第19章神经-肌肉接头疾病

NMJ传递是复杂的电化学过程
本组疾病发病机制涉及不同的环节
重症肌无力 有机磷中毒 美洲箭毒素 肉毒杆菌中毒 高镁血症 Lambert-Eaton综合征 氨基甙类药物 产生AChR自身抗体, 使AChR受损或减少 抑制胆碱酯酶活力, 导致ACh作用过度延长 与AChR结合, 阻断ACh与AChR结合 ACh合成&释放减少


MG患者常合并其他自身免疫性疾病
病因&发病机制
2. 遗传学说
MG患者HLA(B8,
DR3, DQB1)基因型频率 较高, 提示可能与遗传因素有关
病理
约70%的成人型MG患者胸腺不退化, 腺体淋巴 细胞增殖, 重量较正常人重, 约15%的MG患者有淋巴上皮细胞型胸腺瘤, 淋巴细胞为T细胞
Ⅳ型: 约10%症状同Ⅲ型
临床分型
2. 根据发病年龄\性别\伴发胸腺瘤\AChR-Ab(+) \HLA相关性&治疗反应等综合评定 MG分为两个亚型:
①具有HLA-A1\A8\B8\B12 & DW3抗原的MG 患者多为女性, 20~30岁起病 AChR-Ab检出率较低 合并胸腺增生, 早期胸腺摘除效果好
平滑肌&膀胱括约肌一般不受累
临床表现
病情加重原因&诱因 感染\妊娠\月经前常, 精神创伤, 过度疲劳 避免使用的药物
奎宁, 奎尼丁, 普鲁卡因酰胺, 青霉胺, 心得安, 苯妥 英, 锂盐, 四环素&氨基糖甙类抗生素可加重症状
临床表现
3. 临床检查
受累肌易疲劳:
疲劳试验: 持续向上凝视2min, 上睑下垂可加重, 短暂休息后 肌力改善
病因&发病机制
1. 免疫学说
MG动物模型自身免疫性重症肌无力(EAMG)的
Lewis大鼠血清可测到AChR-Ab, 与突触后膜结合 AChR免疫荧光法检测AChR数目显著减少
病因&发病机制
正常
MG
病因&发病机制
正常
MG
抗胆碱酯酶药
病因&发病机制
80%~90%的MG患者外周血可检出AChR-Ab,
疲劳试验 Tensilon试验 低频\高频重复电刺激
短暂用力后肌力增强、持续收缩后又 呈病态疲劳是特征性表现 可呈(+), 但不明显 低频使波幅降低,高频可使波幅增高
血清AChR-Ab水平
增高
不增高
诊断&鉴别诊断
2. 鉴别诊断
(2) 肉毒杆菌&有机磷中毒\蛇咬伤引起NMJ传递障碍

明确的病史 新斯的明&腾喜龙也可改善症状
第十九章 神经-肌肉接头疾病 Diseases of Neuromuscular Junction
神经病学(第 5 版)
本章重点
1. 重症肌无力(MG)的概念、临床表现及治疗 2. MG有哪些临床诊断试验 3. MG危象的概念、类型及临床表现、鉴别 诊断及抢救原则 4. MG与肌无力综合征的鉴别
第一节 概述
辅助检查
1. 胸部X线 & CT平扫
可发现胸腺瘤 >40岁以上患者常见

辅助检查
2. 电生理检查

约90%的全身型MG患者3Hz或5Hz重复电刺激 出现衰减反应(神经肌肉传递障碍) 眼肌型阳性率低, 故正常不能排除诊断
低频波幅递减 (5HZ, 右面神经)
辅助检查
3. AChR-Ab测定 85%~90%的全身型, 50%~60%单纯眼肌型 MG患者AChR-Ab滴度增高 但抗体水平可与临床状况不平行

诊断&鉴别诊断
2. 鉴别诊断
(1) MG与Lambert-Eaton肌无力综合征鉴别要点
MG
病变性质及部位 患者性别 伴发疾病 临床特点
Lambert-Eaton综合征
自身免疫病, 突触后膜AChR病变 自身免疫病, 累及胆碱能突触前膜电 导致NMJ传递障碍 压依赖性钙通道 女性居多 其他自身免疫病 眼外肌、延髓肌受累, 全身性骨 骼肌波动性肌无力, 活动后 加重、休息后减轻, 晨轻暮 重 (+) (+) 波幅均降低, 低频更明显 男性居多 癌症, 如肺癌 四肢肌无力为主, 下肢症状重, 脑神经 支配肌不受累或轻
治疗
3.免疫抑制剂
选择性抑制T & B淋巴细胞增生
②骁悉(mycophenolate mofetil) 1g, p.o, 2次/d, 通常迟至数月起效

