六味地黄丸(小蜜丸)工艺验证

确认混合时间为：
收率
4.1.3检测：
在混合时间25min时停机取出物料，按取样分布图取样5个点，每份100g，然后将物料再置入混合机内继续混合5分钟，再按上述取样方法取样，以此类推，进行操作和取样。测定色泽均匀度、含量均匀度。
4.1.4记录
品名：六味地黄丸（小蜜丸）批号：日期：测定者：复核人：
测定项目
2.1.8打光：将干燥好的素丸置包衣锅内加入适当的辅料打光。
2.1.9内包：将合格的丸粒，依次置药用塑料袋内，每袋90g，控制装量88.2g～91.8g。
2.1.10外包：按每袋装入1铁盒，放入1张说明书，每1中盒装10铁盒，每箱12中盒，放入1张装箱单粘封，入库，待检。
文件名称
六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证
SHT-MJ20-2
制丸机
YUJ-17A
糖衣机
BQ-1000
糖衣机
BQ-1000
热风循环烘箱
RXH27B
电子称
混合机
V型
7、工艺流程图
质量监控点一般生产区30万级洁净区
文件名称
六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证
文件编号
8、验证方法
8.1从仓库领取的原辅料进行粉碎前，质检中心需对原辅料进行检验，合格后方可放行。
原辅料名称
质量标准
检验报告单编号
其他
检查人/日期
熟地黄
ZL-JS-201-01
山茱萸（制）
ZL-JS-202-01
牡丹皮
ZL-JS-203-01
山药
ZL-JS-204-01
茯苓
ZL-JS-205-01
泽泻
ZL-JS-206-01
蜂蜜
ZL-JS-304-01
文件名称
六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证
文件编号
大肠杆菌(未检出)
结果判定
结论：
验证小组负责人：日期：年月日
4.3合药
4.3.1操作依据：六味地黄丸（小蜜丸）工艺规程、批记录；合药岗位操作规程，CH-100槽型混合机操作规程，洁净区生产操作区清洁规程，CH-100槽型混合机清洁规程。
文件名称
六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证
文件编号
4.3.2确认：槽型混合机转速。
10min
1
2
3
15min
1
2
3
20min
1
2
3
文件名称
六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证
文件编号
结论：
验证小组负责人：日期：年月日
4.4制丸
4.4.1操作依据：
六味地黄丸（小蜜丸）工艺规程、批记录；制丸岗位操作规程，YUJ-17A制丸机操作规程及清洁规程，洁净区生产操作区清洁规程。
4.4.2测定：
每15分钟检查一次丸重差异，每次取样10丸，检查外观、丸重差异、偏差，按取样操作规程取样。
8.9.2评估项目：
包装质量、装量。
8.9.3判定：
按《外包装岗位操作规程》正常生产，产品质量应符合相关要求，具体接收标准应根据成品内控质量标准判断。
8.10取样计划和记录
8.10.1取样计划：
①取样时间；②取样点；③取样量；④取样编号。
8.10.2设计取样记录表格。
8.11相关文件
8.11.1生产操作规程及附表。
8.11.2包装操作规程。
8.11.3成品内控质量标准及分析方法。
8.11.4中间产品质量标准及分析方法。
文件名称
六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证
文件编号
8.11.5《中国药典》2000年版。
文件名称
六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证
文件编号
9、验证报告
根据本方案进行验证，在验证活动完成后整理收集有关数据，提出总结报告，表示验证活动符合验证方案中各项要求。
8.8内包
8.8.1试验条件的设计：
每30min取样一次，每次取样10个点，直至240分钟。
8.8.2评估项目：
外观、密封性、装量差异。
8.8.3按包装操作规程操作，质量应符合相关SOP要求，具体接收标准应根据产品质量标准、中控标准判断。
8.9外包
8.9.1试验条件的设计：
按B、M、E三点取样，每批取3次样，每次取2箱。
4.3.3检测：合药时间定为10min、15min、20min，每次在3个不同的地方取样，每份100g，测其色泽均匀度、软硬度、含量均匀度。
4.3.4测定记录
品名：六味地黄丸（小蜜丸）批号：日期：测定者：复核人：
测定项目
时间、序号
色泽
色泽均匀度
软硬度
含量
含量均匀度
10min
1
2
3
文件名称
六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证
文件编号
3.工艺流程图
质量监控点
一般生产区
30万级洁净区
