第四章 化学物质的毒理机制1

HCN 亚砷酸盐 氟柠檬酸 草酸，乙二酸 2，5己 二 酮 N— 乙 酰 —P苯 醛 亚 胺 C C 13O O B P- 7, 8-二 醇- 9 ,1 0-环 氧 化 物 B P自 由 基 阳 离 子
羥 基 自 由 基（H O） 过 氧 亚 硝 基（O NO O）
胆红素 脂质过氧自由基 脂质烷氧自由基 4 -羥 基 壬 醛 蛋白羥基
体外
体内
体外
食物 消化
（营养成分） 系统
氧气 呼吸
系统
CO2和 呼吸 H2O 系统
组织液
细胞
泌尿 尿液
系统 （含氮废物,
水）
淋巴 血浆
内环境
皮肤 汗液
（含氮废物, 水）
（二）稳态的概念
——正常机体在神经系统和体液的调节下，通过各个器 官、系统的协调活动，共同维持内环境的相对稳定状态， 叫稳态。
稳态的实质
铅离子 河豚毒素 TCDD 异氰酸甲酯 HCN CO 外源化合物的代谢物作为终毒源
苦杏仁苷 砷酸盐 氟乙酰胺
1，2亚 乙 基 二 醇 己烷
乙酰氨基酚 C C14 苯 并 （a） 芘 （BP） 苯 并 （a） 芘 （BP） 活性氧或活性胺作为终毒物 过氧化氢 敌草快，阿霉素，呋喃妥英 C（ r V），F（ e 11），M（ n 11），N（i 11） 百 草 枯 O2 + NO 内源化合物作为终毒物 磺胺类药物 清蛋白结合的胆红素 CC13OO 不 饱 和 脂 肪 酸 CC13OO 不 饱 和 脂 肪 酸 CC13OO 不 饱 和 脂 肪 酸 HO 蛋白质
第二节化学物质毒作用的分子机制
化学毒物对细胞钙稳态的影响
人体内的液体——体液
细胞内液（存在于细胞内）
（一）内环境的概念
细胞外液（存在于细胞外）
——细胞外液（细胞生活的液体环境）
内环境的构成 血浆
组织液→淋巴
细胞与内环境的关系 细胞
养料、氧气 代谢废物CO2
内环境
外界环境
细胞外液本质上是一种盐溶液，类似于海水，一定 程度上反应了生命起源于海洋。
第一节 化学物质的一般毒性作用机制
2 影响酶的活性 ☺ 与酶活性中心的金属离子结合（氰化钾中毒） ☺ 与酶激活剂的使用（镁离子是磷酸葡萄糖变位酶，氟中毒） ☺ 与酶的辅酶结合（烟酰胺是辅酶的组成成分，铅中毒） ☺ 与酶的底物发生竞争性抑制 ☺ 抑制酶的活性
特异性抑制：有机磷农药中毒使胆碱酯酶失活 非特异性抑制
氟乙酰胺
酰胺酶
氟乙酸
氟乙酰辅酶A 氟柠檬酸
辅酶A
草酰乙酸 柠檬酸
顺乌头酸酶
第一节 化学物质的一般毒性作用机制
三、损害机体的生理功能 化学物对消化功能的影响
主要是引起消化功能紊乱 比如：蓖麻，巴豆等
第一节 化学物质的一般毒性作用机制
化学物对血液系统的毒性作用 通常化学物对血液毒性涉及血液两个方面的功能： ☺ 红细胞的携氧功能（铅可引起血红蛋白合成障碍，导致贫血) ☺ 红细胞、白细胞以及血小板的生成功能
以通透性作为细胞毒性作用的观察指标
第二节化学物质毒作用的分子机制
（2）对膜流动性的影响
生理意义：物质运输、细胞融合、细胞识别， 受体功能调节等均与膜流动性有关
DDT、对硫磷 乙醇、溴氰菊脂
红细胞膜脂流动性降低 人工膜的流动性增强
第二节化学物质毒作用的分子机制
(3)对膜表面电荷的影响
