进行性家族性肝内胆汁淤积症2型患儿的基因诊断
婴儿胆汁淤积症诊断标准
婴儿胆汁淤积症诊断标准
婴儿胆汁淤积症，又称先天性胆道闭锁，是一种罕见但严重的
疾病，通常在婴儿出生后不久即可出现症状。
诊断婴儿胆汁淤积症
的标准主要包括以下几个方面：
1. 临床症状，婴儿胆汁淤积症的临床表现包括黄疸、皮肤瘙痒、灰白色粪便、深色尿液等。
这些症状通常在婴儿出生后的数周内出现，且持续存在。
2. 影像学检查，医生可能会进行超声检查、CT扫描或核磁共
振成像等检查，以观察胆道是否有梗阻或其他异常情况。
3. 血液检查，医生可能会进行血液检查，包括检测胆红素水平、肝功能指标、凝血功能等，以帮助确认胆汁淤积的程度以及肝功能
是否受到影响。
4. 胆道造影，有时候医生可能会进行胆道造影检查，通过注入
造影剂来观察胆道的情况，以确定是否存在胆道梗阻等问题。
5. 组织活检，在一些情况下，医生可能会进行肝或胆道的组织
活检，以确定病变的性质和程度。
以上是诊断婴儿胆汁淤积症的一般标准，但具体诊断还需结合患儿的临床表现、检查结果以及医生的临床经验综合判断。
如果怀疑婴儿患有胆汁淤积症，应及时就医并接受专业的诊断和治疗。
进行性家族性肝内胆汁淤积症2型患儿的基因诊断
高， 并以直接胆红素为主， １ ， 谷酰转肽酶（ ＧＧ Ｔ ） ＜ Ｉ Ｏ ０ Ｕ ／ Ｌ ， 总胆汁酸升高。 结论
基因诊断有助确诊 Ｐ Ｆ Ｉ Ｃ ２ 。
ｌ 临 寐地辩 杂志 ． ２ ０ １ ３ ． ３ １ ０ ０ ） ： ９ ０ ５ － ９ ０ ９ １
关键词： 肝 内胆 汁淤积 ； Ａ Ｂ Ｃ Ｂ ｌ ｌ 基 因； 胆 盐输出泵 ； 基 因诊断 中图分 类号 ： Ｒ ７ ２ ５ 文 献标 志码 ： Ａ 文章编 号 ： １ ０ ０ ０ － ３ ６ ０ ６（ ２ ０ １ ３ ） １ ０ — ０ ９ ０ ５ ． ０ ５
Ｇｅ ｎ ｅ ｔ ｉ ｃ ｄ ｉ ａ ｇ ｎ ｏ ｓ ｉ ｓ ｏ ｆ ｐ ｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｖ ｅ ｆ ａ ｍｉ ｌ ｉ ａ ｌ ｉ ｎ ｔ ｒ ａ ｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｉ ｃ ｃ ｈ ｏ ｌ ｅ ｓ ｔ ａ ｓ ｉ ｓ ｔ ｙ ｐ ｅ ２ ＨＵ Ｇｕ ｏ ｒ ｕ ￣ 。 ２ ． Ｚ ＨＥ ＮＧ Ｂｉ ｘ ｉ ａ ｚ ， Ｌ Ｉ Ｕ Ｚ ｈ ｉ －
因突变 ： ｐ、ｐ ． Ｙ ３ ３ ７ Ｈ， 其 中后 ３ 种为 新发现 的突变 ； 经预 测 ３ 种新 发现 的突变均可导 致疾病 。 最 终
２ 例患儿 符 合 Ｐ Ｆ Ｉ Ｃ ２基 因诊 断 。 ２例患儿 均于 出生 １ 个月 内发病 ， 表现 为黄 疸 ， 肝脾 肿 大， 偶有烦 躁不安 。 血清总胆 红 素水平升
ａ ｎ ｄ ｔ ｏ ｉ ｌ ｌ ｕ ｓ ｔ ｒ ａ ｔ ｅ ｈｅ ｔ ｉ ｍｐ ｏ ｒ ｔ ｎｃ ａ ｅ ｏ ｆ ｇ ｅ ｎ ｅ ｔ ｉ ｃ ｄ ｉ ａ ｇ ｎ ｏ ｓ ｉ ｓ ． Ｍｅ ｔ ｈ ｏ ｄ ｓ Ｔｈ ｅ ｍｕ ｔ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｓ ｉ ｎ ２ ７ ｅ ｘ ｏ ｎ ｓ ｏ ｆ Ａ ＢＣ Ｂｌ ｌ ｅ ｎ ｃ ｏ ｄ ｉ ｎ ｇ ｂ ｉ ｌ ｅ ｓ ａ ｌ ｔ ｅ ｘ ｐ ｏ ｒ ｔ
婴儿胆汁淤积性肝病的诊断及鉴别诊断
婴⼉胆汁淤积性肝病的诊断及鉴别诊断婴⼉胆汁淤积性肝病是婴⼉期(包括新⽣⼉期)常见的肝脏疾病，涉及到肝内和肝外的多种病因，发病机制极为复杂。
婴⼉胆汁淤积性肝病的预后与⼲预治疗时间密切相关。
因此，早期诊断⾮常重要。
现针对⽬前胆道闭锁与⾮胆道闭锁性肝内胆汁淤积症相关的鉴别诊断⽅法，进⾏相关的讨论，期望增加对该病的认识及重视，以利于及时诊断。
1 婴⼉胆汁淤积性肝病的定义国外⾸先采⽤新⽣⼉肝炎综合征名称，系指⼀组包括新⽣⼉期感染、遗传、中毒及代谢等病因引起的黄疸、肝⼤和肝脏组织学改变的综合征，发病年龄在3个⽉以内。
根据我国实际情况先后采⽤了'婴⼉肝炎综合征'或'婴⼉肝病综合征'名称，对促进我国婴⼉期胆汁淤积性肝病的研究起到了重要作⽤。
病理学家将胆汁淤积定义为光镜下见到⽑细胆管、肝细胞和肝脏其他部位有胆⾊素存在；⽣理学家将胆汁淤积定义为肝细胞⽑细胆管胆汁流量减少或胆汁流中断；临床学家将胆汁淤积定义为从胆汁正常排泄的物质在⾎液和肝外组织中贮积，引起病理性黄疸，肝⼤伴质地改变，粪便颜⾊变浅和肝功能异常。
2004年北美⼉科学会提出胆汁淤积标准：总胆红素<85µmol/L，结合胆红素>17 µmol/L或总胆红素>85 µmol/L时，结合胆红素⽐例>20%[1]。
2005年美国肝病研究协会(American Association for the study of liver disease，AASLD)⾸先提出婴⼉肝内胆汁淤积综合征的概念[2]。
婴⼉胆汁淤积肝病系指婴⼉期(包括新⽣期)由各种原因引起的肝细胞⽑细胆管胆汁形成减少或胆汁流障碍，导致正常通过胆汁排泄的物质(胆红素、胆汁酸、胆固醇等)在肝细胞内和⽑细胆管、胆管淤积，导致⾎结合胆红素升⾼，临床表现为病理性黄疸、肝⼤和/或质地改变，肝功能异常[3]。
现欧美⼉科学会和胃肠肝脏营养学会共同制定胆汁淤积指南，强调结合胆红素>17 µmol/L，应进⾏胆汁淤积的评估[4]。
ABCB11基因突变致良性复发性肝内胆汁淤积症2型1例
ABCB11基因突变致良性复发性肝内胆汁淤积症2型1例马丹彤;李洪杰;段雪飞
【期刊名称】《肝脏》
【年(卷),期】2024(29)2
【摘要】患者,女性,29岁,因“间断皮肤瘙痒、纳差、尿黄10余年,加重10天”入院。
现病史:患者2003年9月无明显诱因出现皮肤瘙痒、皮肤黄染,伴纳差、恶心、厌油、尿黄、大便颜色变浅,无腹痛、腹泻,无发热,于我院住院治疗。
查肝功能异常(表1),血常规及凝血功能未见异常,甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒系列均阴性,诊断为“单纯性胆汁淤积”。
【总页数】3页(P251-253)
【作者】马丹彤;李洪杰;段雪飞
【作者单位】首都医科大学附属北京地坛医院综合科
【正文语种】中文
【中图分类】R73
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罕见病诊疗规范-进行性家族性肝内胆汁淤积症
进行性家族性肝内胆汁淤积症一、诊疗规范（一）概述进行性家族性肝内胆汁淤积症（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）是一组常染色体隐性遗传性疾病。
因基因突变导致胆汁排泌障碍，发生肝内胆汁淤积，最终可发展为肝衰竭。
根据其致病基因不同，该疾病分为3型，包括PFIC-1型、PFIC-2型和PFIC-3型。
（二）病因和流行病学该病是一类常染色体隐性遗传疾病，存在基因突变。
根据致病基因不同，PFIC主要分为3型，PFIC-1型由ATP8B1基因突变引起，ATP8B1位于常染色体18q21-22，该基因编码的P型ATP酶-FIC1缺陷，FIC1蛋白位于肝细胞毛细胆管膜，它负责调节氨基磷脂转入细胞内，维持毛细胆管膜双分子层内膜高浓度的氨基磷脂。
其功能异常可间接干扰胆管胆汁酸分泌。