六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证
文件编号
二、验证必备条件
1、关键设备已做验证，验证结果如下：
设备名称
验证结果
V型混合机
SHT-MT20-2高频中药食品灭菌机
YUJ-17A制丸机
RXH27B热风循环式烘箱
BQ-1000糖衣锅
BQ-1000糖衣锅
电子秤
1、按照六味地黄丸工艺规程、主配方、批记录及岗位操作规程的要求，模拟三批，对生产过程的重点工艺条件和参数进行监控、测定、分析、确认，保证工艺过程的可行性及重现性。
2、生产批量：6650袋。
文件名称
六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证
文件编号
3、生产处方
原辅料名称
处方量（g）
每批用量（㎏）
批领料量（㎏）
中药细粉
时间、序号
色泽
色泽均匀度
含量
含量均匀度
25
分
钟
1
2
3
4
5
30
分
钟
1
2
3
4
5
35
分
钟
1
2
3
4
5
品名：六味地黄丸（小蜜丸）批号：日期：测定者：复核人：
测定项目
时间、序号
色泽
色泽均匀度
含量
含量均匀度
25
分
钟
1
2
3
4
5
30
分
钟
1
2
3
4
5
35
分
钟
1
2
3
4
5
品名：六味地黄丸（小蜜丸）批号：日期：测定者：复核人：
3、验证结果判定：
3.1三批全部合格，且三批产品中工艺参数及收率数据相对均一，宣布本次验证成功。
3.2如一批不合格，应增加两个批次验证，如有两批不合格，宣布本次验证失败。必须重新进行验证。
4、产品处方
熟地黄160g
茯苓60g
山茱萸（制）80g
泽泻60g
牡丹皮60g
山药80g
扩大处方量的600倍
5、工艺简介
文件名称
六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证
文件编号
测定项目
时间、序号
色泽
色泽均匀度
含量
含量均匀度
25
分
钟
1
2
3
4
5
30
分
钟
1
2
3
4
5
35
分
钟
1
2
3
4
5
结论：
验证小组负责人：日期：年月日
4.2灭菌岗位
4.2.1操作依据：
六味地黄丸（小蜜丸）工艺规程、批记录，药材细粉灭菌岗位操作规程，SHT-MT20-2高频中药食品灭菌机操作规程及清洁规程。
2、厂房洁净度已做验证。
验证结果
3、化水系统已作验证
验证结果
4、六味地黄丸工艺规程，相关岗位操作规程，相关检验操作规程及质量标准。
5、原辅料报告单
原辅料名称
检验报告单号
熟地黄
山茱萸
牡丹皮
茯苓
泽泻
山药
蜂蜜
6、包装材料报告单号
包材名称
检验单号
塑料内袋
7、生产人员健康证及培训合格上岗证已齐全。
三、验证方法
4.2.2确认：
文件名称
六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证
文件编号
SHT-MT20-2高频中药食品灭菌机灭菌效果。
4.2.3检测：
灭菌时间定为20min，灭菌结束后取样5个点，每份100g，测定微生物限度。
4.2.3记录
品名：六味地黄丸（小蜜丸）批号：日期：测定者：复核人：
序号
测定项目
1
2
3
4
5
细菌(≤20000个/g)
4.4.3记录
品名：六味地黄丸（小蜜丸）批号：日期：测定者：复核人：
时间
样品
15分钟
30分钟
45分钟
60分钟
75分钟
90分钟
105分钟
120分钟
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
均值
丸重差异
平均丸重
判定
上限
下限
外观
收率
品名：六味地黄丸（小蜜丸）批号：日期：测定者：复核人：
文件名称
六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证
范围：六味地黄丸（小蜜丸）的生产工艺验证。
责任：验证小组负责人及验证小组成员。
内 容：
一、验证方案
1、验证小组职责分工
所在部门
姓名
职责范围
生产部
工艺及技术问题
工程设备部
设备检查
质保中心
生产监控
质检中心
质量检测
2、验证目的：
2.1根据验证过程及三批产品的验证结果，确认和调整工艺条件及参数。
2.2修改完善工艺规程和操作规程，使之切实可行，作为商业化生产的依据。
8.2混合
8.2.1试验条件的设计：
混合时间设为25min、30min、35min，每次取样5个点。
8.2.2评估项目：
含量均匀度、色泽均匀度
8.2.3取样平面示意图。
8.3灭菌
8.3.1试验条件的设计：
灭菌时间20min后，取样5个点。
8.3.2评估项目：
微生物限度检查。
8.3.3取样平面示意图
8.4合药
主料及辅料按生产操作规程要求进行粉碎过筛后混匀灭菌，使用槽型混合机合坨，制丸机制丸后用热风循环式烘箱干燥，干燥好的药丸在包衣锅中加适宜辅料打光后分装。
6、设备/系统描述
文件名称
