重视肝豆状核变性病症状前病例的诊断
肝豆状核变性疾病临床表现、辅助检查、诊断标准、治疗及预后
肝豆状核变性疾病临床表现、辅助检查、诊断标准、治疗及预后肝豆状核变性是常染色体隐性遗传铜代谢障碍疾病，其致病基因ATP7B编码一种铜转运P型ATP酶，基因致病变异导致ATP酶功能缺陷或丧失，造成胆道排铜障碍。
大量铜蓄积于肝、脑、肾、骨关节、角膜等组织和脏器，出现肝脏损害、神经精神表现、肾脏损害、骨关节病及角膜色素环等表现。
临床表现Wilson 病临床症状包括神经损害、精神异常、肝脏损害、肾脏损害、骨关节病、心肌损害、肌病等。
女性患者可出现月经失调、不孕或反复流产等。
辅助检查角膜K-F环：K-F环为角膜边缘的黄绿色或黄灰色色素环，一般在手电筒侧光照射下肉眼可见，如未见到，需要采用眼科裂隙灯检查明确部、丘脑、中脑、脑桥及小脑 T1 低信号、T2 高信号，少数情况下可出现 T1 高信号或 T1、T2 均低信号。
T2 加权像时，壳核和丘脑容易出现混杂信号，苍白球容易出现低信号，尾状核等其他部位多为高信号。
可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大及额叶皮质软化灶等。
MRI 病灶可随着治疗逐渐变浅变小。
血尿常规：肝硬化伴脾功能亢进时，血常规可出现血小板、白细胞和（或）红细胞减少；尿常规可见镜下血尿、微量蛋白尿等。
肝脾检查：血清转氨酶、胆红素升高和（或）白蛋白降低；肝脾 B 超示肝实质光点增粗、回声增强甚至结节状改变；部分患者脾肿大。
肝脏 MRI 常示肝脂质沉积、不规则结节及肝叶萎缩等。
基因筛查：对于临床证据不足但又高度怀疑 Wilson 病患者，筛查 ATP7B 基因致病变异对诊断具有意义。
三、诊断标准对于原因不明的肝病表现、神经症状（尤其是锥体外系症状）或精神症状患者应考虑 Wilson 病的可能性。
诊断要点推荐如下：（1）神经和（或）精神症状；（2）原因不明的肝脏损害；（3）血清铜蓝蛋白降低和（或）24 h 尿铜升高；（4）角膜 K-F 环阳性；（5）经家系共分离及基因致病性分析确定患者的 2 条染色体均携带 ATP7B 基因致病变异。
肝豆状核变性典型病例分析
病例分析患者马某，男，14岁。
主诉：双上肢抖动1年，言语不清5个月。
现病史：患者1年前逐渐出现双上肢不自主抖动，尤其在拿东西时抖动更明显，静止时较轻，日常生活无明显影响。
5个月前肢体抖动有所加重，并出现流涎、言语不清，有时吞咽困难及饮水呛咳。
无发热，无智能下降，无肢体麻木及无力，病情无波动，无二便障碍。
既往史：无特殊。
同胞兄妹4人，其二姐8岁时死于“急性坏死性肝炎”，其四弟患“肝硬化”死亡。
神经系统查体：神志清楚，记忆力计算力基本正常，构音障碍，双瞳孔等大等圆，直径约3mm，对光反射灵敏，面纹对称，伸舌居中。
四肢肌力V级，双上肢姿势性震颤，双上肢肌张力轻度增高（曲肌伸肌均高），共济运动检查大致正常，深浅感觉正常，四肢腱反射（++），双侧Babinski征(+)。
辅助检查：血尿常规、血生化基本正常。
血清铜蓝蛋白：110mg/L（210-530 mg/L）头颅MRI：双侧基底节、桥脑T1加权像为低信号和稍低信号，T2加权像和FLAIR像可见高信号（见图）。
眼科裂隙灯查双侧角膜K-F环(+)腹部B超：肝胆胰脾肾未见异常。
腰穿检查：脑脊液压力、常规及生化均正常。
脑电图：轻度异常。
考试要求：请学生汇报病例特点（15分）、定位诊断（15分）、定性诊断（10分）和鉴别诊断（10分），进一步检查和治疗原则（10分），并回答考官提问（40分）。
问题1.肝豆状核变性的遗传方式？（20分）？问题2.肝豆状核变性患者怎样进行饮食指导（20分）？参考答案一、病例特点（15分）：1、青少年患者，缓慢起病，逐渐进展。
2、既往史无特殊，家族中同胞兄妹有肝病史。
3、主要表现为肢体震颤、言语不清，逐渐加重。
肢体抖动在运动时明显，安静时减轻。
无智能减退。
4、查体：构音障碍，双角膜K-F环(+)。
双上肢姿势性震颤肌张力轻度增高，双侧Babinski征(+)。
5、辅助检查：血清铜兰蛋白明显减低，头MRI示双基底节、脑干异常信号。
