胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的病理诊断
胃肠／肝胆胰神经内分泌肿瘤分类和分级标准及鉴别诊断
胃神经鞘瘤的低放大 率特征。 A和B，外周淋巴袖 带偶尔生发中心 C、淋巴细胞浸润包 裹在肿瘤内的平滑肌 成分。 D、肿瘤以浸润的方 式累及固有肌。
胃神经鞘瘤影像学
胃神经鞘瘤好发生于胃体小弯侧，呈边界清楚的类圆形肿块， 可凸向腔内、凸向腔外或胃壁间生长，CT呈等或稍低密度， 增强后渐进强化，延迟期强化明显。部分凸向腔内病灶可伴 溃疡，但囊变、出血很少见。
68岁、男性， 发现胃占位1周
胃肠道间质瘤（GIST）是最常见的胃肠道间叶
源性肿瘤，为独立起源于胃肠道间质卡哈尔(Cajal) 细胞的肿瘤，恶性多于良性，坏死和囊变常见，病灶 通常CT密度不均匀，动脉期强化明显，门静脉期强化 减低，强化不均匀。好发于中老年，平均年龄为5060岁。最常见的症状是腹胀和黑便。早期常无明显症 状，常因肿瘤出现坏死、溃破、出血或因为肿块压迫 产生疼痛、消化道梗阻时才发现。
影像学表现
NET（G1、G2）胃肠壁息肉样肿块、局限不规则增厚；腔内型、 腔外型、腔内外型；呈等或稍低密度，多密度不均匀，可囊变， 钙化少见；增强扫描早期病灶明显强化，延时期强化程度逐渐 减低，均可伴周围间隙侵犯；局部淋巴结转移，肝转移、骨转 移。 大多数病变恶性程度与强化程度呈反比，NET（G3）、PDNEC与 常见病理类型胃癌影像学鉴别困难，上消化道近心侧早期显著 强化，下消化道灌注缓慢，呈渐进性强化。 肿瘤分级和肿瘤转移没有相关性。
NET的组织学。 （A）低回肠末端分化良好的 NET 的低功率视野，其具有 深 浸润性浸润性假腺和肿瘤细 胞巢，通过固有肌层进入浆 膜下层。 （B）胃高分化的 NET 形成 息肉状粘膜块。 肿瘤细胞累 及粘膜和粘膜下层而无浸 润性深度浸润 （C）分化良好的 NET，具有 玫瑰花状的生长模式。 （D）在巢的外围具有突出 的胞浆内颗粒的玫瑰花结形 成。 （E）肿瘤细胞以巢状和带状 生长模式生长
神经内分泌肿瘤
•胃泌素瘤常见于胰腺和十二指肠，胰腺胃泌素瘤常为 MEN1患者。
Ting-Ting Li, Classifcation, clinicopathologic features and treatment of gastric neuroendocrine tumors. World J Gastroenterol.2014:20(1)118-125.
胃神经内分泌肿瘤临床表现
NO.2 NO.1 NO.3
NO.4
Hale Waihona Puke 异型增生-类 癌(高分化)
神经内分泌 癌(低分化)
存在着组织学由高到低，生物学行为由良到恶的各个阶段。
影响神经内分泌肿瘤预后因素
目录
CONTENTS 概念 流行病学 临床表现 辅助检查 病理 治疗
g-NENs 可分为 4个亚 型:
• 1 型 g-NENs 是由萎缩性胃底炎继发胃酸缺乏引起， 复发率高。 •2型 g-NENs 则是由于胃泌素瘤分泌大量激素导致高胃 泌素血症(卓艾综合征) 引起， 绝大部分患者合并多发性 内分泌腺瘤病 1 型(MEN1)。 •3 型 g-NENs 散发神经内分泌肿瘤（与高胃泌素血症 无关） •4型g-NENs即低分化神经内分泌癌
胃神经内分泌肿瘤的诊治
Gastric neuroendocrine tumours
患者，男性，71岁， 因“反复腹部不适2 月余”入院。我院 胃镜提示：胃体粘 膜病变，胃体息肉。 病理：胃体粘膜慢 性炎伴中度肠化伴 中度异型增生。我 科住院行ESD术。
胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊断与治疗
GEP-NET是一个进展性的疾病
未接受过任何治疗的，局部无法手术或转移性的 GEP-NET患者
未 进 展 的 患 者 比 例
至肿瘤进展的中位时间（TTP）
6个月 [ 95%
CI： 3.7-9.4 ]
时间（月）
Arnold R, Rinke A, Müller H-H, Schade-Brittinger C, Klose K-J, Barth P, and the PROMID Study Group. ASCO 2009 Gastrointestinal Cancers Symposium. Poster presentation.
欧美人群NET发病率
欧美人群NET发病率大约在2.5-5人/10万人
1. Yao J, Hassan M, Phan A, et al. J Clin Oncol. 2008;26:3063-3072. 2. Taal BG, Visser O. Neuroendocrinology. 2004;80(suppl 1):3-7. 3. Hauso O, Gustafsson BI, Kidd M, et al. Cancer. 2008;113:2655-2664.