PFIC-2型由ABCB11突变引起，ABCB11基因位于常染色体2q24，该基因编码胆盐排泄泵蛋白（bile salt export pump，BSEP），该蛋白是肝细胞毛细胆管膜胆盐转运蛋白，属ABC转运蛋白家族成员，BSEP蛋白缺陷导致胆盐分泌减低，胆流减少，从而肝细胞内胆盐积聚，造成损伤。
PFIC -3型由ABCB4基因突变引起，编码多药耐药糖蛋白（MDR3）。
MDR3糖蛋白主要在肝细胞毛细胆管膜表达，其功能产物磷脂酰胆碱转出酶调节磷脂从双分子层向外移动，是磷脂转运器。
其缺陷导致胆固醇结晶，胆汁结石形成增加，阻塞小胆道。
PFIC-1和PFIC-2型发病率1/1000 00～1/50000，发病与性别无关。
文献报道10％～15％儿童胆汁淤积性疾病归因于PFIC，1 0％～15％儿童肝移植归因于PFIC。
（三）临床表现黄疸和皮肤瘙痒是PFIC典型临床表现。
其他有身材矮小、青春期发育落后等发育迟缓表现，胆囊结石，脂肪吸收障碍所致的脂肪泻，肝脾肿大以及脂溶性维生素缺乏所致佝偻病、骨龄延迟、干眼症、凝血障碍和神经肌肉病变等症状。
胆汁淤积性肝病的诊断与治疗
化学指标异常的ＰＢＣ患者可给予起始量（１３～１５ ｍｇ・ｋｇ～・ｄ－１）的ＵＤＣＡ，治疗半年后，如血清直 接胆红素≤ｌｍｇ／ｄｌ，ＡＬＰ≤１．５ ＵＬＮ，ＡＳＴ≤１．５ ＵＬＮ，则认为发生生物化学应答，可继续单独应用 ＵＤＣＡ治疗。未发生生物化学应答的，如患者出现 中到重度界面性肝炎、血清直接胆红素＞１ ｍｇ／ａｌ，
Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ｄｉａｏｔｏｎｇ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｈｏｏｌ Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ
酶（ＧＧＴ）水平高于３ＵＬＮ，尤其以√６衄升高为主；（２）
自身抗体抗线粒体抗体（ＡＭＡ）阳性（滴度＞ｌ：４０）； （３）肝组织病理学检查见非化脓性破坏性胆管炎。 血清ＡＭＡ是传统认为ＰＢＣ高度特异性的抗 体，可见于超过９５％的ＰＢＣ患者。临床上常见 ＡＭＡ－Ｍ２（抗线粒体型）的靶抗原是丙酮酸脱氢酶 复合体Ｅ２亚单位（ＰＤＣ．Ｅ２）。Ｏｅｒｔｅｌｔ等垆１发现运用 磁珠检测抗Ｍ２－３Ｅ抗体——其靶抗原是三联融合蛋 白［即ＰＤＧＥ２，２－酮戊二酸脱氢酶复合体Ｅ２亚单 位（ＯＧＤＣ－Ｅ２）和支链二酮酸脱氢酶复合体Ｅ２亚单 位（ＢＣＯＡＤＣ－Ｅ２）］，不仅所有用传统检测方法检测 ＡＭＡ阳性的患者可出现上述抗体之一阳性，２０％的 ＡＭＡ阴性的自身免疫性肝病患者出现上述至少一种 抗体的阳性。而且上述三种抗体阳性的患者１００％出 现抗核抗体（ＡＮＡ）阳性。提示抗Ｍ２—３Ｅ融合蛋白 抗体的检测对提高ＡＭＡ抗体的检出率有补充作用。 此外，有些患者的自身抗体ＡＭＡ阴性，但临床表现 和肝组织学表现符合ＰＢＣ者应诊断为“ＡＭＡ阴性 ＰＢＣ”，这类患者的自然史和ＡＭＡ阳性ＰＢＣ患者类 似。针对核小体的ＡＮＡ和针对信使蛋白的抗ｓｐｌ００ 和抗ｇｐ２１０对ＰＢＣ有较高特异性（＞９５％），可帮助 诊断ＡＭＡ阴性的ＰＢＣ。而对于ＰＢＣ特异性抗体阳 性而肝功能正常的个体，建议每年随访胆汁淤积的 生物化学指标。缺乏ＰＢＣ特异性抗体而高度怀疑自 身免疫性肝病的患者，建议行肝活组织检查，不仅 可以明确ＰＢＣ诊断，还有助于判断是否合并其他类 型肝损伤【如自身免疫性肝炎（ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ， ＡＩＭ）ｏ ＰＢＣ的特征性病理改变为显著的胆管损害，表 现为慢性非化脓性破坏性胆管炎（ＣＮＳＤＣ）、胆管 缺失及慢性胆汁淤积造成的肝硬化。一项大型回顾 性研究证实，未选择的肝活组织检查标本中，２３．８％
ABCB11基因多位点突变致进行性家族性肝内胆汁淤积症2型1例病例报告
基金项目㊀国家自然科学基金面上项目：８１５７４０２４，武汉市卫生与计划生育委员会临床医学科研项目：ＷＺ１７Ａ０７，湖北省卫计委２０１６⁃２０１７年度中医药中西医结合科研项目：２０１７ＨＺ⁃Ｙ３５作者单位㊀１湖北中医药大学㊀武汉，４３００６５；２华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院㊀武汉，４３００１６通讯作者㊀鄢素琪，ｅｍａｉｌ：ｙａｎｓｕｑｉ＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ㊃病案报告㊃ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３⁃５５０１．２０２０．０６．０１４ＡＢＣＢ１１基因多位点突变致进行性家族性肝内胆汁淤积症２型１例病例报告丘燕燕１，２㊀熊小丽２㊀汤建桥２㊀吴云涛２㊀郑文彬２㊀王蔚华２㊀易㊀巍１，２㊀鄢素琪２１㊀病例资料㊀㊀男，２月１５ｄ，因 发现皮肤巩膜黄染７０＋ｄ 入住武汉儿童医院（我院）中西医结合科㊂患儿生后第２ｄ出现皮肤㊁巩膜黄染，后黄疸逐渐加重，粪便为黄色或浅黄色；尿液色清，时而深黄㊂住院５ｄ前在我院中西医结合科门诊行体格检查，发现全身皮肤㊁巩膜黄染，肝脏右肋下２．５ｃｍ㊁质软，脾脏未及；查ＴＢＩＬ１４８．３μｍｏｌ㊃Ｌ－１㊁ＤＢＩＬ９１．９μｍｏｌ㊃Ｌ－１㊁ＡＬＴ４９５Ｕ㊃Ｌ－１㊁ＡＳＴ６４９Ｕ㊃Ｌ－１㊁ＡＬＰ３８４Ｕ㊃Ｌ－１㊁ＧＧＴ４４Ｕ㊃Ｌ－１，建议进一步诊治，家属拒绝㊂现因黄疸症状较前加重就诊㊂发病以来，精神反应尚可，吃奶可㊂入院前自行口服茵栀黄颗粒及枯草杆菌二联活菌颗粒１０ｄ㊂㊀㊀患儿系Ｇ２Ｐ２，孕４１＋２周因羊水过少剖宫产娩出，出生体重３１００ｇ，无窒息史，生后母乳喂养㊂父母否认三代内近亲结婚，否认遗传性疾病家族史和家族成员有类似病史㊂㊀㊀体格检查：神志清楚，反应可㊂皮肤巩膜中度黄染，全身浅表淋巴结未扪及肿大㊂头颅五官无畸形，前囟未闭，张力不高㊂双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏㊂扁桃体未发育，咽部不红，哭声正常㊂胸廓未见异常，双肺叩诊呈清音，双肺呼吸音清，未闻及干㊁湿啰音及胸膜摩擦音㊂心律齐，心音有力，各瓣膜区未闻及杂音㊂腹部外形正常，全腹柔软，未触及包块，肝脏右肋下３．０ｃｍ，质地中等，脾脏右肋下１ｃｍ，质软，双肾未触及㊂双下肢无水肿㊂㊀㊀辅助检查：血常规㊁超敏ＣＲＰ㊁凝血功能㊁血氨㊁甲状腺激素㊁肾功能㊁心肌酶㊁电解质㊁粪便常规㊁尿常规㊁血培养㊁尿培养均未见异常；肝功能：ＴＢＩＬ１８８．６μｍｏｌ㊃Ｌ－１㊁ＤＢＩＬ１１５．６μｍｏｌ㊃Ｌ－１㊁ＡＬＴ６７２Ｕ㊃Ｌ－１㊁ＡＳＴ８０５Ｕ㊃Ｌ－１㊁ＡＬＰ３８０Ｕ㊃Ｌ－１㊁ＧＧＴ４８Ｕ㊃Ｌ－１，ＴＢＡ１１４μｍｏｌ㊃Ｌ－１；乳酸５．６１ｍｍｏｌ㊃Ｌ－１；甲胎蛋白１５１３３７ＩＵ㊃ｍＬ－１；铜蓝蛋白０．１８ｇ㊃Ｌ－１；２５羟维生素Ｄ２８．６ｎｇ㊃ｍＬ－１；血脂ＣＨＯＬ５．４５ｍｍｏｌ㊃Ｌ－１㊁ＴＧ１．５４ｍｍｏｌ㊃Ｌ－１㊁ＬＤＬ４．２９ｍｍｏｌ㊃Ｌ－１；血㊁尿巨细胞病毒ＤＮＡ阴性；乙肝五项：ＨＢｓＡｂ阳性，ＨＢｓＡｇ㊁ＨＢｅＡｇ㊁ＨＢｅＡｂ㊁ＨＢｃＡｂ阴性；丙肝抗体㊁艾滋病抗体㊁梅毒抗体均为阴性；血串联质谱筛查发现，游离肉碱（ＣＯ）９９（参考值：１０ ６０）μｍｏｌ㊃Ｌ－１，乙酰肉碱（Ｃ２）３８（参考值：６ ３０）μｍｏｌ㊃Ｌ－１，棕榈酰肉碱（Ｃ１６）２．