二、定位诊断（15分）：肢体震颤，双上肢肌张力轻度增高（曲肌伸肌均高），定位于锥体外系；双侧病理征阳性，定位于锥体束；角膜K-F环(+)，角膜受累。
肝豆状核变性
肝豆状核变性
肝豆状核变性（Hepatocerebral Degeneration，HCD）是一
种常见的遗传性疾病，主要表现为多系统神经功能障碍。
它的主要症状包括肝脏功能的异常、运动障碍、大脑皮层病变、神经精神畸形、头痛、嗜睡、高血糖、眼底出血以及认知障碍等。
早期发现可以使病人得到有效治疗和护理，可以有效改善病人的生活质量，但如果诊断延迟，就会导致病情加重。
通过基因检测，我们知道肝豆状核变性是由一种特定基因引起的，该基因编码一种称为“肝豆状蛋白”（Liver and Kidney Bean-like Protein）的蛋白，在体内可以促进大脑神经元的分
泌及脑神经细胞的发展和修复。
因此，当这种蛋白的功能受
损时，也就导致了肝豆状核变性的发生。
目前，基因检测是病人诊断肝豆状核变性的最有效方法，但由于基因检测开展较新，并且需要较多的资金投入，目前只能使用部分国家/地区的医院。
另外，根据病史和临床表现的综合
分析仍然是诊断肝豆状核变性的重要标准。
对于肝豆状核变性的治疗，目前尚不完善，治疗方式主要有用药控制症状、物理治疗、精神病学治疗和外科手术。
由于肝豆状核变性的病因不明，所以目前尚无特效药物，更多的是采用多重治疗控制病情，以免出现新的病因。
总之，肝豆状核变性是一种严重的遗传性疾病，可以通过基因检测确诊，目前治疗仍然不够完善，应尽快采取有效的治疗措施，以改善病人的生活质量。
常见疾病病因与治疗方法-肝豆状核变性
疾病，罕见连续两代发病。铜不能与 脑、肾和角膜等组织而致病。阳性家 位于13q14-21。肝内合成的前铜蓝蛋 的遗传缺陷。胆道排铜障碍、细胞内 定作用。
三、病理
01
主要损害肝、 脑、肾、角 膜。
02
肝脏外表及 切面呈大小 不等的结
04
化，肝细胞 常有脂肪变 性，并含铜
05
颗粒，线粒 体变致密、 粗面内质
疹、肌无力、震颤等，极少 数发生骨
才能使用。
离铜从尿中排出，能与铜在 肝中形成
每日20mg/kg，分3次口服， 需终生用
髓抑制、狼疮样综合征、肾 病综合征
二．锌剂：药量以锌元素计算，每 日锌元素50～150mg，分3～4次口服。 减少铜的吸收，常用硫酸锌、葡萄糖 酸锌、醋酸锌、甘草锌等，副作用轻 ，偶有恶心、呕吐等消化道症状。
3. 硫化钾：用量20～40mg口服，
每日3次。使铜在肠道形成不溶性硫 化铜而排出体外，抑制铜的吸收。
三乙基四胺
（trietyl tetramine）：
○ 是一络合剂，疗效和药理作 用与
○ D-青霉胺基本相同。成人 1.2g/日。
○ 副作用小，可用于青霉胺出 现毒性
○ 反应的患者；药源困难，价 格昂贵。
03
节或假小叶， 甚者如坏死 后性肝硬
06
网断裂。
1 脑部壳核受累最明显，
3
质，神经元减少或消
失，胶质
颗粒沉积，在角膜边 5
缘后弹力
2
其次苍白球及尾状核， 大脑皮
4
细胞增生；有棕黄色
的细小铜
6 层及内皮细胞浆内。
四．临床表现
五．发病特征
1. 年龄：多于青少年期起病，少数
为成年期，发病年龄4～50岁。以肝
肝豆状核变性(Wilson病)的诊治要点2024
肝豆状核变性（Wilson病）的诊治要点2024肝豆状核变性又称Wilson病（Wilsondisease,WD）l是一种代谢性、遗传性疾病，由ATP7B基因突变引起铜代谢障碍所致,可累及全身多个脏器，出现一系列临床表现。
本文总结了WD的临床表现、诊断和治疗方法，以供参考。
WD的临床表现WD患者临床表现多样,因受累器官和程度不同而异，主要表现为肝脏和/或神经系统损害表现，此外，还会伴有其他系统损害现象。
肝损害：倦怠、乏力、纳差、黄疸、腹水、下肢水肿、肝脾肿大甚至肝硬化等症状和体征，部分患者可无明显症状和体征，仅在体检时发现肝功能异常；神经系统损害：肌张力障碍、震颤、肢体僵硬和运动迟缓、精神行为异常及其他少见的神经症状；眼部损害：角膜K-F环（铜沉着于角膜后弹力层而形成的绿褐色或暗棕色环）；肾损害：肾功能异常、氨基酸尿和肾结石等；骨关节肌肉损害：骨质疏松和骨关节的疼痛、积液、炎症等；血液系统损害：溶血性贫血；其他系统损害：如青春期月经延迟、皮肤损害、鼻蚓、心脏左房左室增大中枢性尿崩症等。