Ki63–20 % 2–20 (10 HPF)
>20 % >20 (10 HPF)
<2 (10 HPF)
核分裂像是指每个视野中看到的有丝分裂中的细胞数； Ki-67蛋白是细胞增殖的标记物，用于判断肿瘤细胞生长 速度，高Ki-67指数提示预后不良。
神经内分泌肿瘤总览
根据胚胎起源，神经内分泌肿瘤
神经内分泌肿瘤概述
NET更为人熟知的名称是 “类癌（Carcinoid）”。1907年 Oberndorfer提出类癌的概念，认为这是一种罕见的、生长 缓慢且预后良好的肿瘤。 “类癌”的名称暗示其具有良性 肿瘤的特质。事实上，所有的NET都具有恶性潜能，通常可 转移到肝脏。 2000年WHO建议逐渐废除“类癌”一词。由于已被长期广泛 使用，目前仍允许作为第二诊断。
神经内分泌肿瘤病理诊断思路
组织病理学 ✓ 分化好 ✓ 分化差 增殖活性（核分裂像） ✓ G1 ✓ G2 ✓ G3 肿瘤部位、大小、浸润/侵犯、转移（TNM） ✓ 食管、胃、十二指肠、空回肠、阑尾、结直肠
低分化NEC的组织病理学特点
小细胞癌的瘤细胞小、圆形或卵圆 形，似淋巴细胞；有些瘤细胞拉长 典型的低分化的NEC包括小 呈纺锤状，胞浆稀少，核细颗粒状 细胞神经内分泌癌（简称小 或深染，核仁不明显，核分裂象易 细胞癌）和大细胞神经内分 见，呈弥漫分布或巢团状排列，常 泌癌，形态与肺的相应肿瘤 伴坏死（图7） 相同 值得指出的是小细胞癌的瘤细胞一 般小于3个淋巴细胞，但是偶尔可 以大于3个淋巴细胞，甚至为巨细 胞，只要满足其它形态特点仍然可 以诊断为小细胞癌
后肠NEN多不表达，分化差的NET和NEC中可能为 阴性
神经分泌颗粒 的膜蛋白
肽类激素
在神经内分 泌颗粒内
分泌至血浆
嗜铬粒蛋白B（ Chromogranin B, CgB）
Syn
直肠和卵巢NEN可表达
KI-67增殖活性
p53 和Rb（NEC ：p53>90%， Rb >70%）
生物标记物
NEN
Klöppel G. et al. International Collaboration on NeuroendocrineTumours. Vienna, Austria. 2011.
神经内分泌标志物 增殖活性标志物
突触素和嗜铬粒素 可通过计数每个高倍
A（CgA）
视野的核分裂象数和
（或）Ki67阳性指数
来确定
可选择的项目
多肽激素和生物活性 其它标志物 胺
如类癌综合征中的 生长抑素受体，尤 5-羟色胺、胃泌素、 其生长抑素受体2 高血糖素或胰多肽 （SSTR2）等
胃肠胰腺神经内分泌肿瘤
舒尼替尼治疗神经内分泌肿瘤的历程
舒尼替尼
舒尼替尼是口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括VEGFR-1, -2 和 -3,PDGFR-a 和 b, KIT, FLT3, CSF-1R 和RET
非临床研究
在RIP1-Tag2胰腺岛细胞癌转基因小鼠模型中, 舒尼替尼:减低肿瘤负荷并提高生存减少内皮细胞群 (抑制VEGFR)减少周细胞覆盖 (抑制PDGFR)
生 物 治 疗
Oberg, Ann Oncol. 2010 May;21 Suppl 5:v223-7
PROMID研究：长效奥曲肽VS安慰剂
评价奥曲肽LAR的抗肿瘤作用随机、双盲、前瞻、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验2001-2008年，在德国18个研究中心开展计划入组162例患者，有85例接受了治疗(n=42 奥曲肽LAR; n=43 placebo）
胃NETs
胰腺 NETs
回肠 NETs
通过活检或手术切除获得肿瘤组织
病理学诊断
手术标本其他肿瘤信息HE发现具有内分泌特征必选检测和可选检测
TNM分期
ENETS 的TNM分期系统AJCC/UICC的TNM分期系统
NANETS/ENETS共识：GEP-NEN诊断流程
提示NENs的临床表现
II期研究: 至肿瘤进展时间
类癌(n = 41)中位TTP: 10.2 月95% CI: 9.2 to 17.4
胰腺神经内分泌肿瘤(n = 66)中位TTP: 7.7 月95% CI: 6.5 to 12.5
时间(月)
0
2
4
10
12
14
20
100
90
80
70
60
50403020100
神经内分泌癌
神经内分泌癌神经内分泌癌，这个听起来有些陌生又复杂的名词，实际上在我们的健康领域中占据着不容忽视的位置。
首先，让我们来了解一下什么是神经内分泌癌。
简单来说，它是一种起源于神经内分泌细胞的恶性肿瘤。
这些神经内分泌细胞在我们体内分布广泛，存在于胃肠道、胰腺、肺等多个器官和组织中。
神经内分泌癌的发生，就是这些细胞出现了异常的增殖和分化，形成了肿瘤。
神经内分泌癌的症状因其发生的部位不同而有所差异。
比如说，如果它出现在胃肠道，可能会导致消化不良、腹痛、腹泻、黑便等症状；如果在肺部，可能会引起咳嗽、咯血、呼吸困难等。
由于这些症状在早期可能并不明显，或者与其他常见疾病的症状相似，这就给早期诊断带来了一定的困难。
那么，医生是如何诊断神经内分泌癌的呢？通常，这需要综合多种检查方法。
影像学检查，如 CT、MRI 等，可以帮助医生发现肿瘤的位置、大小和形态。
而病理检查则是确诊的“金标准”，通过对肿瘤组织进行取样、染色和显微镜下观察，确定细胞的形态和特征，从而明确诊断。