３（参考值：０．３ ２．０）μｍｏｌ㊃Ｌ－１；尿有机酸气相色谱质谱结果未见明显异常㊂Ｘ线胸片示未见异常㊂腹部彩超示，肝㊁脾未见异常，空腹时胆囊未见异常，进食半小时胆囊收缩功能不佳㊂㊀㊀考虑患儿遗传代谢性肝病不能排除，为了明确病因，经家长知情同意后，通过ＮＧＳ技术对患儿行遗传代谢性肝病组基因检查并在双亲中验证㊂采集患儿及其父母外周静脉血各２ｍＬ（ＥＤＴＡ抗凝），采用Ｍｉｎｉｋｉｔ试剂盒（Ｓｉｍｇｅｎ公司，中国）提取基因组ＤＮＡ并打断㊁扩增，建立与遗传代谢性肝病（包括胆汁淤积症）相关基因（ＡＡＲＳ２㊁ＡＢＣＡ１㊁ＡＢＣＢ１１㊁ＡＢＣＢ４㊁ＡＢＣＣ２㊁ＡＢＣＤ３㊁ＡＢＣＧ８㊁ＡＣＯＸ２等共２１０个基因）的全基因组文库㊂采用液相捕获试剂盒（迈基诺公司，中国）捕获上述目标基因编码外显子和侧翼区域，ＩｌｌｕｍｉｎａＨｉＳｅｑ２０００测序仪（Ｉｌｌｕｍｉｎａ公司，美国）将捕获到的区域进行双端测序；Ｓａｎｇｅｒ测序（ＡＢＩ３７３０ｘｌ测序仪，美国ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓ公司）验证突变基因㊂患儿ＡＢＣＢ１１基因存在３个杂合突变ｃ．１２１０Ｇ＞Ｃ（ｐ．Ｄ４０４Ｈ）㊁ｃ．１９０７Ａ＞Ｇ（ｐ．Ｅ６３６Ｇ）和ｃ．２５９４Ｃ＞Ｔ（ｐ．Ａ８６５Ｖ），分别为第１２㊁１６㊁２１外显子的错义突变㊂ｃ．１２１０Ｇ＞Ｃ来自患儿父亲，ｃ．１９０７Ａ＞Ｇ和ｃ．２５９４Ｃ＞Ｔ来自患儿母亲㊂患儿父母否认曾出现黄疸症状且检查肝功能未见异常㊂㊀㊀建议患儿行肝脏穿刺活检，患儿家长不同意㊂根据基因检查结果结合其临床，考虑患儿为ＡＢＣＢ１１基因多位点突变导致的进行性家族性肝内胆汁淤积症（ＰＦＩＣ）２型㊂㊀㊀患儿住院半个月，给予抗炎㊁护肝㊁中药利胆㊁输注白蛋白等支持治疗㊂出院后予熊去氧胆酸㊁葡醛内酯片和中药复方利胆合剂口服，门诊随访，患儿临床症状㊁体征及生化指标逐渐改善（６月龄时ＴＢＩＬ３９．７μｍｏｌ㊃Ｌ－１㊁ＤＢＩＬ３３．８μｍｏｌ㊃Ｌ－１㊁ＡＬＴ２６９Ｕ㊃Ｌ－１㊁ＡＳＴ１６９Ｕ㊃Ｌ－１㊁ＡＬＰ３１９Ｕ㊃Ｌ－１㊁ＧＧＴ２６Ｕ㊃Ｌ－１），后患儿家长自行给患儿停药㊂患㊃７６４㊃中国循证儿科杂志㊀２０２０年１２月第１５卷第６期儿９月龄时出现全身瘙痒明显，巩膜㊁皮肤黄染再现，并逐渐加深，复查肝功能示ＴＢＩＬ（１４０μｍｏｌ㊃Ｌ－１）和ＤＢＩＬ（１０２μｍｏｌ㊃Ｌ－１）明显升高，肝酶ＡＬＴ２２６Ｕ㊃Ｌ－１㊁ＡＳＴ２７０Ｕ㊃Ｌ－１，予熊去氧胆酸㊁葡醛内酯片和中药复方利胆合剂口服，２周后电话随访，患儿家长诉患儿黄疸症状有所减轻㊂２㊀讨论㊀㊀ＰＦＩＣ是一类与胆汁酸分泌或运输缺陷相关的㊁以进行性发展的肝内胆汁淤积为主要特征的常染色体隐性遗传病，发病率为１／１０００００ １／５００００［２］，常表现为持续性黄疸和肝功能异常，可进展为肝纤维化㊁肝硬化和终末期肝病［１⁃２］㊂ＰＦＩＣ１ ６型［３］分别由ＡＴＰ８Ｂ１㊁ＡＢＣＢ１１㊁ＡＢＣＢ４㊁ＴＪＰ２㊁ＮＲ１Ｈ４和ＭＹＯ５Ｂ基因突变导致，不同型别的临床特征和实验室指标有所不同［４］，但因ＰＦＩＣ的表型和遗传异质性高［５］，临床表现和实验室检查较难明确分型，ＮＧＳ可明确遗传学病因㊂㊀㊀ＡＢＣＢ１１基因编码的胆盐输出泵蛋白（ＢＳＥＰ）是人肝细胞分泌胆汁酸进入胆汁的主要转运蛋白［６］㊂不同类型的ＡＢＣＢ１１突变类型均可导致不同严重程度的胆汁淤积性肝病，如ＰＦＩＣ⁃２［７］和良性复发性肝内胆汁淤积２型（ＢＲＩＣ⁃２）［８］㊂ＰＦＩＣ⁃２多在婴儿早期（出生至６个月）发病，临床表型包括：持续性的胆汁淤积性黄疸㊁瘙痒㊁肝脾肿大㊁高结合胆红素血症㊁ＡＦＰ升高㊁ＡＬＴ＞正常值５倍㊁ＧＧＴ正常或降低等［９］，无肝脏外表现，有肝癌和胆管癌的风险［１０］㊂ＰＦＩＣ⁃２如得不到及时有效干预，１０岁前可进展至肝硬化［１１］㊂ＢＲＩＣ⁃２多在儿童和青少年时期发病，黄疸和瘙痒反复发作，病程可持续数周至数月，常自行缓解，一般不会发生进行性的肝损伤和肝硬化［１２］㊂本文报告１例ＡＢＣＢ１１基因多位点突变致病患儿，治疗后胆汁淤积改善，但肝酶仍异常㊂㊀㊀本文患儿生后２ｄ即出现典型的持续性胆汁淤积性黄疸，且ＤＢＩＴ／ＴＢＩＬ＞５０％，ＡＬＴ㊁ＡＳＴ㊁ＡＦＰ㊁ＴＢＡ均明显升高，ＧＧＴ正常㊂ＡＢＣＢ１１基因存在ｃ．１２１０Ｇ＞Ｃ（ｐ．Ｄ４０４Ｈ）㊁ｃ．１９０７Ａ＞Ｇ（ｐ．Ｅ６３６Ｇ）和ｃ．２５９４Ｃ＞Ｔ（ｐ．Ａ８６５Ｖ）多位点杂合错义突变㊂ｃ．１２１０Ｇ＞Ｃ来自患儿父亲，在ＨＧＭＤ未检索到，根据ＡＣＭＧ指南初步判定为疑似致病性变异㊂ｃ．１９０７Ａ＞Ｇ和ｃ．２５９４Ｃ＞Ｔ来自患儿母亲，ＨＧＭＤ中文献报道分别与ＰＦＩＣ⁃２［１３］和ＢＲＩＣ⁃２相关［１４］㊂根据美国医学遗传学与基因组学学会（ＡＣＭＧ）遗传变异分类与指南，ｃ．１２１０Ｇ＞Ｃ和ｃ．１９０７Ａ＞Ｇ为疑似致病性变异，ｃ．２５９４Ｃ＞Ｔ临床意义未明㊂患儿经抗炎㊁护肝㊁利胆等支持治疗后，６月龄前复查ＴＢＩＬ和ＤＢＩＬ均有下降，但９月龄时胆汁淤积再次进行性加重，全身瘙痒明显，ＴＢＩＬ和ＤＢＩＬ明显升高㊂在整个病程中，患儿的ＡＬＴ持续异常，ＧＧＴ持续正常，最终诊断为ＰＦＩＣ⁃２㊂㊀㊀ＰＦＩＣ⁃２患儿预后一般较差㊂部分ＰＦＩＣ⁃２可由ＢＲＩＣ⁃２转化而来［８］，病情进展迅速，有癌变风险，常在起病后数年内即需肝移植，肝移植后病情仍可能复发［１５］㊂本文患儿经早期干预后，ＴＢＩＬ和ＤＢＩＬ逐渐下降，但肝功能受损持续存在，且患儿肝脏肿大，考虑有持续性胆汁淤积所致肝细胞损害㊂另外，患儿血串联质谱筛查发现多种酰基肉碱轻度增高，考虑继发于ＰＦＩＣ⁃２引起的肝功能损伤㊂截止至末次随访患儿尚未出现肝功能衰竭或癌变㊂参考文献１ ＢａｋｅｒＡ ＫｅｒｋａｒＮ ＴｏｄｏｒｏｖａＬ ｅｔａｌ．Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗｏｆｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｆａｍｉｌｉａｌｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ．ＣｌｉｎＲｅｓＨｅｐａｔｏｌＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２０１９ ４３ １ ２０⁃３６．２ ＦｒｅｄｅｒｉｃｋＪＳ ＳｈｉｋｈａＳＳ ＢｅｎｊａｍｉｎＬＳ．ｅｄｓ．Ｆａｍｉｌｉａｌｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ Ｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎ．ＮｅｗＹｏｒｋＣａｍｂｒｉｄｇｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓ ２０１４ １９９⁃２１５．３ ＢｕｌｌＬＮ ＴｈｏｍｐｓｏｎＲＪ．ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅＦａｍｉｌｉａｌＩｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ．ＣｌｉｎＬｉｖｅｒＤｉｓ ２０１８ ２２ ４ ６５７⁃６６９．４ ＶｉｔａｌｅＧ ＧｉｔｔｏＳ ＶｕｋｏｔｉｃＲ ｅｔａｌ．Ｆａｍｉｌｉａｌｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ Ｎｅｗａｎｄｗｉｄｅｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ．ＤｉｇＬｉｖｅｒＤｉｓ ２０１９５１ ７ ９２２⁃９３３．５ ＨｅｎｋｅｌＳＡ ＳｑｕｉｒｅｓＪＨ ＡｙｅｒｓＭ ｅｔａｌ．Ｅｘｐａｎｄｉｎｇｅｔｉｏｌｏｇｙｏｆｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｆａｍｉｌｉａｌｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ．ＷｏｒｌｄＪＨｅｐａｔｏｌ２０１９ １１ ５ ４５０⁃４６３．６ ＬａｍＰ ＳｏｒｏｋａＣＪ ＢｏｙｅｒＪＬ．Ｔｈｅｂｉｌｅｓａｌｔｅｘｐｏｒｔｐｕｍｐｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌａｓｐｅｃｔｓｏｆｇｅｎｅｔｉｃａｎｄａｃｑｕｉｒｅｄｃｈｏｌｅｓｔａｔｉｃｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ．Ｓｅｍｉｎ．ＬｉｖｅｒＤｉｓ ２０１０ ３０ ２ １２５⁃３３．７ ＦｌｏｒｉａｎＢ ＩｅｖａＰ ＤｏｒｏｔｈｅｅＫＳ ｅｔａｌ．Ａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｅｌｉｍｉｎａｔｅｓａｌｌｏｒｅａｃｔｉｖｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙａｎｔｉｂｏｄｉｅｓａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒｂｉｌｅｓａｌｔｅｘｐｏｒｔｐｕｍｐｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ．ＪＨｅｐａｔｏｌ ２０１８ ６９ ４ ９６１⁃９６５．８ ＳｔｉｃｏｖａＥ ＪｉｒｓａＭ ＰａｗłｏｗｓｋａＪ．ＮｅｗＩｎｓｉｇｈｔｓｉｎＧｅｎｅｔｉｃＣｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ ＦｒｏｍＭｏｌｅｃｕｌａｒＭｅｃｈａｎｉｓｍｓｔｏＣｌｉｎｉｃａｌＩｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ．ＣａｎＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＨｅｐａｔｏｌ ２０１８ ２３１３６７５．９ ＶｉｔａｌｅＧ ＧｉｔｔｏＳ ＲａｉｍｏｎｄｉＦ ｅｔａｌ．Ｃｒｙｐｔｏｇｅｎｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓｉｎｙｏｕｎｇａｎｄａｄｕｌｔｓ ＡＴＰ８Ｂ１ ＡＢＣＢ１１ ＡＢＣＢ４ ａｎｄＴＪＰ２ｇｅｎｅｖａｒｉａｎｔｓａｎａｌｙｓｉｓｂｙｈｉｇｈ⁃ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ．ＪＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ２０１８ ５３ ８ ９４５⁃９５８．１０ ＡｌｓａｌｌｏｏｍＡ．ＨｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａｉｎａｂｏｙｗｉｔｈｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｆａｍｉｌｉａｌｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓｔｙｐｅＩＩｃｈａｌｌｅｎｇｉｎｇｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｃａｓｅｒｅｐｏｒｔ．ＩｎｔＪＨｅａｌｔｈＳｃｉＱａｓｓｉｍ ２０１３ ７２ ２５２⁃２５５．１１ ＴｈｏｍｐｓｏｎＲ ＳｔｒａｕｔｎｉｅｋｓＳ．ＢＳＥＰ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｎｄｒｏｌｅｉｎｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｆａｍｉｌｉａｌｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ．Ｓｅｍｉｎ．ＬｉｖｅｒＤｉｓ２００１ ２１ ４ ５４５⁃５５０．１２ ＶｉｔａｌｅＧ ＰｉｒｉｌｌｏＭ ＭａｎｔｏｖａｎｉＶ ｅｔａｌ．Ｂｉｌｅｓａｌｔｅｘｐｏｒｔｐｕｍｐｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｄｉｓｅａｓｅ ｔｗｏｎｏｖｅｌ ｌａｔｅｏｎｓｅｔ ＡＢＣＢ１１ｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｂｙｎｅｘｔｇｅｎｅｒａｔｉｏｎｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ．ＡｎｎＨｅｐａｔｏｌ ２０１６１５ ５ ７９５⁃８００．１３ ＧｏｔｏＫ ＳｕｇｉｙａｍａＫ ＳｕｇｉｕｒａＴ ｅｔａｌ．ＢｉｌｅｓａｌｔｅｘｐｏｒｔｐｕｍｐｇｅｎｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｔｗｏＪａｐａｎｅｓｅｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｆａｍｉｌｉａｌｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ．ＪＰｅｄｉａｔｒＧａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌＮｕｔｒ ２００３ ３６５ ６４７⁃６５０．１４ ＤｒöｇｅＣ ＢｏｎｕｓＭ ＢａｕｍａｎｎＵ ｅｔａｌ．ＳｅｑｕｅｎｃｉｎｇｏｆＦＩＣ１ＢＳＥＰａｎｄＭＤＲ３ｉｎａｌａｒｇｅｃｏｈｏｒｔｏｆｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓｒｅｖｅａｌｅｄａｈｉｇｈｎｕｍｂｅｒｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｇｅｎｅｔｉｃｖａｒｉａｎｔｓ．ＪＨｅｐａｔｏｌ２０１７ ６７ ６ １２５３⁃１２６４．１５ ＫｕｂｉｔｚＲ ＤｒöｇｅＣ ＫｌｕｇｅＳ ｅｔａｌ．ＡｕｔｏｉｍｍｕｎｅＢＳＥＰｄｉｓｅａｓｅ ｄｉｓｅａｓｅｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅａｆｔｅｒｌｉｖｅｒｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎｆｏｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｆａｍｉｌｉａｌｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ．ＣｌｉｎＲｅｖＡｌｌｅｒｇｙＩｍｍｕｎｏｌ ２０１５ ４８ ２⁃３ ２７３⁃２８４．（收稿日期：２０２０⁃０５⁃２５㊀修回日期：２０２０⁃０８⁃２０）（本文编辑：孙晋枫）㊃８６４㊃ＣｈｉｎＪＥｖｉｄＢａｓｅｄＰｅｄｉａｔｒ㊀Ｄｅｃｅｍｂｅｒ２０２０，Ｖｏｌ１５，Ｎｏ６。
