糖尿病的口服药物 ()ppt课件
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13
磺脲类药物的降血糖机制——胰腺内作用
依赖ATP敏感的钾离子通道(KATP)的途径
KK++
Ca2+
Leabharlann BaiduVDCC
SUR1
(-) [ATP] [ADP]
Ca2+
不依赖ATP敏感的钾离子通道(KATP)的途径 ——磺脲药物直接加强Ca2+依赖的促胰岛素 分泌作用模式
Glut2 葡萄糖
胰岛素释放
2019/8/29 杨文英.中华内分泌代谢杂志,2004; 24(3):附录4a.
2型糖尿病患者中，仅有15%-30%的患者发病开始时单纯饮食运
动疗法可达到满意的血糖控制标准。 但是，1年后，这部分中多半的患者血糖逐渐升高，必须在饮食疗法
的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。
因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的患者必须使
用口服降糖药。
20现1代9糖/尿8病/学2.上9海医科大学出版社.2000.
8
2型糖尿病降糖药物的作用靶点
磺脲类
刺激胰岛β细胞分泌胰岛 素增加
格列奈类
刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加
2019/8/29 Adapted from Cheng AY, Fantus IG.CMAJ. 2005;172:213–226.
噻唑烷二酮
增加骨骼肌摄取葡萄糖，减 少脂肪组织分解
DPP-4抑制剂
1954 德国故事
1954年fanke和fuchs等注意到磺胺类药物氨磺丁脲在治疗细菌 感染时能导致患者血糖降低 研究发现，氨磺丁脲能有效降低T2DM患者的血糖和尿糖
20《1Jo9sl/in8糖/尿2病9学》第14版
11
第一代磺脲的问世
1954年 问世
1954年人工合成第一个磺脲类--甲苯磺丁脲，并第一次用 于治疗T2DM
2019/8/29
SGLT-2抑制剂 GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂
噻唑烷二酮类
餐时血糖调节剂：格列奈类
2010
胰岛素类似物 α-糖苷酶抑制剂
格列美脲
DNA技术生物合成人胰岛素 格列本脲
磺脲类
1998 1997 1996 1995
1980 1979
2004
1955
1966
5
口服降糖药对糖尿病治疗的意义
~4
10
肾脏、胆道各 50%
1.5-2%
1.5-4.5 1-2 肝脏 NA
格列齐特
NA 6-12 主要经肾脏 1.5-1.84%
缺陷
格列吡嗪
1~3* 2~4# 肾脏80% 1.4%
格列美脲
2~3 9
肾脏60% 1.2-1.9%
不能纠正早相胰岛素分泌缺陷 主要作用是增加后期的胰岛素分泌 低血糖的发生率高 体重增加
选择性抑制DPP-4，可以升高 内源性GLP-1和GIP的水平
α-糖苷酶抑制剂
延缓碳水化合物在肠道的吸收
9
磺脲类
格列奈类
双胍类
DPP-4抑制剂
α-葡萄糖苷酶 抑制剂
噻唑烷二酮类
2019/8/29
10
磺胺类药物的发现历程 1942年
历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能 发现
1942 法国故事 1942年Marcel Janbon发现磺胺药2254RP有导致低血糖的作用 1942年Loubatières发现此药通过刺激胰腺β细胞分泌起降糖作用
6
内容
1 糖尿病的药物治疗 2 糖尿病口服药物分类 3 药物联用
2019/8/29
7
口服降糖药的分类
促胰岛素分泌剂
• 磺脲类 • 格列奈类 • DPP-4抑制剂
• 双胍类
非促胰岛素分泌剂 • 噻唑烷二酮类
• α-糖苷酶抑制剂
2019/8/29 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.
