论文-糖尿病肾病早期诊断研究现状

糖尿病肾病早期诊断研究现状

陕西中医学院成教临床检验专业李倩

指导老师：李娟

摘要：中华医学会糖尿病分会制定的DN诊断标准为【1】：糖尿病病史（常在6~10年以上），出现持续性微量蛋白尿（UAER达20~200/ug或30~300/mg/d），即应拟诊“早期DN”；如果病史更长，尿蛋白阳性，甚至出现大量蛋白尿及肾病综合征，即应考虑“临床DN”诊断。近年来研究显示糖尿病在肾小球滤过膜发生变化的同时甚或之前，小管间质已存在功能损伤，且小管间质损害并不依赖肾小球病变，其改变不仅是糖尿病早期肾损害的标志，而且是决定疾病转轨的重要因素【2】。

糖尿病肾病可由多种途径损害肾脏，并累及肾脏的所有结构，从肾小球、肾血管到肾小管和肾间质。

【关键词】糖尿病肾病蛋白尿诊断标准

1.肾小管标记物

肾小管标记物可分为俩大类，尿中低分子量蛋白（LMWP）和尿酶【3】。尿α1-微球蛋白，β2-微球蛋白β2-MG，视黄醇结合蛋白RBP和CystatinC都属LMWP。期异常升高反映肾近曲小管重吸收功能障碍；尿N-乙酰β-D-葡萄糖酰苷酶NAG，碱性磷酸酶ALP，丙氨酸氨基肚酶AAP均属反映肾小管细胞损伤的尿酶。尿THP则反映远曲小管的功能。正常情况下尿中酶的含量很少，肾脏疾病时尿中酶的含量增加。现将可反映糖尿病肾小管损害的常见标记物作一介绍。

1.1α1-微球蛋白（α1-MG）

肾小管功能损伤，重吸收障碍，尿中排泄量增加。国内外iade诸多研究都表明糖尿病患者当尿蛋白尚在正常水平时，尿α1-MG水平已经升高，其升高早于微量蛋白的出现；还早于β2-MG【4】，且在尿中含量稳定，不易受尿PH影响，因此α1-MG是筛查糖尿病早期肾小管功能损害的高敏感指标。

1.2 β2-微球蛋白（β2-MG）

当肾小球虑过和肾小管重吸收功能改变时，可引起血和尿中β2-MG的改变。当肾小球虑过功能亢进时，血β2-MG，当肾小球虑过功能减退时β2-MG升高，当近曲小管重吸收功能减退时，尿β2-MG 升高。但是β2-MG在尿液中含量不稳定，受PH值影响（PH<5.2）极易分解而造成假阳性，有必要结合尿液有形成分中肾小管上皮细胞的检测来判断肾小管的功能及损害程度。

1.3 尿视黄醇结合蛋白（RBP）

视黄醇结合蛋白测定是血液中视黄醇的转运蛋白，为一种低分子转运蛋白，分子质量为21200，在体内主要由肝脏细胞合成，受全反式视黄醇刺激并与之特异结合，即形成视黄醇-RBP复合物

（Holo-RBP）。其主要功能是将视黄醇从肝脏转运到血中，血浆中约90%与甲状腺结合前蛋白（TTR）以1:1:1结合成三元复合物，从而阻止视黄醇结合蛋白从肾小管虑过【5】。未结合视黄醇的视黄醇结合蛋白，可自由通过肾小球，在近曲小管被重吸收【9】，重吸收率可达99.97%【10】。正常时仅有少量从尿中排出，仅为.01/min以下【11】。在DN早期，肾小管形态尚未发生明显病变时，尿视黄醇结合蛋白排泄量已显著增加。其原因有俩方面，一方面可能是由于DN早期肾小球滤过率增加，大量视黄醇结合蛋白滤出，远远超过肾小管的重吸收能力，另一方面可能是由于肾小管本身已受到损害，导致尿视黄醇结合蛋白含量增加。因此，视黄醇结合蛋白排泄量增加可作为近曲肾小管功能损害的早期诊断指标。近年研究表明，糖尿病患者在持续性微量蛋白尿出现前视黄醇结合蛋白排泄量已明显增加，提示DN早期，肾小管病变甚至早于肾小球病变，故尿视黄醇结合蛋白也可作为DN 早期诊断指标之一【6】。Ellis等【14】认为，尿中尿白蛋白/尿视黄醇结合蛋白（UAER/RBP）比值是非常重要的指标，比值降低时，表明早期肾小管受损；当比值升高时，则预示肾小球损伤或同时并发肾小管损伤。

1.4 尿胱抑素C（Cystatin C）

Cystatin C是一种分子量为13KD的非糖基化的碱性蛋白，是一种半胱氨酸蛋白酶抑制物。因属小分子，可自由通过肾小球滤膜，在近曲小管重吸收并代谢，不从肾小管分泌。Cystatin C存在于各种体液中，正常人尿中约0.03-0.3ml/L，而且不受性别、肌肉量、饮食、炎症、胆红素、溶血等因素的影响【7】。国外研究表明在DN前期，即尿微量蛋白尚处于正常阶段，尿Cystatin C的排除已高于健康人对照组，且Cystatin C的灵敏度优于α1-MG，由此可见Cystatin C也是反映肾小管早期损伤的灵敏指标【7】。