婴儿胆汁淤积症诊疗
citrin缺乏引起的肝内胆汁淤积性肝病则应通过无乳糖奶 粉的使用改善患儿的一般情况等
护肝治疗
括促进肝脏解毒功能的 药物如谷胱甘肽、葡醛 内酯等
促进肝细胞再生的药物， 如促肝细胞生长因子多 烯磷脂酰胆碱等，以及 门冬氨酸钾镁、异甘草 酸镁以及甘草酸二铵等。
利胆治疗
熊去氧胆酸
1
作用机制主要为促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其吸收，改
变胆汁组成，加强胆汁的流动性，从而改善胆汁淤积
保护肝细胞膜、抗炎、抑制细胞凋亡等作用
营养治疗
一．主要是促进生长发育，减少与胆汁淤积相关并发症 二．适当的营养供给对肝脏的修复极其重要。若营养供给过多与不足
都对肝脏不利，在无肝性脑病时应给予足量热卡和蛋白质 三．对无肝性脑病患儿蛋白质为1.0～1.2g／(kg·d)，有肝性脑病时
• 亚洲国家发病率明显高于西方国家
及时诊断，早期行Kasai手术可改善 预后
• 病因和发病机制—胆道闭锁
Citrin 缺陷导致的新生儿胆汁淤积症 ( neonatal intrahepatic cholestasis caused by citrin deficiency, NICCD )
常染色体隐性遗传病 7q21.3上SLC25A13 基因突变 SLC25A13 基因的编码蛋白为 citrin（柠檬素），此蛋
3. 肝大和（或）质地异常
4. 脂肪、脂溶性维生素吸收障碍、营养不良
5. 精神及神经系统异常 喂养困难，嗜睡、肌张力减低，激惹、烦躁、甚至惊厥
6. 其它不同的表现
• 消化道症状：食欲异常、恶心呕吐、腹胀腹泻等 • 营养障碍：增重不理想，甚至营养不良 • 脂溶性维生素缺乏（胆汁淤积所致） • 贫血（缺铁；VitE缺乏或免疫性溶血）
MDR3基因与家族性肝内胆汁淤积症
ＭＤ ３基 因专业 名为 Ａ Ｃ ４ 位 于常染色体 ７ ２ ． 。编 Ｒ ＢＢ ， ｑ１１
码 的 ＭＤ ３型 糖 蛋 白是 一 种 磷 脂 翻 转 酶 ， 要 在 肝 细 胞 毛 细 Ｒ 主
胆 管膜上表达 。ＭＤ ３糖 蛋 白含有两个 Ａ Ｐ结 合域 （ ｌｅ Ｒ Ｔ Ｗａｋｒ Ａ和 Ｗａｋｒ ） ｌｅ 和两个跨膜 域 ， 以通 过跨 膜域 的底物 结合 Ｂ 可
障碍或功能 缺陷 ， 胆汁 中缺乏磷脂抑制疏水性胆盐 的离子去
垢 活性 ， 引起肝细胞和 胆管上皮 细胞持 续性损 伤 ， 诱导 胞膜
溶解 ， 并逐渐形成胆管炎 。Ｐ Ｉ一 ＦＣ３是毛细胆管膜转运缺陷所
致胆管病变 的典 型范例。 超过４ ５个 ＭＤ ３基因 的致病突变 已经被发现 ， Ｐ Ｉ一 Ｒ 与 ＦＣ
疸、 瘙痒和肝脾肿大等症状外 ， 以血清高 Ｇ Ｔ、 Ｇ 性 胆 进展 ， 最终大约 ５ ％ 的患者 需要 进行 肝脏 移植 。Ｐ Ｉ 一 ０ ＦＣ３病 因学明确 ， 由于 ＭＤ ３基因的突变导致其编码 的糖蛋 白合成 Ｒ
固醇的溶解 ， 防止疏水的胆 固醇分子在胆道 内过饱 和形 成胆
固醇结石 ； 另一方面可 以灭 活胆 盐 的离 子去垢 活性 ， 防止其 对肝细胞和胆管 上皮细胞 的损伤 。因此基 于 Ｍ Ｒ Ｄ ３的功能 就不难理解 ， 当其 基因 突变 ， 编码 的糖蛋 白丢失 或功 能丧 令
失， 以致胆道 内磷 脂浓度 降低 ， 缺乏磷 脂 的胆汁成 分可 能导
脂转运泵 （ Ｉ １ 、 ＦＣ ） 多耐药糖 蛋 白 １ ＭＤ ）、 （ Ｒ１ 多耐 药糖 蛋 白
（ Ｒ ） ＭＤ ３ 。 １ ＭＤＲ ３基 因及 其蛋 白 质 的 功 能
家族性肝内胆汁淤积症
家族性肝内胆汁淤积症晏晓敏;黄志华【摘要】@@ 近年来,随着分子遗传学研究的进展,已证实家族性肝内胆汁淤积症(familial intrahepatic cholestasis,FIC)与一些特定的基因发生突变有关,由于基因突变致肝细胞或毛细胆管上皮细胞的胆汁分泌转运体缺失,导致胆汁分泌或排泄障碍而形成的综合征,为一组常染色体隐性遗传性疾病.【期刊名称】《临床儿科杂志》【年(卷),期】2011(029)003【总页数】4页(P293-296)【作者】晏晓敏;黄志华【作者单位】华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科,湖北武汉,430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院儿科,湖北武汉,430030【正文语种】中文近年来，随着分子遗传学研究的进展，已证实家族性肝内胆汁淤积症（familial intrahepatic cholestasis，FIC）与一些特定的基因发生突变有关，由于基因突变致肝细胞或毛细胆管上皮细胞的胆汁分泌转运体缺失，导致胆汁分泌或排泄障碍而形成的综合征，为一组常染色体隐性遗传性疾病。
家族性肝内胆汁淤积症通常在新生儿期或生后1年内发病，以肝细胞源性胆汁淤积、黄疸、瘙痒为主要共同特征，此类疾病预后较差，常在婴儿期到青春期因肝功能衰竭而致死。
发病率尚不清楚，据估测进行性家族性肝内胆汁淤积症（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC）的发病率为1／50 000到1／100 000，呈世界性分布，男女发病率无明显差异。
1 基因缺陷和分型此类疾病主要包括PFIC1、PFIC2和PFIC3，分别由编码位于肝细胞毛细胆管膜上的3种转运蛋白的基因（ATP8B1、ABCB11、ABCB4）发生突变而致，此3种基因编码蛋白的功能依次为ATP依赖氨基磷脂转运、ATP依赖胆汁中胆汁酸转运和ATP依赖胆汁中磷脂酰胆碱转运。
PFIC1（又称 Byler＇s病）和良性复发性肝内胆汁淤积症 1（benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC1）都是由ATP8B1基因突变引起，突变部位位于染色体18q21-21的同一区域。
2024遗传性胆汁淤积症的诊治要点(全文)
2024遗传性胆汁淤积症的诊治要点（全文）近年来，随着分子医学的发展，不断有新的致病基因被发现，拓展了遗传性肝内胆汁淤积症的疾病谱，基因检测已成为诊断儿童肝病的重要辅助手段。
此外，关于遗传性肝内胆汁淤积症的治疗也有了许多新进展。
复旦大学附属儿科医院王建设教授分享遗传性胆汁淤积症诊治进展。
概述从上世纪90年代开始，分子克隆和基因测序技术迅速发展，一系列遗传性肝病基因被鉴定，包括家族性肝内胆汁淤积症1-3型、Alagille综合征、Citrin缺陷病及各种胆汁酸合成缺陷等。
2010年，王建设教授课题组首次发表了大陆家族性肝内胆汁淤积症病例系列。
研究纳入了24例低GGT胆汁淤积症患者，其中诊断了9例ATP8B1缺陷病（又称FIC1缺陷病，家族性胆汁淤积症1型），发现1热点连锁突变；诊断了7例ABCB11缺陷病(又称BSEP缺陷病、家族性胆汁淤积症2型），报道多种新突变[1]。
2012年又报道13例高GGT胆汁淤积肝病中诊断3例ABCB4缺陷病(又称MDR3缺陷病、家族性胆汁淤积症3型)[2]。