2019/8/29 1、国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期 2、《Joslin糖尿病学》第14版
16
磺脲类药物药代动力学
化学成份 格列本脲 格列齐特
格列吡嗪 格列吡嗪控释片 格列喹酮
达峰时间 3-4 半衰期 6-12 清除途径 50%-尿
3-4 6-12 60-70%-尿
1-2 2-4 90%-尿
时间
3
糖尿病理想的口服药物
• 减少胰岛素抵抗 • 改善β细胞功能 • 良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加体重 • 减少微血管和大血管并发症 • 可灵活用于单药治疗或联合治疗 • 良好的安全性 • 减缓或逆转疾病进程
2019/8/29
4
糖尿病治疗药物学上的里程碑
双胍类 发现胰岛素
1921 1929
第一代磺脲类还有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等……
优点 第一类口服的降糖药 降糖效果显著
缺点
作用时间过长 受体亲和力小,通透性差 服用剂量大(200-3000mg/d) 严重持久低血糖反应多 药物相互作用多
2019/8/29 Current Diabetes Reports 2005,5:329-332;Current Science Inc. ISSN 1534-4827
6-12 2-4 90%-尿
50%-粪便 20%-粪便 10%-粪便 10%-粪便
代谢物
代谢物有降 代谢物抑制
糖作用
血小板聚集
降血脂
代谢物抑制 血小板聚集 降血脂
2-3
3
5%-尿 95%-粪 便
2019/8/29
17
磺脲类药物的失效
原发性失效
指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，1个月内未能控制病情，空腹 血糖仍＞250mg/dl（14mmol/L），这种情况往往在合并使用双 胍类降糖药后有所改善。
12
第二代磺脲的改进
1966年 改进
受体亲和力
改
脂溶性
细胞膜通透性
良 药物互相作用
服用剂量
20《1Jo9sl/in8糖/尿2病9学》第14版
醋磺己脲 氯磺丙脲 甲苯磺丁脲……
一代
低 差
多 数百-千mg/d
格列齐特 1966年 格列吡嗪 格列苯脲 格列喹酮
格列美脲…… 二代 较高 较好 少 几十mg/d
Renstrom E, et al.Diabetes,2002;51: S33-S36.
14
磺脲类药物的降血糖机制——胰腺外作用
2019/8/29 杨文英.中华内分泌代谢杂志,2004; 24(3):附录4a.
15
磺脲的特点与缺陷
达峰时间(h)1 半衰期(h)1 排泄途径1
疗效(HbA1c)2
格列苯脲 格列喹酮
糖尿病的口服药物
2019/8/29
1
内容
1 糖尿病的药物治疗 2 糖尿病口服药物分类 3 药物联用
2019/8/29
2
2型糖尿病随着病程进展需要进行药物干预
诊断糖尿病
糖代谢参数
2型糖尿病进程 的风险因素
糖尿病前期
2019/8/29
糖尿病
血糖
低血糖风险 药物治疗需求 β细胞功能 心血管风险 体重 糖尿病并发症
磺脲类药物的降血糖机制——胰腺内作用
依赖ATP敏感的钾离子通道(KATP)的途径
KK++
Ca2+
Leabharlann BaiduVDCC
SUR1
(-) [ATP] [ADP]
Ca2+
不依赖ATP敏感的钾离子通道(KATP)的途径 ——磺脲药物直接加强Ca2+依赖的促胰岛素 分泌作用模式
Glut2 葡萄糖
胰岛素释放
2019/8/29 杨文英.中华内分泌代谢杂志,2004; 24(3):附录4a.
2型糖尿病患者中，仅有15%-30%的患者发病开始时单纯饮食运
动疗法可达到满意的血糖控制标准。 但是，1年后，这部分中多半的患者血糖逐渐升高，必须在饮食疗法
的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。
因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的患者必须使
用口服降糖药。
20现1代9糖/尿8病/学2.上9海医科大学出版社.2000.
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2型糖尿病降糖药物的作用靶点
磺脲类
刺激胰岛β细胞分泌胰岛 素增加
格列奈类
刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加
2019/8/29 Adapted from Cheng AY, Fantus IG.CMAJ. 2005;172:213–226.
