狼疮性肾炎的肾血管病变

狼疮性肾炎的肾血管病变

（南京医科大学第二附属医院肾内科江苏南京 210011）

肾脏血管病变是系统性红斑狼疮（SLE）患者常见的并发症，以往对狼疮性肾炎（LN）肾间质血管病变的意义认识不足，仅将其作为活动性指标，在病理分型及治疗选择上较少注意到肾间质的血管病变，20世纪90年代后，肾间质血管病变的研究逐步得到重视。已经表明，肾血管病变对LN的预后及治疗起着重要影响(1)(2)(3)(4)，对这些血管病变必须引起重视。

肾血管病变是指LN患者肾脏具有的血管损害的总称。目前国外对肾间质血管病变的分类还不统一，但多数学者把这些血管病变分别归类于以下5种类型：免疫复合物沉积，非炎症性坏死性血管病变，血栓性微血管病，血管炎，栓塞性血管病变（肾静脉血栓，血栓性血小板减少性紫癜样综合征，抗磷脂抗体综合征）。

1 免疫复合物沉积（immune complex deposits，ICD）

ICD在LN患者比较常见。Descombes对169例LN患者血管病变的研究表明：30.2％的患者存在ICD，其中表现为ICD病变（仅存在ICD）的患者为10.7％。Columbia Presbyterian 医疗中心通过对153例LN患者肾活检研究发现：39％的患者存在ICD。国内解放军肾脏病研究所在对169例弥漫增生性狼疮性肾炎（DPLN）血管病变的研究分析表明(5)：16.1％的DPLN 患者存在ICD，而仅表现为ICD病变的患者为6.8％(6)。ICD在年轻女性患者多见，常见于局灶增生性LN和DPLN，患者通常抗-DNA抗体滴度较高，血清补体水平较低。

伴有ICD患者肾活检组织在光镜下通常无异常发现(1)(3)，血管壁无坏死及炎细胞浸润，无血栓形成；免疫荧光：沉积物含IgG、IgA、IgM和补体成分，电镜下可见沉积物为电子致密的稀疏、颗粒状结构，偶尔为指纹样或管状结构，通常在血管内皮下或中层肌细胞周围沉积。由于免疫复合物沉积的局灶性，而且光镜下通常无异常发现，因而此病变常被忽视。由于ICD 多见于伴有免疫复合物沉积参与损害的DPLN，目前认为ICD是由于循环免疫复合物沉积所致，但免疫复合物沉积在其发病中的作用还不清楚。

以往认为ICD型患者的临床表现和预后与无血管病变患者相似，但近期国内文献报道ICD型患者高血压和肾功能不全的发生率均高于无血管病变患者(5)，不过治疗反应和预后与无血管病变患者相似。

2 非炎症性坏死性血管病变（noninflammatory necrotizing vasculopathy，NNV）

NNV并不少见。1991年，Banfi报道285例LN患者中，9.5％存在狼疮性血管病变（表现为NNV）。1994年，Appel观察了153例LN患者，7％存在狼疮性血管病变。NNV在DPLN 的发生率较高，国人DPLN患者16.8％存在NNV，而且在男性患者相对多见(5)。

NNV病理上表现为血管壁坏死性病变，通常侵犯入球小动脉，较少影响小叶间动脉，光镜下以血管壁坏死性病变为特征，血管内膜常见一些模糊不清、嗜伊红的物质，并延伸至管腔及血管中膜，小叶间动脉弹力膜常断裂，但无炎细胞浸润；免疫荧光：血管壁及管腔内存在多种免疫球蛋白、补体及纤维蛋白相关抗原。电镜下：管腔内和血管壁上见大量融合的颗粒状电子致密物沉积，伴蛋白内渗，偶尔邻近沉积物的血管肌细胞变性。

NNV的发病机理仍然不明，多数患者血管内皮下及管壁上存在较多的免疫复合物沉积，因而免疫复合物与NNV的发生和进展有关。此外，活化的单核细胞、中性白细胞、细胞毒性T细胞以及细胞因子介导的损伤与本型血管病变有关。NNV型患者抗中性粒细胞抗体（ANCA）阳性率在各型血管病变中最高(5)，而ANCA阳性的LN患者易出现节段性坏死性病变，如袢坏死和血管纤维素样坏死，因而，ANCA可能亦参与了NNV的发病机制。部分患者并无高血压，因而高血压并不是这种血管损害的最初原因，多数患者存在高血压又表明高血压至少可加重血管病变。循环免疫复合物及一些细胞因子可能首先损害血管内皮细胞，继而诱发肾血管病变，血栓形成和高血压的参与使得血管病变进一步加重。