2016年，创新性的开展了Panel测序（能够同时检测出已知大片段插入和缺失），发现多种以往国内没有报道过的疾病。
进展1：新致病基因不断发现对于低GGT胆汁淤积症，以往已经鉴定的基因缺陷能够解释约2/3的低γ-GT胆汁淤积症，仍有三分之一的病因未明。
对于高GGT胆汁淤积症中许多有家族史，但也有相当部分不明原因。
因此，一项重要的任务就是探索这些不明原因胆汁淤积的病因。
2017年，本课题组鉴定了一种新的家族性胆汁淤积症[3]，该病的致病基因是MYO5B，定位于染色体18q21.1，编码MYO5B蛋白，隶属于5型肌球蛋白家族。
MYO5B缺陷病又称家族性肝内胆汁淤积症6型，呈常染色体隐性遗传。
主要表现包括复发性及进行性胆汁淤积，伴瘙痒、儿童生长发育迟缓等。
2020年，本课题组又鉴定出了导致γ-GT胆汁淤积症的另一个致病基因--USP53[4]，定位于染色体4q26，编码泛素特异性肽酶53(USP53)。
进行性家族性肝内胆汁淤积症3型一家系2例报告
进行性家族性肝内胆汁淤积症３型一家系２例报告李爱芹，董 漪，徐志强，王福川，王丽 ，闫建国，曹丽丽，王 璞，张 敏中国人民解放军总医院第五医学中心青少年肝病诊疗与研究中心，北京１０００３９关键词：遗传性疾病，先天性；胆汁淤积，肝内；儿童中图分类号：Ｒ５７５ 文献标志码：Ｂ 文章编号：１００１－５２５６（２０２０）０７－１６０１－０４Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｆａｍｉｌｉａｌｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓｔｙｐｅ３：ＡｒｅｐｏｒｔｏｆｔｗｏｃａｓｅｓｉｎｏｎｅｐｅｄｉｇｒｅｅＬＩＡｉｑｉｎ，ＤＯＮＧＹｉ，ＸＵＺｈｉｑｉａｎｇ，ＷＡＮＧＦｕｃｈｕａｎ，ＷＡＮＧＬｉｍｉｎ，ＹＡＮＪｉａｎｇｕｏ，ＣＡＯＬｉｌｉ，ＷＡＮＧＰｕ，ＺＨＡＮＧＭｉｎ．（ＰｅｄｉａｔｒｉｃＬｉｖｅｒＤｉｓｅａｓｅＴｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄＲｅｓｅａｒｃｈＣｅｎｔｅｒ，ＴｈｅＦｉｆｔｈＭｅｄｉｃａｌＣｅｎｔｅｒｏｆＣｈｉｎｅｓｅＰＬＡＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００３９，Ｃｈｉｎａ）Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｇｅｎｅｔｉｃｄｉｓｅａｓｅｓ，ｉｎｂｏｒｎ；ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ，ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ；ｃｈｉｌｄｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－５２５６．２０２０．０７．０３２收稿日期：２０２０－０１－０８；修回日期：２０２０－０３－１６。
基金项目：首都临床特色应用研究（Ｚ１８１１００００１７１８０３０）作者简介：李爱芹（１９８８－），女，主治医师，主要从事青少年病毒性肝炎、遗传代谢性肝病、肝衰竭等临床和基础研究。
通信作者：张敏，电子邮箱：ｇｃｍｗ２００１＠１６３．ｃｏｍ。
进行性家族性肝内胆汁淤积症（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅｆａｍｉｌｉａｌｉｎｔｒａｈｅ ｐａｔｉｃｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ，ＰＦＩＣ）是一组婴儿或儿童期起病，以严重肝内胆汁淤积及皮肤瘙痒为主要特征，在儿童期或者青春期可因肝衰竭而导致死亡的罕见常染色体隐性遗传性疾病。
儿童胆汁淤积症诊断标准
儿童胆汁淤积症诊断标准
儿童胆汁淤积症是一种常见的小儿消化系统疾病，临床上常见的症状包括黄疸、腹痛、肝大等。
为了准确地诊断儿童胆汁淤积症，医生需要根据一定的诊断标准进行评估。
以下是儿童胆汁淤积症的诊断标准，供临床医生参考。
一、临床表现。
1. 黄疸，患儿出现进行性黄疸，伴有皮肤、巩膜、口腔黄染。
2. 腹痛，患儿出现不同程度的上腹痛，可伴有恶心、呕吐等症状。
3. 肝大，患儿可出现肝大，肝脾可触及，质地较硬。
二、实验室检查。
1. 血清胆红素升高，患儿血清胆红素水平升高，常伴有间接胆红素升高。
2. 肝功能异常，患儿肝功能检查异常，如转氨酶、碱性磷酸酶升高。
3. 彩超检查，行腹部彩超检查，显示胆囊、胆总管扩张。
三、影像学检查。
1. 腹部X线平片，显示肝、胆囊、胆总管扩张。
2. 腹部CT/MRI检查，显示肝、胆囊、胆总管扩张，排除其他疾病。
四、病史及家族史。
1. 病史，患儿有明显的黄疸、腹痛史，病程较长。
2. 家族史，患儿家族中有类似症状或确诊为儿童胆汁淤积症的成员。
五、其他辅助检查。
1. 肝穿刺活检，对疑难病例可行肝穿刺活检，明确诊断。
2. 胆道造影，行胆道造影，显示胆总管扩张、梗阻等情况。
综上所述，儿童胆汁淤积症的诊断主要依据临床表现、实验室检查、影像学检查、病史及家族史以及其他辅助检查综合分析。
医生在诊断时应全面了解患儿的病情，结合多方面的检查结果，做出准确的诊断，并及时制定合理的治疗方案，以提高患儿的生存率和生活质量。
儿童肝病的临床诊疗思路探讨-2019年华医网继续教育答案
儿童肝病的临床诊疗思路探讨-2019年华医网继续教育答案删除此段，无实际内容]3、新生儿胆汁淤积症的治疗原则是（）A、保守治疗B、手术治疗C、药物治疗D、光疗[正确答案]E、以上均可4、新生儿胆汁淤积症的诊断标准是（）A、出生后24h内黄疸出现，出生后7天内TB>85umol/LB、出生后48h内黄疸出现，出生后14天内TB>170umol/LC、出生后72h内黄疸出现，出生后21天内TB>204umol/L[正确答案]D、出生后96h内黄疸出现，出生后28天内TB>255umol/LE、以上均错误5、胆汁淤积症的超声检查表现不包括（）A、胆囊扩张B、胆囊壁增厚C、胆总管扩张[正确答案]D、胆管内可见结石E、以上均可6、Gallbladder agenesis的诊断标准是（）A、胆囊未见于超声检查B、胆囊未见于CT检查C、胆囊未见于MRI检查D、胆囊未见于超声、CT或MRI检查[正确答案]E、以上均错误7、新生儿胆汁淤积症合并感染的危险因素不包括（）A、早产B、出生窒息C、母亲乙肝病毒携带D、母亲丙肝病毒携带[正确答案]E、以上均可8、新生儿胆汁淤积症的肝穿刺活检是（）A、诊断的金标准B、常规诊断手段C、不推荐常规使用D、只适用于疑难病例[正确答案]E、以上均错误9、新生儿胆汁淤积症的药物治疗首选药物是（）A、苯巴比妥B、麦角新碱C、奥利司他D、乙酰丙嗪[正确答案]E、以上均可10、新生儿胆汁淤积症手术治疗的指征是（）A、药物治疗无效B、肝功能进行性恶化C、出现肝内胆管扩张及胆囊壁增厚D、出现肝内胆管结石[正确答案]E、以上均错误3、Dubin-Johnson综合征患者的血清胆汁盐含量是正常的。
4、Roto综合征患者的肝外观是正常的。
5、PFIC3型MDR3缺陷早期非严重突变，使用熊去氧胆酸效果好。
6、婴幼儿胆汁淤积症主要临床表现是黄疸、肝、脾大、肝功能异常和陶土样粪。
7、肝外表现为耳聋、胰腺炎等症状的肝细胞膜排泌障碍疾病为进行性肝内胆汁淤积症（PFIC1型）。