在治疗方面，神经内分泌癌的治疗方法也因肿瘤的部位、大小、分期以及患者的整体健康状况而异。
手术切除是治疗早期神经内分泌癌的主要方法。
如果肿瘤已经发生了转移，或者无法进行手术，那么可能会采用化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗等综合治疗手段。
化疗是通过使用化学药物来杀死癌细胞或抑制其生长。
放疗则是利用放射线来破坏肿瘤细胞的 DNA，从而达到治疗的目的。
靶向治疗则是针对肿瘤细胞特定的靶点，如某些基因突变或蛋白质，使用特定的药物进行精准打击。
免疫治疗则是通过激活人体自身的免疫系统，让免疫系统能够识别和攻击肿瘤细胞。
值得一提的是，神经内分泌癌的预后也因多种因素而异。
早期发现、早期治疗的患者，预后通常较好。
但如果肿瘤已经处于晚期，或者出现了广泛的转移，预后可能就不太乐观。
在日常生活中，虽然我们无法完全预防神经内分泌癌的发生，但一些健康的生活方式可能会降低其发生的风险。
保持均衡的饮食，多摄入蔬菜、水果、全谷物等富含营养的食物，减少高热量、高脂肪、高糖食物的摄入。
胃肠胰神经内分泌肿瘤（NEN）临床病理要点
胃肠胰神经内分泌肿瘤（NEN）临床病理要点NEN是一组异质性肿瘤，包括上皮源性（包括胃肠胰NEN；肺、胸腺和头颈部等部位的NEN；甲状腺髓样癌；皮肤迈克尔细胞癌）和非上皮源性（包括副节瘤和嗜铬细胞瘤等）。
上皮源性NEN表达角蛋白，而非上皮源性NEN不表达角蛋白（马尾的副节瘤除外）。
胃肠胰NEN的病理组织学特点胃肠胰NEN分为分化好的神经内分泌瘤（NET G 1、G2 、G3）和分化差的神经内分泌癌（NEC ）。
除了胰腺的微小腺瘤和胃的胃泌素驱动的微小1型神经内分泌肿瘤之外，均具有恶性潜能。
---NET---NET是以温和的组织学形态为特征，分化良好的内分泌肿瘤，根据肿瘤的核分裂象以及ki 67增殖指数分为 G 1、G2 、G3三个级别。
NET占消化道所有NEN的大部分，可发生于消化道的任何部位。
多发病变，同时合并其他系统神经内分泌肿瘤者需要考虑多发性神经内分泌肿瘤1型（MEN1）。
【胃NET】根据临床背景不同可以分为三个类型：I型NET：占胃NET5%-10%，与自身免疫性胃炎发生有关，老年女性多见，由于壁细胞破坏导致胃泌素分泌增加，导致嗜铬样细胞增生导致嗜铬样细胞增生。
多见于胃体和胃底，绝大多数病变为G1,直径<1.5cm，局限于粘膜层或粘膜下层，呈惰性的生物学行为，约2%-5%的病例发生肝转移。
II型NET：发生于Zollinger-Ellison综合症患者，其中部分为MEN1,无性别差异，平均年龄50岁，因为泌素瘤所致的高泌素水平导致嗜铬样细胞增生。
大多为多发病灶，胃体胃底多见，约1/4的病变直径>1.5cm，局部淋巴结和肝脏转移率分别是30%和10%。
III型NET：男性多见，平均年龄55岁，与高泌素血症和嗜铬细胞增生无关，多为单发，胃窦、胃体均可以发生，大多数呈深部浸润，淋巴结和远处转移常见。
【小肠NET】小肠NET约占小肠肿瘤的50%，多为G1,回肠相对多发，部分病例与乳糜泻、肠重复和炎性息肉相关，1/3的病例为多发病灶，可出现类癌综合症，尤其是转移性的病例，小肠NET较其他部位而言，容易发生转移。
胃肠胰神经内分泌肿瘤临床病理特征及多组学研究
胃肠胰神经内分泌肿瘤临床病理特征及多组学研究
胃肠胰神经内分泌肿瘤是一种罕见的肿瘤类型，起源于神经内分泌细胞，可以在胃肠道以及胰腺中发生。
该肿瘤具有一定的临床病理特征，并且最近几年还进行了一系列的多组学研究，以深入了解该肿瘤的发生机制和治疗方法。
首先，胃肠胰神经内分泌肿瘤的临床病理特征包括发病年龄较大，多发生于中老年人。
该肿瘤的症状常常不典型，早期症状可以是腹痛、消化不良等，进展后可能出现肠梗阻、肠穿孔等严重并发症。
此外，该肿瘤的病理类型多样，包括类癌、类癌癌和癌等。
有些病例中，该肿瘤还可以分泌激素，导致相应的内分泌症状，如皮肤潮红、腹泻等。
近年来，随着多组学研究的发展，我们对胃肠胰神经内分泌肿瘤的认识也有了新的突破。
前瞻性的基因测序分析发现，该肿瘤在基因水平上存在多种突变，其中最常见的突变包括DAXX、ATRX、MEN1等。
此外，免疫组化技术的应用也揭示了该肿瘤中存在多种激素受体的表达，这为寻找新的靶向治疗提供了线索。
除了基因水平的研究，蛋白质组学和代谢组学等多组学方法的应用也为胃肠胰神经内分泌肿瘤的研究提供了新的视角。
通过蛋白质组学的研究，我们可以发现一些与肿瘤发生和发展相关的蛋白质标志物，从而为早期诊断和预后评估提供依据。
而代谢组
学的研究则可以揭示肿瘤细胞代谢的变化，为药物治疗提供新的靶点。
总之，胃肠胰神经内分泌肿瘤具有一定的临床病理特征，而多组学研究的发展为我们深入了解该肿瘤的发生机制和治疗方法提供了新的途径。
未来，我们可以进一步整合多组学研究的成果，探索出更加精准的诊断和治疗策略，为患者提供更好的医疗服务。
胃肠胰神经内分泌肿瘤活检病理与免疫组化的临床意义分析
84·罕少疾病杂志 2024年4月 第31卷 第 4 期 总第177期【第一作者】李 艳，女，主治医师，主要研究方向：消化系统呼吸系统。