噻唑烷二酮
增加骨骼肌摄取葡萄糖，减 少脂肪组织分解
DPP-4抑制剂
1954 德国故事
1954年fanke和fuchs等注意到磺胺类药物氨磺丁脲在治疗细菌 感染时能导致患者血糖降低 研究发现，氨磺丁脲能有效降低T2DM患者的血糖和尿糖
20《1Jo9sl/in8糖/尿2病9学》第14版
11
第一代磺脲的问世
1954年 问世
1954年人工合成第一个磺脲类--甲苯磺丁脲，并第一次用 于治疗T2DM
2019/8/29
SGLT-2抑制剂 GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂
噻唑烷二酮类
餐时血糖调节剂：格列奈类
2010
胰岛素类似物 α-糖苷酶抑制剂
格列美脲
DNA技术生物合成人胰岛素 格列本脲
磺脲类
1998 1997 1996 1995
1980 1979
2004
1955
1966
5
口服降糖药对糖尿病治疗的意义
~4
10
肾脏、胆道各 50%
1.5-2%
1.5-4.5 1-2 肝脏 NA
格列齐特
NA 6-12 主要经肾脏 1.5-1.84%
缺陷
格列吡嗪
1~3* 2~4# 肾脏80% 1.4%
格列美脲
2~3 9
肾脏60% 1.2-1.9%
不能纠正早相胰岛素分泌缺陷 主要作用是增加后期的胰岛素分泌 低血糖的发生率高 体重增加
选择性抑制DPP-4，可以升高 内源性GLP-1和GIP的水平
α-糖苷酶抑制剂
延缓碳水化合物在肠道的吸收
9
磺脲类
格列奈类
双胍类
DPP-4抑制剂
α-葡萄糖苷酶 抑制剂
噻唑烷二酮类
2019/8/29
10
磺胺类药物的发现历程 1942年
历史上曾两次发现磺胺类药物的降糖潜能 发现
1942 法国故事 1942年Marcel Janbon发现磺胺药2254RP有导致低血糖的作用 1942年Loubatières发现此药通过刺激胰腺β细胞分泌起降糖作用
6
内容
1 糖尿病的药物治疗 2 糖尿病口服药物分类 3 药物联用
2019/8/29
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口服降糖药的分类
促胰岛素分泌剂
• 磺脲类 • 格列奈类 • DPP-4抑制剂
• 双胍类
非促胰岛素分泌剂 • 噻唑烷二酮类
• α-糖苷酶抑制剂
2019/8/29 中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南.2010.
2019/8/29 1、国外医学内分泌学分册2004年7月第24卷第4期 2、《Joslin糖尿病学》第14版
16
磺脲类药物药代动力学
化学成份 格列本脲 格列齐特
格列吡嗪 格列吡嗪控释片 格列喹酮
达峰时间 3-4 半衰期 6-12 清除途径 50%-尿
3-4 6-12 60-70%-尿
1-2 2-4 90%-尿
时间
3
糖尿病理想的口服药物
• 减少胰岛素抵抗 • 改善β细胞功能 • 良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加体重 • 减少微血管和大血管并发症 • 可灵活用于单药治疗或联合治疗 • 良好的安全性 • 减缓或逆转疾病进程
2019/8/29
4
糖尿病治疗药物学上的里程碑
双胍类 发现胰岛素
1921 1929
第一代磺脲类还有：醋磺己脲，氯磺丙脲、甲磺丁脲等……
优点 第一类口服的降糖药 降糖效果显著
缺点
作用时间过长 受体亲和力小,通透性差 服用剂量大(200-3000mg/d) 严重持久低血糖反应多 药物相互作用多
2019/8/29 Current Diabetes Reports 2005,5:329-332;Current Science Inc. ISSN 1534-4827
6-12 2-4 90%-尿
50%-粪便 20%-粪便 10%-粪便 10%-粪便
代谢物
代谢物有降 代谢物抑制
糖作用
血小板聚集
降血脂
代谢物抑制 血小板聚集 降血脂
2-3
3
5%-尿 95%-粪 便
2019/8/29
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磺脲类药物的失效
原发性失效
指糖尿病病人开始使用磺脲类药物，1个月内未能控制病情，空腹 血糖仍＞250mg/dl（14mmol/L），这种情况往往在合并使用双 胍类降糖药后有所改善。
12
第二代磺脲的改进
1966年 改进
受体亲和力
改
脂溶性
细胞膜通透性
良 药物互相作用
服用剂量
20《1Jo9sl/in8糖/尿2病9学》第14版
醋磺己脲 氯磺丙脲 甲苯磺丁脲……
一代
低 差
多 数百-千mg/d
格列齐特 1966年 格列吡嗪 格列苯脲 格列喹酮
格列美脲…… 二代 较高 较好 少 几十mg/d
Renstrom E, et al.Diabetes,2002;51: S33-S36.
14
磺脲类药物的降血糖机制——胰腺外作用
2019/8/29 杨文英.中华内分泌代谢杂志,2004; 24(3):附录4a.
15
磺脲的特点与缺陷
达峰时间(h)1 半衰期(h)1 排泄途径1
疗效(HbA1c)2
格列苯脲 格列喹酮
糖尿病的口服药物
2019/8/29
1
内容
1 糖尿病的药物治疗 2 糖尿病口服药物分类 3 药物联用
2019/8/29
2
2型糖尿病随着病程进展需要进行药物干预
诊断糖尿病
糖代谢参数
2型糖尿病进程 的风险因素
糖尿病前期
2019/8/29
糖尿病
血糖
低血糖风险 药物治疗需求 β细胞功能 心血管风险 体重 糖尿病并发症