1.5 尿N-乙酰β-D-葡萄糖酰苷酶（NAG）

NAG为来自近曲小管溶酶体的尿酶，不能通过肾小球的虑过。正常情况下，肾小管上皮细胞以胞叶形式向尿液分泌少量的NAG酶，尿液中含量极微且尿NAG排出量相对稳定。在DN早期，由于肾小球滤出的白蛋白(Alb)在近曲小管被重吸收，激活细胞溶酶体酶，使尿NAG排泻增加，随着DN 病程的进展，Alb的滤过率超过肾小管的重吸收能力，使得尿Alb与NAG同时增加，故有人认为尿NAG比尿白蛋白更有预测价值，它是近曲小管活动性损伤早期诊断的灵敏指标【8】。由于其反应病变结构的损害，所以也是一个监测病变程度及预后的指标。由于NAG在无临床Alb尿时不能透过肾小球虑过，因此只能将其作为近端小管损伤的标志，而非重吸收的标志。但要注意的是服用某些药物（如氨基糖苷类抗生素、镇痛剂）或合并感染时也会增高。

2肾小球标志物

2.1尿微量白蛋白

1982年Vibeni等发现1型糖尿病时尿总蛋白在参考范围内，而尿白蛋白排泄增加，由此提出了“微量白蛋白”的概念。并把它作为糖尿病早期肾损害的一个敏感指标。尿微量蛋白分子量为69000

的中分子量蛋白质，带负电荷。正常情况下尿中仅有微量排泄，在肾小管中几乎被完全吸收。当肾小球滤过屏障受损时，微量白蛋白滤过量超过肾小管的重吸收量，尿中微量白蛋白含量可升高。因此，尿微量白蛋白可作为早期肾小球受损的标志蛋白。

2.2 免疫球蛋白G

免疫球蛋白G分子量160000，是大分子量免疫球蛋白，尿中含量极微。在肾小球受损时，尿中免疫球蛋白G才会增加。因此，尿中尿中免疫球蛋白G升高与肾小球病变的严重程度有关，大多伴有非选择性蛋白尿。它随着肾小球的病变加重而升高。

2.3 转铁蛋白

尿微量转铁蛋白（TRF）也已成为肾小球损伤的重要标记物。尿TRF属于p-糖蛋白，相对分子量为77000，主要在肝脏合成。与白蛋白分子类似带负电荷，一般均不能从肾小球虑过，当肾小球基底膜负电荷屏障被破坏时，DN早期肾小球虑过膜中带负电荷成分的硫酸肝素等含量减少，导致电荷屏障受损，而裂孔尚未变化，转铁蛋白与白蛋白相比，相对分子质量相近，但转铁蛋白的等电点（5.6~6.6）高于Alb等电点（4.5~4.7），故比白蛋白更易虑过肾小球，能更早、更敏感的反应电荷屏障受损【9】。因此，尿转铁蛋白是糖尿病微血管并发症较好的预报指标，对DN的早期诊断尿转铁蛋白较尿微量白蛋白更敏感地反映糖尿病肾病早期肾损害。

2.4 血清胱抑素C

有资料报道【12】：健康对照组血清胱抑素C异常检出率为0，本组认为这与血清胱抑素C是半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族中的一员，由120个氨基酸残基组成，在人体多数组织中恒定、持续地转录表达，其相对分子量小（13×103），可自由通过肾小球基底膜，在近端肾小管出现，由肾小管重吸收并完全代谢，无肾小管分泌，排出仅受肾小球滤过率的影响，而不受其它因素如性别、年龄、饮食、血脂水平、炎症反应、恶性肿瘤、肌肉溶积、胆红素和溶血等因素的影响。与传统的肾损害指标相比，血清胱抑素C的异常检出率达58%，均比血肌酐和血尿酸异常检出率高。本组认为这除了和血清胱抑素C对肾功能损伤反应灵敏有关外，与选择的研究对象病情轻重也有很大关系，若多为重度肾功能损害患者，则三者异常检出率会减少。要降低糖尿病患者发展为肾衰的概率，重要的是要及时正确地评估肾功能的状况，动态观察病情变化，正确选择药物。Hock等【13】认为血清Cys-C 是一个很好的检测病程中GFR变化的评估指标，有助于发现2型糖尿病患者早期肾功能损害。

3肾间质

糖尿病肾病（DN）的病理改变有细胞外基质的沉积和肾小球基底膜肥厚，临床上出现在微量蛋白尿期部分患者肾脏结构的损害已经较明显。

3.1血转化生长因子β1（TGF-β1）、血β2微球蛋白（β2-MG）、尿β2微球蛋白（β

2-MG）

有资料显示，TGF-β1，是目前公认的最主要的肾脏促纤维化因子，在肾间质纤维化过程中起重要