为适用 。 – 降低近期有心肌梗死者心绞痛的发病率和 死亡率 。 – 药物:普萘洛尔、吲哚洛尔、噻吗洛尔、 阿替洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔等。
第二节 硝酸酯类
【临床应用】 1.各种类型心绞痛; 2.心力衰竭; 3.急性呼吸衰竭及肺动脉高压。 【不良反应及注意事项】 1.血管舒张作用所致的不良反应; 2. 耐受性; 3.高铁血红蛋白血症 。
失效原因
1． 产生耐受性：↑剂量 2． 变质失效：改用它药 3． 病情恶化：积极治疗 4． 用法不当：含化剂不能PO
室壁张力
心室容量 心室压力
+
+
心率
收缩性
+ +
第五节 其他抗心绞痛药物
卡维地洛 卡维地洛（carvedilol）β1、β2和α受体 阻断药，又具有一定的抗氧化作用，故可用 于心绞痛、心功能不全和高血压的治疗。 吗多明 吗多明（molsidomine）代谢产物作为 NO的供体，释放NO，发挥与硝酸酯类相似 的作用。舌下含服或喷雾吸入用于稳定型心 绞痛或心肌梗死伴高充盈压者疗效较好。
【药理作用】 松弛平滑肌,对血管平滑肌的作用最显著。 响，使左室舒张末的压力、左室 1．降低心肌耗氧量; 内压和肌壁张力降低，从而使心 内膜血管阻力下降，有利于血液 从外膜流向心内膜缺血区 2．扩张冠状动脉，增加缺血区血液灌注; 3．降低左室充盈压; 4．保护缺血的心肌细胞减轻缺血损伤 。 硝酸甘油选择性舒张心外膜较大的输送血管和
ห้องสมุดไป่ตู้
、
PO剂不能含化 5． 少部份患者（10%）无效 6． 口腔黏膜干燥 7. 误诊