膜表面的糖脂、糖蛋白、形成膜表面极性基 团，组成表面电荷
——内环境 pH、渗透压、温度等理化性质的相 对稳定。
第二节化学物质毒作用的分子机制
（一）细胞内钙稳定
在细胞静息状态下细胞内游离的Ca2+仅为107mol/L，而细胞外液Ca2+则达10-3mol/L。当细 胞处于兴奋状态，第一信使转递信息，则细胞内 游离Ca2+迅速增多可达10-5mol/L，此后再降低 至10-7mol/L，完成信息转递循环。认为Ca2+是 体内第二信使。上述Ca2+浓度的变化过程呈稳态 状，称为细胞内钙稳态。
间接肝毒物：进入肝细胞内有干扰细胞酶活性从而导致 细胞内物质代谢紊乱的化学毒物。（乙硫氨酸抑制脂蛋 白酶的合成，减少脂蛋白的合成、乙醇诱导甘油三酯合 成酶增加)
第一节 化学物质的一般毒性作用机制
化学物对肾脏的毒性作用
虽然肾脏的重量还不到体重的1％，但为了维 持其活动，需要大量营养物质。
2、肾脏的细微结构：
肾小球 (滤过)
血液在此过滤 原尿(部分水、无机 盐、葡萄糖、尿素)
肾小管
有用的物质及大部分的
水分再被重吸收入血中
血液流回 静脉
(重吸收)
尿液流往肾孟
再通往输尿管
终尿( 部分水、 无机盐、尿素等)
第二节 化学物质毒作用的分子机制
一、细胞膜损伤与钙稳态失调 （一）化学毒物对生物膜的组成成分的影响
四氯化碳
第四章 化学物质的毒理机制
基本概念
毒性的强度主要取决于终毒物在其作用部位的 浓度和持续时间
终毒物：可以与内源性靶分子相互作用，使整 体性结构或功能改变，从而导致毒性作用。
毒理机制：研究毒物吸收以后在机体内 引起的代谢功能和组织结构的变化规律。
表4—1
终毒物的来源及类型
原外源化合物作为终毒物
大鼠肝细胞膜磷脂和胆固醇
二氧化硅
膜蛋白的阿尔法螺旋减少
对硫磷
突触小体膜和红细胞膜Ca-
ATPase和Ca、 Mg-ATPase
第二节化学物质毒作用的分子机制
（二）化学毒物对膜生物物理性质的影响
（1） 对膜通透性的影响 通透性：指生物膜与周围环境极性物质的交换能力
重金属可与膜蛋白质的巯基、羰基、磷酸基、咪唑和 氨基作用，改变其结构和稳定性。
第一节 化学物质的一般毒性作用机制
化学物对肝脏毒性作用
体质依赖性肝毒物
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
真性肝毒物
直接肝毒物：四氯化碳、三氯甲烷 间接肝毒物：乙醇
第一节 化学物质的一般毒性作用机制
化学物对肝脏的毒性作用
直接肝毒物，直接作用于肝细胞、细胞膜或生物大分子 的化学毒物，导致膜脂质过氧化，膜蛋白质变性，导致 细胞死亡
第一节 化学物质的一般毒性作用机制
一 、局部刺激和腐蚀作用
指毒物化学作用的直接损害
☺ 硫化氢中毒：强烈的神经毒物，低浓度会造成呼吸 道和眼部的刺激，高浓度会出现中枢神经系统症状 和窒息症状。
☺ 沥青中毒 ☺ 强酸强碱的腐蚀作用
第一节 化学物质的一般毒性作用机制
二、扰乱正常代谢
1 影响组织对氧的利用 黑斑病甘薯毒素可引起急性肺水肿与间质性肺泡气肿 亚硝酸盐可使血红蛋白氧化为高铁血红蛋白。 氰化物可抑制组织内的生物氧化过程，阻止组织对氧的利 用