副作用轻微(腹泻\恶心\腹痛\发热\白细胞 减少&水肿等)

诊断&鉴别诊断
1. 诊断
根据病变主要侵犯骨骼肌 症状的波动性 晨轻暮重特点 服用抗胆碱酯酶药物有效等通常可确诊
诊断&鉴别诊断
1. 诊断
可疑病例可通过下述检查确诊 重复活动后受累肌肉 肌无力明显加重 AChR-Ab增高 敏感性88% 特异性99% 但正常不能排除诊断
疲劳试验(Jolly试验)
注射后
诊断&鉴别诊断
1. 诊断 抗胆碱酯酶药物试验 ②腾喜龙(tensilon)试验 腾喜龙10mg+注射用水稀释至1ml, i.v注射 2mg, 如可耐受30s内i.v注射8mg 30s内肌力改善, 持续约5min为(+)

诊断&鉴别诊断
1. 诊断
神经重复电刺激检查
用低频(≤5Hz)&高频(10Hz以上)重复刺激 尺神经、腋神经&面神经 如动作电位波幅递减10%以上为(+), MG(+)率 约80% 应停用抗胆碱酯酶药24h后检查, 否则可假阴性
持续活动导致暂时性肌无力加重, 短期休息后好转是MG特征性表现
经系统病变分布
受累肌无力不符合任一神经\神经根&中枢神
进展性病例受累肌可轻度肌萎缩,
感觉正常, 通常
无反射改变
临床表现
4. 危象(Crisis)
患者急骤发生延髓肌&呼吸肌严重无力, 以致不能维持换气功能, 称为危象. 是MG常见的致死原因
概念
神经-肌肉接头 (neuromuscular junction, NMJ) 疾病是一组NMJ处传递功能障碍疾病

电冲动必须通过 NMJ &突触间 化学传递
支配 骨骼肌 运动 运动神经 末梢
中枢
概念

运动单位: 运动神经元及支配的肌纤维
突触: 突触前膜: 内含神经递质乙酰胆碱(ACh)囊泡 ACh释放至突触间隙 ACh与突触后膜(肌膜)皱摺内乙酰胆碱受体 (acytylcholine receptor, AChR)结合
临床分型
②具有HLA-A2\A3抗原的MG 多为男性, 40~50岁发病 AChR-Ab检出率较高, 多合并胸腺瘤 皮质类固醇疗效好
临床分型
3. 其他类型 (1) 新生儿MG
约12%MG母亲的新生儿出现吸吮困难,
哭声微弱,
肢体无力, 呼吸功能不全症状 生后48h内出现症状, 持续数日至数周, 逐步改善, 直至完全消Baidu Nhomakorabea 母亲&患儿都能检出AChR-Ab, 新生儿症状随抗 体滴度降低而消失 严重呼吸功能不全患儿可血浆交换治疗, 呼吸机 支持&营养
Ⅰ型: 眼肌型
ⅡA型: 轻度全身型 ⅡB型: 中度全身型 Ⅲ型: 重症急进型 Ⅳ型: 迟发重症型 经>2年从Ⅰ型 发展为Ⅱa\ⅡB型
临床分型
Ⅰ型: 占15%~20%, 仅眼肌受累
ⅡA型: 30%, 进展缓慢, 无危象, 可合并眼肌受累, 对药物敏感。
ⅡB型: 25%, 骨骼肌&延髓肌严重受累, 无危象, 药物敏感性欠佳 Ⅲ型: 15%, 症状危重, 进展迅速, 数周至数月达高 峰, 胸腺瘤高发, 可发生危象, 药效差, 常需气管 切开&辅助呼吸, 死亡率高
皱纹减少, 表情困难, 闭眼&示齿无力 连续咀嚼困难, 进食经常中断 饮水呛, 吞咽困难, 声音嘶哑&鼻音 颈肌受损时抬头困难
咀嚼肌受累
延髓肌受累 颈肌受累
临床表现
严重时出现
肢体无力, 上肢重于下肢, 近端重于远端 呼吸肌、膈肌受累, 出现咳嗽无力、呼吸困难 偶心肌受累可突然死亡 呼吸肌麻痹&继发吸入性肺炎可导致死亡
其他肌无力患者通常(－), 对MG有诊断意义
许多AChR-Ab(－)患者可检出抗肌肉特异性受体
酪氨酸激酶抗体(MuSK), 也可能是免疫介导的
病因&发病机制
15%的MG患者合并胸腺瘤, 约70%的MG患者
胸腺肥大, 淋巴滤泡增生