E-mail：****************【通讯作者】李 艳·论著·胃肠胰神经内分泌肿瘤活检病理与免疫组化的临床意义分析李 艳*平顶山市第二人民医院(河南 平顶山 467000)【摘要】目的 分析活检病理与免疫组化在胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NEN)中的作用，研究其临床意义。
方法 选取我院2019.01-2021.12收治的64例疑似GEP-NEN的患者，全部进行活检病理与免疫组化分析，并统计检查结果以及检查的准确性。
结果 58例(90.63%)患者经胃肠内镜活检和胰腺CT引导检查后确诊为GEP-NEN。
经活检病理后，共47例患者确诊GEP-NEN，诊断准确率为81.03%；经免疫组化检查后，共49例患者确诊GEP-NEN，诊断准确率为84.48%。
其中，发病部位在胃肠、胰腺的占比分别为63.27%、36.73%，男女比例为28/21，G1 占比为77.55%，G2为22.45%，无G3病例。
结论 活检病理与免疫组化在GEP-NEN的诊断中具有重要作用，并且免疫组化结果能进一步提高诊断的准确性，应用价值较高。
【关键词】胃肠胰神经内分泌肿瘤；活检病理；免疫组化【中图分类号】R735【文献标识码】ADOI:10.3969/j.issn.1009-3257.2024.4.034Analysis of the Clinical Significance of Biopsy Pathology and Immunohistochemistr y in Gastroenteropancreatic Neuroendocrine TumorsLI Yan *.Pingdingshan Second People's Hospital, Pingdingshan 467000, Henan Province, ChinaAbstract: O bjective To analyze the role of biopsy pathology and immunohistochemistry in gastrointestinal pancreatic neuroendocrine tumor (GEP-NEN), andto study its clinical significance. Methods A total of 64 patients with suspected GEP-NEN admitted to our hospital from January 2019 to December 2019 were selected for pathological biopsy and immunohistochemical analysis, and the results and accuracy of the examination were statistically analyzed. Results Fifty-eight patients (90.63%) were confirmed to have GEP-NEN by gastrointestinal endoscopic biopsy and pancreatic CT-guided examination. After pathological biopsy, a total of 47 patients were diagnosed with GEP-NEN, and the diagnostic accuracy was 81.03%. After immunohistochemical examination, a total of 49 patients were diagnosed with GEP-NEN, and the diagnostic accuracy was 84.48%. There were 63.27% and 36.73% cases in gastrointestinal tract and pancreas, respectively, with a male/female ratio of 28/21, 77.55% in G1 and 22.45% in G2, and no G3 cases. Conclusion Biopsy pathology and immunohistochemistry play an important role in the diagnosis of GEP-NEN, and the results of immunohistochemistry can further improve the accuracy of diagnosis and have high application value.Keywords: Gastrointestinal Pancreatic Neuroendocrine Neoplasms; Biopsy Pathology; Immunohistochemical 胃肠胰神经内分泌肿瘤(G a s t r o e n t e r o p a n c r e a t i c euroendocrine neoplasm,GEP-NEN)是一种发生在消化道或胰腺的罕见神经内分泌肿瘤 (Euroendocrine neoplasm,NEN)，该肿瘤能产生和分泌大量常见的激素，如胰高血糖素、胰岛素、胃泌素等，作用于机体进而产生一系列的症状，临床主要表现为低血糖、腹痛、腹胀、面部潮红、黄疸、皮肤粗糙等[1-2]。