NNV型血管病变是影响肾脏存活率的重要因素。临床上NNV型患者高血压和肾功能不全的发生率明显较ICD型患者高，同时存在较为严重的贫血，患者新月体发生率和肾组织慢性化指数亦高于ICD型。意大利学者报道的285例LN患者中，伴有NNV病变患者5年肾脏存活率明显下降（68％vs 90%无肾血管病变患者）。解放军肾脏病研究所观察169例DPLN患者中，NNV型患者2年肾脏存活率为83.2％，而ICD型和无血管病变患者均为100％。

Grishman和Venkataseshan在对SLE尸肾组织的研究发现(3)，在采用激素治疗前，30％存在狼疮性血管病变，在采用激素治疗后，33％存在狼疮性血管病变，这表明：激素对这类血管病变的治疗无效。由于大多数患者为DPLN，目前治疗上仍然以减少和控制循环免疫复合物沉积为主，联合采用皮质激素和细胞毒药物治疗。霉酚酸酯（MMF）在控制LN活动，尤其是伴有明显间质血管病变时的疗效优于环磷酰胺（CTX）(6)。控制高血压可减轻血管的损害，但目前还没有充分的证据证实何种抗高血压药物治疗更佳。有证据表明凝血参与血管损害的发病机理，但目前仍无证据表明抗凝或抗血小板治疗的有效性。总之，针对NNV，目前治疗的主要目标仍然是预防由于免疫复合物和SLE活动所致的血管损害，控制高血压。

3 血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）

多数文献报道TMA在SLE患者的发生率低于3％(1)(3)，但TMA发生率在DPLN患者较高，Banfi报道TMA在DPLN患者的发生率为9.7％，国内文献报道为8.7％。

TMA最常累及肾小球前小动脉和小叶间动脉，也可累及血管极和邻近的肾小球毛细血管袢，急性期可见腔内、内皮下或中膜嗜复红，嗜伊红的物质聚集，内皮细胞肿胀、剥脱，有时伴红细胞碎片或溶解的红细胞，管腔明显狭窄或完全闭锁；慢性期血管内膜粘液样水肿和/或葱皮样改变；免疫荧光：纤维蛋白相关抗原阳性，可见淡染的免疫球蛋白和/或补体沉积。TMA有时难以与NNV相鉴别，TMA通常缺乏免疫沉积物而以纤维蛋白沉积为主，血管中膜变薄，且过度伸展，环绕着肿胀的内膜，血管壁无中性白细胞浸润。

目前认为内皮细胞损害是TMA发病的主要因素(7)，TMA患者内皮细胞凋亡增加(8)，同时内皮细胞分泌von Willebrand因子（vWF）多聚体增加(9)，而vWF多聚体可促进血小板聚集；抗心磷脂抗体（ACL）和/或狼疮性抗凝物质（LA）可能亦参与TMA的发病机制。

在各型血管病变中，TMA型患者病情最重，预后最差。Banfi报道的22例TMA患者中，平均血清肌酐（Scr）水平为285.9umol/l，91.3％存在高血压，5年肾存活率仅为66.3％，在各型血管病变中最低。Bridoux报道的8例TMA型LN患者中，均表现为肾功能不全，88％存在高血压(10)。国内报道的14例TMA患者中(5)，92.9％出现肾功能不全，均存在高血压，同时存在明显的贫血，2年肾存活率为39.2％。

大量临床研究已经证明，MMF治疗顽固性DPLN具有显著疗效，尤其是在治疗伴有明显肾小球血管袢坏死及间质血管病变时疗效优于CTX。近期有回顾性研究报道MMF治疗TMA 的近期疗效优于CTX(5)。血浆置换在治疗非SLE相关TMA已经取得肯定疗效。由于MMF除了抑制T、B淋巴细胞增生及其功能，还具有抑制血管内皮细胞及淋巴细胞粘附分子表达的作用，从而能减轻内皮细胞损伤，同时，TMA的发生存在许多因素的参与，如大量炎症间质，细胞因子等，因而，采用MMF和血浆置换能否更好地控制伴有TMA的LN患者的病情值得我们关注。

4 血管炎

肾脏真正炎症性血管炎是最少见的血管病变，发生率在0.3％～2.8％(1)(2)(3)。国内报道在在DPLN患者中的发生率为0.6％。

伴有血管炎的LN患者可表现为轻微的系膜增生性肾小球病变，也可表现为DPLN，临床表现变化较大。意大利学者报道的8例血管炎患者中(2)，3例为表现局灶增生性病变，5例表现DPLN，患者肾功能不全和高血压的发生率均较高。

血管炎患者的肾脏组织学损害与结节性多动脉炎（PAN）相似，常累及中小动脉，叶间动脉最易受累。光镜下：急性期常表现为血管内膜和中膜的纤维素样坏死，血管壁常存在明显的