进行性家族性肝内胆汁淤积症的研究现状 邓宝成
１ ６ ０ ０
临床肝胆病杂志第 ３ １卷第 １ ０期 ２ ０ １ ５年 １ ０月㊀ＪＣ ｌ ｉ ｎＨ ｅ ｐ ａ ｔ ｏ ｌ ， Ｖ ｏ ｌ ． ３ １Ｎ ｏ ． １ ０ ， Ｏ ｃ ｔ ． ２ ０ １ ５
为Ｆ Ｉ Ｃ ｌ 、 Ｂ Ｅ Ｓ Ｐ和 Ｍ Ｄ Ｒ ３ ） 基因突变常常是导致 Ｐ Ｆ Ｉ Ｃ的主要机 制（ 图１ ） 。低 Ｇ Ｇ Ｔ的 Ｐ Ｆ Ｉ Ｃ－ １和 Ｐ Ｆ Ｉ Ｃ－ ２患者主要是胆小管 胆汁酸输出障碍， 并伴有疏水性胆汁酸盐的原发性贮留。高 Ｇ Ｇ Ｔ的 Ｐ Ｆ Ｉ Ｃ－ ３患者主要能与磷脂的缺乏有关 ［ 。
Ａ Ｂ Ｃ Ｂ ４基因突变导致的 Ｍ Ｄ Ｒ ３糖蛋白缺陷可以导致新生 儿胆汁淤积、 成人肝硬化、 Ｉ Ｃ Ｐ 、 胆固醇胆石病、 药物性胆汁淤 积， 一过性新生儿胆汁淤积症和成人特发性肝硬化等不同表型
［ ９ ］ Ｆ Ｉ Ｃ－ ３ 。Ｍ Ｄ Ｒ ３糖蛋白缺陷也许代表了一种临床连续 的Ｐ
Ｃ ｕ ｒ ｒ ｅ ｎ ｔ ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈｏ ｎｐ ｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｉ ｖ ｅｆ ａ ｍｉ ｌ ｉ ａ ｌ ｉ ｎ ｔ ｒ ａ ｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｉ ｃｃ ｈ ｏ ｌ ｅ ｓ ｔ ａ ｓ ｉ ｓ
Ｄ Ｅ Ｎ ＧＢ ａ ｏ ｃ ｈ ｅ ｎ ｇ ，Ｌ Ｉ ＵＰ ｅ ｉ ．（ Ｄ ｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ Ｉ ｎ ｆ ｅ ｃ ｔ ｉ ｏ ｕ ｓ Ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ｓ ，Ｔ ｈ ｅ Ｆ ｉ ｒ ｓ ｔ Ａ ｆ ｆ ｉ ｌ ｉ ａ ｔ ｅ ｄＨ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ，Ｃ ｈ ｉ ｎ ａＭ ｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ，Ｓ ｈ ｅ ｎ ｙ ａ ｎ ｇ１ １ ０ ０ ０ １ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ）
4例先天性胆汁酸合成障碍2型患儿的临床特征及遗传学分析
６２． ０
４２． ６
３９６． ５
６８１． ４
１７９． ８
５８． １
４３． ８
３６２． ４
４１３． ８
０ ～６
５５ ～ ８０
３５ ～ ５５
０ ～ ４０
０ ～ ４０
（ ） ＴＢＡ μｍｏｌ ／ Ｌ ２． ４ ９． ５ ８． ９ ５． ５ ０ ～ ９． ６７
（ ） ＧＧＴ Ｕ／ Ｌ ２７． ０ ４０． ７ ４２． ０ ６２． ０ ０ ～ ５０
１． ２ 基因检测及分析 在父母签署知情同意书后，抽取患儿 会审批，批号：ＫＹ２０２０ － 。 ０６
和父母外周静脉血２ ｍｌ，提取合格的人类基因组０ ｂｐ，峰值 ２． １ 临床特点和预后 ４ 例ＣＢＡＳ２ 患儿均以皮肤黄染为首发
１８９９
患儿入院后予以护肝、熊去氧胆酸（１０ ～１５ · ｍｇ ｋｇ－１·ｄ－１）利 乏。生化指标提示胆汁淤积，ＡＳＴ 水平升高幅度大于ＡＬＴ，ＴＢＡ
： ； ； Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ Ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ Ｂｉｌｅ Ａｃｉｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｔｙｐｅ ２ Ｓｉｇｎｓ ａｎｄ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｔｅｓｔｉｎｇ
先天性胆汁酸合成障碍型（
２ ｃｏｎｇｅｎｉｔａｌ ｂｉｌｅ ａｃｉｄＢＡ 正常（表１），２ 例患儿伴有脂溶性维生素（Ａ、Ｄ、Ｅ）缺乏，腹
Ｅｘｏｎ ｃａｐｔｕｒｅ 区域，再通过ＰＣＲ 扩增富集捕获后产物。琼脂糖 部彩超提示肝大、小胆囊和肝实质弥漫性病变。
病例 例１ 例２ 例３ 例４ 正常值
（ ） ＴＢｉｌ μｍｏｌ ／ Ｌ １３７． ０ ２３８． ７ ３０２． ０ ２３０． ８ ３． ４ ～ １７． ０
， ）是醛酮还原酶家族 （ ｄｉｓｏｒｄｅｒ ｔｙｐｅ ２ ＣＢＡＳ２
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PFIC2. The pathogenicity of the newly identified mutations were predicted by SIFT, PolyPhen-2, SNPs&GO software. The clini-
cal features and laboratory examinations were reviewed. Results Four disease-causing mutations, p.R928*, p.E554K, p.R575Q
摘要： 目的 探讨进行性家族性肝内胆汁淤积症 2 型（PFIC2）临床特点和基因诊断的临床意义。方法 采用多聚酶链 反应（PCR）和 DNA 直接测序方法，检测 6 例疑似 PFIC2 患儿编码胆盐输出泵（BEPS）蛋白 ABCB11 基因的 27 个外显子，新发 现的突变用 SIFT、PolyPhen-2、SNPs&GO 软件进行致病性预测；回顾性分析患儿的临床资料。结果 共检测到 4 种致病基 因突变：p.R928*、p.E554K、p.R575Q、p.Y337H，其中后 3 种为新发现的突变；经预测 3 种新发现的突变均可导致疾病。最终 2 例患儿符合 PFIC2 基因诊断。2 例患儿均于出生 1 个月内发病，表现为黄疸，肝脾肿大，偶有烦躁不安。血清总胆红素水平升 高，并以直接胆红素为主，γ 谷酰转肽酶（GGT）<100 U/L，总胆汁酸升高。结论 基因诊断有助确诊 PFIC2。
[ 临床儿科杂志 ,2013,31(10):905-909] 关键词： 肝内胆汁淤积； ABCB11基因； 胆盐输出泵； 基因诊断 中图分类号： R725 文献标志码： A 文章编号： 1000-3606 (2013) 10-0905-05
Genetic diagnosis of progressive familial intrahepatic cholestasis type 2 HU Guorui1,2, ZHENG Bixia2, LIU Zhifeng1,2, JIN Yu1,2 (1.Medical College of Nanjing University, Nanjing 210093, Jiangsu, China; 2.Nanjing Children’s Hospital,
R5'CGTTACATGGATTCTAGGGAG3'
Exon3
F5'GAGTAAAGGTAGCAGCACTC3' R5'GGGGACATTTGAACCTAACC3'
500 R
Exon4