胰腺神经内分泌肿瘤的CT MRI检查与诊断
胰腺神经内分泌肿瘤（pNET ）的CT 、MRI 检查与诊断杨正汉北京大学第五临床医学院 卫生部北京医院放射科2概 要•pNET 简介•CT 、MRI 在pNET 诊疗中的作用 •pNET 的CT 、MRI 检查技术 •pNET 的CT 、MRI 表现 •pNET 的影像学鉴别诊断3 一、pNET 简介•以往被称为胰岛细胞肿瘤 •现被称为pNET •并非起源于胰岛细胞•起源于胰腺导管的多能干细胞Klöppel G, et al. Pathol Case Rev 2006;11(6):256 Rindi G, et al. J Natl Cancer Inst 2012;104:7644胰腺神经内分泌肿瘤•少见病变，年发病率约1/10万 •约占胰腺肿瘤的1-2%•可发生于任何年龄，40~60岁多见 •以往认为65~85%pNET 有功能•随着影像学的普及，无功能pNET 逐渐增多 •绝大多数为散发病例 •1~2%发生于家族综合症–MEN-1 –VHL–神经纤维瘤病1型 –结节性硬化5pNET 的临床分类6二、CT 及MRI 在pNET 诊疗中的作用•2000年以前，对其作用颇有争议 •CT 和MRI 技术较低，速度不够•有些医师认为在术中利用触诊或超声可以定位 •随着MDCT 和高场MRI 的进步，作用得到肯定–发现病变 –多发病灶 –定性诊断 –肿瘤分期–手术方式和路径7 CT 及MRI 在pNET 诊疗中的作用8CT 及MRI 在pNET 诊疗中的作用9CT 及MRI 在pNET 诊疗中的作用10三、pNET 的CT 、MRI 检查技术•CT 检查应采用16排以上MDCT•CT 仅平扫将漏诊70%以上的功能性pNET •必须进行多期动态增强扫描–动脉期 –实质期 –延迟期•良好的技术可检出80~95%的pNET •必要时可借助三维重建技术–更好显示病变 –血管的显示 –避免假病灶11pNET 的CT 检查技术•MDCT 增强检查关键技术–碘对比剂注射：高浓度、高速度 –多时相扫描–薄层重建，连续层面观察 –三维重建•不当检查或常规腹部检查容易漏诊小pNET •临床应详细填写申请书，告知检查目的12Case 1•女性，33岁•反复发作晨起晕厥3年，葡萄糖可缓解 •实验室检查–胰岛素明显升高–空腹血糖降低，最低1.8mmol/L•外院CT 、MRI 未见异常13 2007-9-29外院医院64排CT 平扫 142007-9-29外院医院64排CT 动脉期15 2007-9-29外院医院64排CT 门静脉期16北京医院CT 检查•检查时间：2007年11月12日 •检查设备：GE 64层螺旋CT •检查方法：平扫及动态增强扫描 •特殊设计–高浓度对比剂（300mg 碘/ml →370mg 碘/ml ） –高速注射（ 3ml/秒→ 5ml/秒） –双动脉期（23秒和30秒） –薄层重建 –三维重建172007-11-12 北京医院CT18pNET 的MRI 检查关键技术•多序列–T2WI–脂肪抑制T1WI –扩散加权成像（DWI ） –三维动态增强扫描•薄层高分辨力扫描•不当检查或常规腹部检查容易漏诊小pNET •临床应详细填写申请书，告知检查目的19 Case 1、2007-9-27外院MRI-T2WI202007-9-27外院MRI-T1WI+FS21 2007-9-27外院T1WI 增强动脉期222007-9-27外院T1WI 增强门脉期23本院MRI 检查•检查时间：2007年11月21日 •检查设备：GE 1.5T MRI•检查方法：平扫及动态增强扫描 •特殊设计–薄层扫描：7mm →3mm –多个序列（增加DWI ）–动态增强三动脉期（14s 、20s 、26s ）242007-11-21本院MRI25手术标本26四、pNET 的CT 、MRI 表现•pNET 的CT 、MRI 共同特征–实性病变，或至少以实性为主 –边界清楚，周围组织推移–富血供：动脉期或/和门静脉期呈高密度/信号–即便是明显囊变的pNET ，一般也有明显强化的环 –一般无胆管或胰管扩张 –T1WI+FS 低信号–T2WI 多为高信号，少数为等信号甚至低信号（富纤维） –小肿瘤均匀，大肿瘤不均匀（坏死、囊变、钙化） –肝转移或淋巴结转移也呈现富血供 –可累及血管，可有瘤栓形成27Case 2、小pNET （胰岛素瘤）28Andrew F . Scarsbrook,， et al. RadioGraphics 2006; 26:433–451Case 3、典型的pNET 的MRI 信号胰岛素瘤29Case 4、pNET 的不典型MRI 信号胰岛素瘤30Case 5、大的pNET 囊变无功能pNET31（一）胰岛素瘤（Insulinoma ）•最常见的功能性pNET ，约为40~60%•胰岛素增高，临床典型表现为Whipple 三联症–空腹血糖降低–低血糖症状：头晕、复视、视力模糊、神经错乱 –葡萄糖摄入，低血糖症状消失•病灶一般较小（90%直径常小于2厘米）•多为散发，10~25%发生于MEN 1或神经纤维瘤病1 •女性略多于男性（1.4:1），中年多见 •都在胰腺内，可发生于胰腺任何部位•绝大多数单发，2~10%多发（常为MEN1患者）•多为良性，少数为恶性（通常较大）32胰岛素瘤的CT 、MRI 表现•通常均匀，大于2cm 者可有囊变 •较大肿瘤可能为恶性 •CT 等密度•T1WI ＋FS 低信号•T2WI 高信号，少数呈低信号（纤维基质明显增多） •典型的强化模式–动脉期显著强化，大于2厘米者常呈现环状强化 –门静脉期及平衡期呈高或等密度/信号•肝脏转移瘤动脉期多为显著环状强化 •小转移灶多为动脉期一过性均匀强化 •转移淋巴结也明显强化33Case 6、男性，72岁。