胸腺可检出AChR亚单位mRNA, 正常&增生的 胸腺可发现“肌样细胞”(myoid cell), 具有横纹 并载有AChR 推测某些特定的遗传素质个体, 病毒&其他非 特异性因子感染胸腺, 导致“肌样细胞”表面 AChR构型改变, 刺激免疫系统产生AChR-Ab

肺部感染&手术(胸腺切除术)可诱发危象, 情绪波动&系统性疾病可加重症状
临床表现
4. 危象(Crisis)
肌无力危象 (Myasthenic crisis) 胆碱能危象 (Cholinergic crisis) 反拗危象 (Brittle crisis)
临床分型
1. Osserman分型 被国内外广泛采用
隔日用药可减轻副 作用, 1个月症状改 善, 数月疗效达峰
治疗
3.免疫抑制剂 病因治疗
①硫唑嘌呤(azathioprine) 2~3mg/(kg.d), 自1mg/(kg.d)开始
严重或进展型病例胸腺切除术后, 用抗胆碱酯酶药
改善不明显可试用 小剂量皮质类固醇疗效不持续患者 骨髓抑制, 易感染 应定期检查血象&肝、肾功能, 白细胞<3109/L停用
副作用
Cushing综合征, 高血压, 糖尿病, 胃溃疡, 白内障, 骨质疏松, 戒断综合征等
治疗
2. 皮质类固醇
①大剂量泼尼松(开始60~80 mg/d) p.o, 症状好转逐渐减至维持量(隔 日5~15mg/d) ②甲基泼尼松龙冲击疗法: 1g/d, 连用3~5d, 1~3个疗程
用于反复发生危象& 大剂量泼尼松不缓解

少数患者可用新斯的明1~2mg, 肌肉注射
治疗
1. 抗胆碱酯酶药 毒蕈碱样副作用
预先用阿托品0.4mg可减轻肠管 蠕动过强&唾液过多

腹痛, 腹泻, 恶心, 呕吐, 流涎, 支气管 分泌物增多, 流泪, 瞳孔缩小&出汗等
治疗
2. 皮质类固醇

病因治疗
抗胆碱酯酶药反应较差, 已行胸腺切除患者适用 用药早期肌无力可能加剧, 应住院治疗, 剂量& 疗程个体化
神经肌肉接头
概念
临床特征 部分&全身骨骼肌易疲劳, 呈波动性 肌无力特点: 活动后加重, 休息后减轻, 晨轻暮重

流行病学特点
人群发病率8~20/10万 患病率约50/10万 20~40岁常见, <40岁女性患病率为男性2~3倍,
中年以上发病者以男性居多 胸腺瘤: 50~60岁MG患者多见, <10岁仅10% 家族性病例少见
临床分型
3. 其他类型

(2) 先天性MG
少见, 症状重, 家族史. 新生儿期通常无症状, 婴儿期表现眼肌麻痹&肢体无力 AChR基因突变导致离子 通道病, 包括:
慢通道综合征: 离子通道开放期异常延长 对ACh反应增强 奎尼丁有效
快通道综合征: 对ACh反应减弱 抗胆碱酯酶药可能有效

NMJ突触后膜皱摺丧失或减少, 突触间隙加宽, AChR密度减少
临床表现
1. 首发症状 眼外肌无力 MG典型临床特点: 肌无力呈斑片状分布 上睑下垂(ptosis) 斜视&复视(diplopia) 眼球运动受限 瞳孔括约肌不受累

临床表现
2. 临床特征
面肌受累
>90%的病例眼外肌麻痹
诊断&鉴别诊断
2. 鉴别诊断
(3) 其他肌无力

肌萎缩侧索硬化 进行性肌营养不良伴延髓麻痹\甲亢&神经症等
治疗
1. 抗胆碱酯酶药
可改善症状, 不能影响病程
溴吡斯的明(pyridostigmine bromide)60mg, 4次/d (根据症状确定个体化剂量) 吞咽困难可餐前30min服药 晨起无力可起床前服长效溴吡斯的明180mg
AChR-Ab滴度测定
诊断&鉴别诊断
1. 诊断 疲劳试验(Jolly试验)

重复活动后受累肌肉 肌无力明显加重
诊断&鉴别诊断
1. 诊断 抗胆碱酯酶药物试验 ①新斯的明(neostigmine)试验

注射前
新斯的明1~2mg肌注, 20min 肌力改善, 约持续2h为(+)
阿托品0.4mg肌注可拮抗流涎增多 \腹泻&恶心等毒蕈碱样反应
肌无力
阻碍钙离子进入神经末梢
第二节 重症肌无力 Myasthenia Gravis
概念

神经-肌肉接头处(neuromuscular junction)—定位 发生传递障碍的(transmission dysfunction) 获得性(acquired) 自身免疫病(autoimmune disease)—定性