六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证
文件编号
设备名称
型号
设备编号
设备验证编号
粉碎机组
ZFK-1
S-05-001
高频中药食品灭菌机
霉菌(≤80个/g)
大肠杆菌(未检出)
结果判定
品名：六味地黄丸（小蜜丸）批号：日期：测定者：复核人：
序号
测定项目
1
2
3
4
5
细菌(≤20000个/g)
霉菌(≤80个/g)
大肠杆菌(未检出)
结果判定
品名：六味地黄丸（小蜜丸）批号：日期：测定者：复核人：
序号
测定项目
1
2
3
4
5
细菌(≤20000个/g)
霉菌(≤80个/g)
蜂蜜80g～110g
酒精适量
混合均匀，制成小蜜丸，即得。
文件名称
六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证
文件编号
1.3生产批量：扩大处方量的600倍。生产约6650袋。
2、工艺过程及说明
2.1工艺过程
2.1.1净制：将以上六味分别拣选、清洗、烘干。
2.1.2粉碎：已烘干的净药材按处方量配料，混合均匀，粉碎。
10、结论及批准
根据验证报告和数具相关人员进行认真审阅，做出结论，报相关部门主管批准，至此验证活动即告完成，验证报告结论和建议均获批准。
11、验证证书的颁发。
12、会签：
13、方案批准：
批准人：日期：年月日
文件名称
六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证
文件编号
二、验证实施：
Ⅰ 验证内容：
一、验证人员：
部门
文件名称
六味地黄丸（小蜜丸）生产工艺验证
文件编号
起草：
年 月 日
审核：
年 月 日
批准：
年 月 日
颁发部门
质量管理部
生效日期ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
年月日
分发部门
质保中心、工程设备部、生产部、质检中心。
目的：考察产品工艺规程设计科学性，根据验证过程和验证结果确认或调整工艺条件及参数，修改完善工艺规程和操作规程，使之切实可行。保证设定工艺在现有条件下能够生产出质量稳定、符合质量标准的产品。
文件编号
时间
样品
15分钟
30分钟
45分钟
60分钟
75分钟
90分钟
105分钟
120分钟
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
均值
丸重差异
2.1.3混合：将粉碎好的药材细粉置于混合机内混合均匀。
1.1.4灭菌：将混合好的细粉置于SHT-MJ20-2高频中药食品灭菌机内，灭菌20min。
2.1.5合药：将灭菌的细粉每20Kg置于槽型混合机内，与蜂蜜1：0.8混合均匀。
2.1.6制丸：将软材置于制丸机内制丸。
2.1.7干燥：将素丸至热风循环烘箱中干燥。
职务
签名
日期
二、验证计划：
混合：
灭菌：
合药：
制丸：
干燥：
打光：
内包：
外包：
、验证实施：
一、生产工艺流程及说明
1、主配方
1.1粉碎：
熟地黄160g
茯苓60g
山茱萸（制）80g
泽泻60g
牡丹皮60g
山药80g
合计500g，粉碎成细粉80~100目（收率85.0～90.0%）
1.2制剂处方：
六味地黄丸细粉100g
干燥时间在100min、120min、140min，每次在3个不同点取样合为1个样。
8.8.2评估项目：
水分、外观。
8.7打光
8.7.1试验条件的设计：
按《丸剂打光岗位操作规程》正常生产，待出合格的药丸后，在3个不同的地方取药丸后，汇集成一个样。
8.7.2评估项目：
水分、打光丸规格、丸重差异、外观、溶散时限等。
文件编号
15min
1
2
3
20min
1
2
3
品名：六味地黄丸（小蜜丸）批号：日期：测定者：复核人：
测定项目
时间、序号
色泽
色泽均匀度
软硬度
含量
含量均匀度
10min
1
2
3
15min
1
2
3
20min
1
2
3
品名：六味地黄丸（小蜜丸）批号：日期：测定者：复核人：
测定项目
时间、序号
色泽
色泽均匀度
软硬度
含量
含量均匀度
100
223.0～237.0
37.0
223.0～237.0
蜂蜜（炼）
80
170.0～210.0
178.5～220.5
4、生产操作
4.1混合
4.1.1操作依据：六味地黄丸（小蜜丸）工艺规程、批记录；药材细粉混合岗位操作规程，V型混合机操作规程及清洁规程。
4.1.2确认：混合时间设为25min、30min、35min，分别对其色泽均匀度和含量均匀度进行监测，从而确定混合时间。
8.4.1试验条件的设计：
合药时间设为10min、15min、20min，每次取样3个点。
8.4.2评估项目：
含量均匀度、软硬度、色泽均匀度。
8.5制丸
8.5.1试验条件的设计：
每15min检查一次丸重，每次取样丸，检查外观、丸重差异。
8.5.2评估项目：
外观、丸重差异、均值。
8.6干燥
8.8.1试验条件的设计：