F5'CGCTAGTGAACCTGAGATTG3' R5'GATAACCATGGGCTTAGTGA3'
519 F
Exon5 F5'CTCTGCCACTCAATTAAGGTG3' 550 F
PFIC3 型与 ABCB4 基因突变相关。ABCB11 基因突变 已经在不同人群的胆汁淤积综合征患儿中有过报道， 突变与表型的关联正被深入研究 [4,5]，而国内研究尚不 多见。本研究运用基因测序结合突变数据库，对怀疑 PFIC2 的患儿进行基因诊断并进行分析，以提高儿科医 师对该病的认识。
1 对象和方法
and p.Y337H three mutations were novel. These three kinds of novel mutations can cause the disease.
Two children with genetic diagnosis had such manifestations as onset within a month after birth, jaundice, hepatosplenomegaly,
Nanjing Medical University, Nanjing 210008, Jiangsu, China)
Abstract: Objectives To investigate the clinical features of progressive familial intrahepatic cholestasis type 2 (PFIC2)
upset, increased levels of total bilirubin and direct bilirubin, GGT<100 U/L and high levels of total bile acid. Conclusions Genetic
diagnosis is a potent tool for clinical diagnosis of PFIC2.
（J Clin Pediatr,2013,31(10):905-909)
Key words: intrahepatic cholestasis; ABCB11 gene; bile salt export pump; genetic diagnosis
进 行 性 家 族性 肝内胆汁淤积 症（ P F I C）是 一组异 质 性 的常染 色体隐性 遗传 的肝 细 胞源性 儿 童 胆汁淤 积症 [1]。根据肝细胞胆汁转运基因突变的不同，PFIC 可分为 3 型。PFIC1 型及 PFIC2 型临床上常表现为血 清 γ 谷酰转肽酶（glutamyltransferase，GGT）水平正常 或低于正常，而 PFIC3 型则伴有较高的 GGT 水平。临 床体 征都 表 现 为 瘙 痒 和 黄 疸，伴或 不 伴 有肝 脾 肿 大 。 常规实验室检查及体检对于诊断的帮助有限 [2]。不同 PFIC 型的治疗及预后也不尽相同 [3]。因此，明确分型 对以后治疗及预后评估尤为重要。研究表明，ATP8B1 与 ABCB11 基因突变分别与 PFIC1 和 PFIC2 型有关，
新发现的突变用 SIFT、PolyPhen-2、SNPs&GO 软件进行致病性预测，3 种软件以提供的相关蛋白单个 氨基酸的变化为基础，通过各自的算法运算后，判断该
表1 PCR扩增ABCB11基因外显子的引物序列和测序引物序列
ABCB11 基因 外显子
引物序列
产物 长度 (bp)
测序 引物
Exon2 F5'GACTGTGGCTTATCTTTCCTG3' 461 F
出生 3 个月内出现黄疸或瘙痒；②血生化显示直接胆红 素 >20%，或者如果总胆红素 <85.5 µmol/L，而直接胆 红素 >17.1 µmol/L[6]；③血清 GGT<100 U/L[7]。排除标 准：①实验室检查证实有细菌、病毒感染；②患儿表现为 多器官障碍或先天性畸形；③影像学检查为外科疾病。 本研究征得患儿家长同意及医院伦理委员会批准。 1.2 方法 1.2.1 临床资料收集 收集患儿临床资料、家系资料。 1.2.2 标本留取及 DNA 提取 留取 2 ml 外周静脉 血，EDTA 抗凝，–20℃保存备用。使用 TIANamp Blood DNA Kit，按照试剂盒操作说明书提取 DNA。 1.2.3 基因测序 ① PCR 扩增 ABCB11 基因参与编码蛋 白的 27 个外显子及其邻近内含子序列至少 10 bp 片段。 通过 Ensembl 网站（/index.html） 查找人类 ABCB11 参考基因为 ENSG00000073734，选择 转录 ID 为 ENST00000263817 的 ABCB11 基因外显子 分布为参考位置，使用 Primer 5.0 及 NCBI 的 PrimerBLAST 设计 PCR 反应引物，由华大基因公司合成，引 物序列见表 1。PCR 扩增体系，EX Taq HS(TaKaRa) 0.2 μl，DNA 模板 3 μl，dNTP mixture (2.5mmol) 4 μl， EX buffer (TaKaRa) 5 μl，上游引物 2 μl，下游引物 2 μl，ddH2O 补充体积至 50 μl。PCR 扩增条件，预变性 95℃ 5 min，变性 95℃ 30 s，退火 59℃ 30 s，延伸 72℃ 50 s，变性退火延伸循环 40 次，最后延伸 72℃ 10 min。 ② PCR 产物及测序引物送上海美吉生物医药科技有限 公司纯化后直接测序 ( 测序仪型号 ABI Prism 3730）。 1.2.4 基因分析 测序结果与正常人参考序列 ENSG 00000073734 在 NCBI 网站运用 nucleotide blast 工 具进行比对。发现基因突变则在 Mutation Taster 网 站（ ht t p: // w w w. m u t a t io nt a s t e r.o r g）查找是 否为单 核 苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP） 或致病突变。对突变可运用 ABCMdb 数据库（http:// ）查找该突变的相关研究文 章。新基因突变使用 SIFT、PolyPhen-2、SNPs&GO 网 站预测突变对 ABCB11 基因编码的胆盐输出泵 (bile salt export pump，BSEP) 蛋白生物特性的影响。内含 子 / 外显子交界区 10 bp 内（剪接位点）的核苷酸改变使 用 NetGene2 Server 网站（http://www.cbs.dtu.dk/services/ NetGene2）判断是否有剪接位点的改变。对于检测到致 病突变的外显子重复进行 3 次 PCR 扩增及测序。 1.3 统计学分析
临床儿科杂志 第 31 卷第 10 期 2013 年 10 月 J Clin Pediatr Vol.31 No.10 Oct.2013
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doi:10.3969 j.issn.1000-3606.2013.10.002
·论 著·
进行性家族性肝内胆汁淤积症2型患儿的基因诊断
胡国瑞1,2 郑必霞2 刘志峰1,2 金 玉1,2 1. 南京大学医学院 (江苏南京 210093)；2. 南京医科大学附属南京儿童医院 (江苏南京 210008)