胃肠胰腺神经内分业务学习
3、依维莫司Ⅲ期临床研究(RADIANT-2研究)结果在 ASCO年会上报告了安全性和疗效得更新数据,结果 显示,依维莫司+奥曲肽对比安慰剂+奥曲肽,疾病进 展延迟了5、1个月(16、4个月 vs、 11、3个 月,HR=0、77,P=0、026),随访31个月,依维莫司+奥 曲肽治疗晚期NET患者得耐受性良好,更新数据与初 期分析一致,大多治疗相关不良反应为1~2级,且可控 制,依维莫司+奥曲肽较安慰剂+奥曲肽更大程度降低 了血CgA水平和尿5-HIAAS水平。
2、2011年ASCO年会上报告得舒尼替尼Ⅱ期研究入 组组织学或细胞学证实得分化好得胰岛细胞肿瘤 (WHO 2000分类标准),局部晚期或转移性疾病,近12 个月内进展(RECIST,v1、02),无法根治性治疗,≥1个 可测量病灶,合适得器官功能,ECOG PS 0/1,未接受 抗肿瘤治疗(除外生长抑素类似物),既往没有使用过 TKI或抗VEGF药物。
(六)GEP-NETs得分子靶向治疗
1、抗血管生成药物(舒尼替尼,贝伐珠单抗)和 m-TOR抑制剂(依维莫司)已经应用于GEPNETs治疗,客观缓解率约10%~20%。2010年 12月2日,欧盟批准舒尼替尼用于治疗不可切 除或转移得、分化良好、疾病进展得胰腺神 经内分泌瘤(pNET),目前菲律宾,韩国,哥伦比 亚等国已批准舒尼替尼用于类似适应证。
3、高分化GEP-NETs化疗敏感性不高,因细胞有 丝分裂率低、抗凋亡蛋白bcl-2水平高、多药 抗性基因表达上调。中低分化/不能手术/晚期 GEP-NETs,可用链脲霉素+多柔比星或5-FU, 客观缓解率可达到20%~35%。低分化GEPNETs可接受顺铂+依托泊苷,ORR可达50%,含 链脲霉素方案失败者,可用达卡巴嗪。
2024神经内分泌瘤的症状、诊断与治疗
2024神经内分泌瘤的症状、诊断与治疗作为一类罕见肿瘤，神经内分泌肿瘤起源于遍布全身的神经内分泌细胞和肽能神经元。
其发病部位分布广泛，但最常见的是胃、肠、胰腺等消化系统神经内分泌肿瘤，约占所有神经内分泌肿瘤的2/3左右。
目前，无论是公众还是医疗界对该肿瘤的认知仍存在欠缺，导致临床对这一类肿瘤的误诊率颇高。
为了提高大众对此类疾病的认识，全球最大的神经内分泌肿瘤患者联盟一一国际神经内分泌肿瘤联盟（INCA）将每年的11月10日定为国际神经内分泌肿瘤日，2023年的主题为"容易错过：仔细看看神经内分泌癌Easi1ymissed:Takeac1oser1ookatneuroendocrinecancer"神经内分泌肿瘤于1907年首次被德国病理学家在尸检后发现，并命名为“类癌"，即其生物学行为像癌，但病理特征与癌症不同，发现初期曾被认为是良性病变，后来发现同样会出现转移，为恶性疾病。
命名也经过多次变迁，直到2010年世界卫生组织正式命名该类疾病为神经内分泌肿瘤，并根据恶性程度进行分级。
神经内分泌肿瘤的症状由于神经内分泌细胞存在于除毛发，指甲外全身所有组织，所以神经内分泌肿瘤可能发生于全身各个器官，临床症状多种多样，且疾病异质性强，容易误诊，漏诊，延误疾病治疗，失去治疗机会。
所以，了解神经内分泌肿瘤的特异性症状对疾病的及时发现，及时诊治有很大的帮助。
神经内分泌肿瘤是覆含许多种肿瘤的总称，最常见的发病部位是胰腺、胃、肠，其次是支气管，肺，其中一部分肿瘤会分泌激素并且会出现激素引起的相关症状，这部分神经内分泌肿瘤称为功能性神经内分泌肿瘤，约占所有神经内分泌肿瘤的20%,以胰腺部位最常见，其中胰岛素瘤因分泌过量胰岛素可引起反复发作不明原因低血糖症，胰高血糖素瘤因过量分泌胰高血糖素，导致坏死性游走性红斑，有的患者有糖尿病表现，还可能有痛性红舌、口唇干裂、静脉血栓、肠梗阻等表现。
胃泌素瘤，分泌胃泌素，从而导致腹痛腹泻，呈间歇性腹泻，也可有反复发作的顽固性的胃和/或十二指肠溃疡（卓-艾综合征）。
（胰头）神经内分泌肿瘤
（胰头）神经内分泌肿瘤病理诊断：1、“胰头”高分化内分泌肿瘤。
2、胃、十二指肠及胰腺切缘阴性、3、（胰十二指肠）14只、（胃小弯）3只、（肝总动脉旁）1只、（结肠中血管旁）1只淋巴结为慢性炎。
4、胆囊：慢性胆囊炎。
部分胃、胰十二指肠切除标本：胰头见一肿块，大小9cmX8cmX6cm。
镜下瘤细胞多角形、立方形、圆形，细胞大小一致，呈梁状、腺样结构。
免疫组化：CD56+、Syn+、CK8/18-、CK19-、CgA-、CT-。
胰腺内分泌肿瘤是源于胰腺多能神经内分泌干细胞的一类肿瘤，临床少见，症状复杂多样，可由良性逐渐发展成恶性，病程缓慢，易与内分泌原发疾病相混淆，临床医生对本病认识普遍不足，误诊和漏诊常见，容易导致病人长期误诊误治，甚至出现严重的不可逆的损害。
胰腺内分泌肿瘤的病因主要分为：各种因素引起胰腺内分泌干细胞的基因突变，激活相关的癌基凼或使抑痛基因失击活性，使细胞异常增殖，根据不同基因的表达产物而增殖为相应的内分泌肿瘤细胞，导致有关的激素异常分泌，从而引发一系列临床症状。
PNET分为功能性和无功能性。
功能性PNET包括胰岛素瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽(VIP)瘤、胰高血糖素瘤，及更罕见的生长抑素瘤、胰多肽（PP）瘤、生长激素释放激素(GHRH)瘤、促肾上腺皮质激素（ACTH）瘤及最近被描述的胆囊收缩素(CCK)瘤。
Cg是一种糖蛋白，含CgA、CgB和Cgc3种，其中CgA含量最多。
90％的NET呈CgA高表达、且与肿瘤的原发部位无关。
体积较大的囊实性PNET，一般为无功能性的，主要和SPTP鉴别。
个人没有深入学习研究，感觉二者鉴别很有难度，可能从大小、形态、囊变、出血、有无钙化、有无包膜方面没有太多鉴别意义。
整体而言，SPTP，女性多见，钙化包膜相对多见，实性部分增强呈渐进性强化，部分见浮云征；门脉期相对强化明显。
无功能PNET 男性多见，部分形态欠规则，钙化病灶内部多见，增强幅值相对SFTP 明显，强化峰值动脉期多见，少数见壁结节样强化。
胰腺神经内分泌肿瘤
胰腺神经内分泌肿瘤概述根据分泌激素的种类，肿瘤可分为：功能性胰岛素瘤；无功能性胰岛素瘤；胃泌素瘤；胰高血糖素瘤等。
根据肿瘤的生物学特性和免疫表型分类，分为：良性倾向的高分化内分泌瘤；潜在恶性倾向的高分化内分泌瘤 ；低度恶性倾向的高分化内分泌癌 ;高度恶性倾向的低分化内分泌癌。
又名类癌。
(ｐａｎｃｒｅａｔｉｃｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅｃａｒｃｉｎｏｍａＰＮＥＣ)，非常罕见。
认为它起源于有多极分化能力的胰腺导管细胞，属于前肠神经内分泌癌。
占所有胰腺肿瘤中5%以下，在消化道神经内分泌肿瘤中也仅占2%左右,发病率为4-5/100 万。
定义2010年WHO消化系统肿瘤分类标准 包括1.小细胞癌2.大细胞（神经）内分泌癌 3.低分化（神经）内分泌癌病理学诊断依据：肿瘤细胞的有丝分裂计数、Ki-67指数。
分类功能性胰腺神经内分泌癌无功能性胰腺神经内分泌癌（nonfunctioning)pancreatic neuroendocrinecarcinoma， NPNEC）临床特点1.具有神经内分泌功能，即过量分泌5-羟色胺、缓激肽、组胺、前列腺素及多肽激素等作用于血管的物质而引起皮肤潮红、发绀、肠痉挛、腹泻等一系列症状称类癌综合征。
其中最主要的是5-羟色胺，缓激肽。
2. 在有肝脏转移后，易伴类癌综合征发生。
3.功能性肿瘤可分泌胰岛素、胃泌素和胰高血糖素等，进而引起低血糖综合征、顽固的消化性溃疡及糖尿病等临床综合征。
4.部分ＰＮＥＣ患者并不出现此类综合征，称为无功能胰腺神经内分泌癌。
5.发病年龄：59±15岁。
29%的患者<50岁。
CT表现(1)胰尾部常见，可多发；胰岛素瘤以胰尾部多见。
(2)肿块直径常>2 cm；(3)平扫病灶密度不均匀，可见坏死、钙化灶，病灶边缘欠清晰；(4)位于胰头部的肿块，其近端胰管常有不同程度扩张；生长抑素瘤好发于胰头部。
(5)增强后有不同程度的强化，强化峰值常位于胰腺期；但大部分胰腺神经内分泌癌为富血供肿瘤，增强后常明显强化，强化峰值以胰腺期较为多见。
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胃肠胰腺神经内分泌肿瘤的
病理诊断
内容
✓一些术语和概念
✓WHO 2010病理分类和诊断简介
✓GEP-NEN 分类和分级的再探讨
✓GEP-NEN 的分子病理研究
☐一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤
☐可发生于全身许多器官和组织（胃肠道、胰腺、胆管和肝、支气管和肺、肾上腺髓质、 副神经节、甲状腺、甲状旁腺）以及其它部位的神经内分泌细胞
☐胃肠胰神经内分泌肿瘤（
Gastroenteropancreatic NEN ，GEP-NEN ）最常见，约占所有NEN
的55%-70%
神经内分泌肿瘤
（Neuroendocrine neoplasm, NEN ）
神经内分泌细胞（NE 细胞）
●分布于各器官和组织中的神经内分泌细胞有所不同
●胃肠道至少有12种不同的神经内分泌细胞类型
●胰腺有4种，具有不同的解剖位置和分泌产物
胃肠胰NE 细胞的类型和产物
NE 细胞的识别
•常规染色：偶尔能够识别，沿着基底膜、锥形、嗜酸或透
明细胞 •特殊染色：
•亲银（Argentaffin ）细胞：
•肠嗜铬（Enterchromaffin ）细胞：与重铬酸钾反应 •嗜银（Argyrophilic ）细胞：
•电镜：致密的神经内分泌颗粒 •免疫组化：
•非特异性： Sy 、CgA 、NSE 、PGP9.5 •特异性：肽类激素抗体
消化道是原发性NEN 最常见部位
Yao JC et al . J Clin Oncol 2008;26:3063–3072
胃肠道神经内分泌肿瘤的分布
•小肠：44% •结肠: 21% •直肠: 15% •阑尾：7% •
胃: 7%
Modlin et al Cancer 20
•区域分配:
–入选11家医院，北京(4)、上海(3)、广州(2) 、成都(2) and 重庆(1)
•医院名单:
•入选标准:
–11家医院从2009年1月1日到2011年12月30日被诊断为GEP-NET 的所有病人
City BJ SH GZ CD CQ Hosp. Number 4
3
2
1
1
Hosp. Name
北京协和医院 上海肿瘤医院 中山一院 四川华西医院
第三军医大学
西南医院
北京肿瘤医院 上海瑞金医院 中山肿瘤医
院 北京307医院 上海中山医院 北京大学第三
医院
中国胃肠胰NEN 流行病学调研项目
中国胃肠胰NEN 流行病学调研项目——部位
NEN 部位与生存的关系
NEN 命名的演变
•1907年，Oberndorfer 报告胃肠道的一种类似癌的上皮性肿瘤，其结构比癌单一，且侵袭性小，命名为类癌（Carcinoid tumor ）
•1963年， Williams 和Saudler 按胚胎发生将类癌分为前肠（肺、胃、十二指肠、近端空肠和胰腺）、中肠（远端空肠、回肠、阑尾和盲肠）和后肠（结肠和直肠）三类
•1980年，第1版内分泌肿瘤WHO 分类将类癌应用于除胰腺和甲状腺内分泌肿瘤、副神经节瘤、小细胞肺癌和皮肤Merkel 细胞癌以外的大多数神经内分泌肿瘤
NEN 命名的变迁
WHO 2010版GEP-NEN 的病理分类
☐融合AJCC/UICC 分类和ENETS 分类所长 ☐改造WHO 2000分类系统和命名
☐提出“神经内分泌肿瘤（NEN ）”的概念 ☐明确所有NEN 具有恶性潜能
WHO 2000 分类
细胞形态良好 细胞形态异形 分化差
恶性
癌
分化良好 肿瘤
分化良好
癌 低度恶性
良性 TUMP
低度增殖 高度增殖
胃或回肠
≤ 1cm
1-2 cm
固有 肌层
T1
T2 T3 T4
命名和分类
WHO 2000
WHO 2010
肿瘤 癌
分级
分 期
G1 G2 G3
分级
神经内分泌瘤
神经内分泌癌
2011中国病理专家共识
☐2010年11月，北京，2010年GEP-NEN 病理专家共识会 ☐2011年4月，在《中华病理学杂志》发表 ☐共识意见：
–规范中国GEP-NEN 病理诊断
–主要参考《WHO 2010消化道肿瘤分类》
☐概念 ☐命名的变化
☐组织病理学分类及定义 ☐分级 ☐分期
☐免疫组化标志物 ☐病理报告的内容
2011中国共识的主要内容
GEP-NEN分类
1980 2000 2010
I 类癌 1.高分化神经内分泌瘤（WDET） G1（类癌）
2.高分化神经内分泌癌（WDEC） G2
3.低分化神经内分泌癌/小细胞癌
（PDEC）
3.NEC G3（大细胞或小细胞癌）
II 粘液类癌 4.混合性外分泌-内分泌癌（MEEC）4.混合性腺神经内分泌癌
（MANEC）
III 混合性类癌-腺癌
IV 假瘤性病变 5.瘤样病变（TLL） 5.增生性和肿瘤前病变
G，分级; NEC，神经内分泌癌; NET，神经内分泌瘤
a. WDET和WDEC之间的区别按WHO2000分类分期特点下定义; G2 NET 不能完全转为WHO2000分
类的WDEC
b. 括号内的定义按肿瘤疾病国际分类（ICD-0）编码
c. ―NET G3‖不推荐使用，因为NET被定义为高分化
分级—依据增殖活性
采用核分裂象数/Ki67指数判断分级
G1 G2 G3 Ki67 指数≤2 3–20 >20 (% 100个细胞中阳性细胞数*)
核分裂像 <2 2–20 >20 (10 HPF**)
*染色最强的区域（hot spot），500-2000个肿瘤细胞中阳性所占的百分比
**10 HPF：1个HPF= 2 mm，至少50个HPF
免疫组化检测标志物
必需检测的项目可选择的项目
神经内分泌标志物增殖活性
标志物
多肽激素和
生物活性胺
其它标志物
突触素(Syn)和嗜铬粒蛋白A
（CgA）可通过计数每个
高倍视野的核分
裂象数和（或）
Ki67阳性指数来
确定
如类癌综合征中
的5-羟色胺、胃
泌素、高血糖素
或胰多肽
生长抑素受体，
尤其生长抑素
受体2（SSTR2）
等
GEP-NEN病理诊断步骤
形态和标记物
形态和结构
核分裂和Ki67
临床表现和
实验室检查
形态和标记物
其它临床分期相关信息
GEP-NEN病理报告的内容
23
大体形态
NEN 的组织形态学表现
4种镜下的经典类型（1971年，Soga &Tazawa ）
1.岛状（结节状实质性巢状，伴有周围索状侵入）
2.小梁状（交织状的小梁或带状）
3.腺状（小管, 腺泡或菊形团）
4.分化差（没有规则的生长模式）
高分化NET/典型组织病理学形态
差分化NEC
☐
小细胞神经内分泌癌和大细胞神经内分泌癌形态与肺相应肿
瘤相同 ☐坏死和核分裂象易见，
☐弥漫、菊形团状、巢团状排列 ☐小细胞癌
–瘤细胞小、一般小于3个淋巴（偶可大于3个淋巴细胞） –染色质细颗粒状或深染 –胞浆稀少，核仁不明显
☐大细胞神经内分泌癌
–瘤细胞往往大于3个淋巴细胞 –染色质粗颗粒状 –胞浆丰富，核仁明显
混合性腺神经内分泌癌
●比较少见，从食管到肛管均可发生
●同时具有普通腺癌和NEN 的成分，任何一种成分至少占30% ●多数病例腺癌成分为高级别腺癌，极少数为鳞癌；NEN 成分可以分化好或为小细胞癌（SCC ） ●部分肿瘤中两种成分界限清楚，部分病例两者混杂 ●神经内分泌标记物免疫组化染色可将两种成分区分 ●含SCC 成分的肿瘤预后差，常出现肝转移
●病理诊断报告应分别说明两种成分的分化程度和分级，从而为临床提供必要的治疗和预后信息。