WD的诊断方法《肝豆状核变性诊疗指南（2022年版）》推荐应用2001年莱比锡第8届WD 国际会议的诊断标准（Leipzig评分系统）诊断WD o可依照临床表现及生化指标、基因检测、肝组织学检查的先后顺序，分步骤评分，一旦总分24分，即可确诊并启动治疗。
表1Leipzig评分系统WD的治疗方法WD的治疗目的是减少铜摄入，阻止铜吸收，排出体内多余的铜，维持体内铜代谢平衡。
一经诊断，应及早治疗，在医生指导下终身低铜饮食和药物治疗。
1.饮食建议低铜饮食可能会延迟WD症状的出现并控制疾病的进展,但不推荐作为唯一的治疗方法。
建议WD患者在治疗初期应避免进食铜含量高的食物，不用铜制的餐具及用具。
此外，如果日常饮用水的铜含量高，建议使用净水系统。
2.药物治疗WD的治疗药物分为两大类，一是增加尿铜排泄的药物，为铜螯合剂；二是阻止铜吸收的药物。
肝豆状核变性的诊断指标
肝豆状核变性的诊断指标首先，临床表现是诊断肝豆状核变性的重要依据之一、肝豆状核变性的临床表现非常多样化，症状早期可能是轻微的运动障碍，如手指轻微不稳或运动协调性不佳。
随着疾病进展，症状逐渐加重，可能出现震颤、肌肉僵硬、姿势不稳、步态异常、语言和吞咽困难等。
认知和行为方面的障碍也常见，如记忆力障碍、注意力不集中、抑郁、焦虑等。
此外，肝豆状核变性还可以引起其他系统的症状，如视力减退、眼肌运动异常等。
其次，遗传学检查是诊断肝豆状核变性的关键步骤之一、肝豆状核变性是一种常染色体显性遗传疾病，主要由HTT基因突变引起。
一般来说，诊断肝豆状核变性的遗传学检查包括寻找HTT基因的扩增、插入或缺失突变。
一种常用的遗传学诊断方法是PCR（聚合酶链反应）分析，通过检测HTT基因的CAG三核苷酸重复长度来确定诊断。
第三，影像学检查可以帮助诊断肝豆状核变性。
核磁共振成像（MRI）是目前最常用的影像学检查方法，可以显示肝豆状核、神经纤维鞘和皮质脑区等部位的异常变化。
在MRI图像上，肝豆状核呈现为双侧对称性的异常高信号，而其他脑区则可能呈现不同程度的萎缩和异常信号。
最后，实验室检查对于辅助诊断肝豆状核变性也有一定的帮助。
具体的实验室检查包括肝功能检查、生化指标检查和DNA分析等。
肝功能检查包括谷草转氨酶（ALT）、谷丙转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）等，主要用于评估肝脏状况。
生化指标检查一般包括尿酸、肾功能、电解质等指标，用于评估疾病对其他系统的影响。
DNA分析可以用来检测HTT基因的突变，进一步确认肝豆状核变性的诊断。
综上所述，肝豆状核变性的诊断需要综合考虑临床表现、遗传学检查、影像学检查和实验室检查等多个方面的指标。
在实际临床中，一般会先根据临床表现进行初步判断，并结合遗传学、影像学和实验室检查等进一步明确诊断。
肝豆状核变性的早期诊断（附70例报告）
肝豆状核变性的早期诊断（附70例报告）
陈重田;张孝中;于素贞
【期刊名称】《中国优生与遗传杂志》
【年(卷),期】1994(2)6
【摘要】肝豆状核变性的早期诊断（附７０例报告）山东医科大学附院儿科陈重田，张孝中山东医科大学神经内科于素贞肝豆状核变性（Ｗｉｌｓｏｎ氏病）是常染色体隐性遗传性疾病、由铜代谢障碍引起，是目前能用药物治疗的几种先天代谢障碍疾病之一，因此，早期诊断、早期治疗对其预...
【总页数】2页(P93-93)
【关键词】肝豆状核变性;早期诊断;常染色体隐性遗传性疾病;铜代谢障碍;先天;早期治疗;临床资料;决定性
【作者】陈重田;张孝中;于素贞
【作者单位】山东医科大学附院儿科,山东医科大学神经内科
【正文语种】中文
【中图分类】R742.4
【相关文献】
1.肝豆状核变性的早期诊断(附22例分析) [J], 李文英;王元美
2.肝豆状核变性并发自主神经功能障碍表现(附2例报告) [J], 饶娆;韩永升;韩咏竹;薛本春;王伟;杜益刚;徐银;韦玉国;韩丽
3.小儿肝豆状核变性的早期诊断及治疗（附20例报告） [J], 毓明涛; 许亚萍
4.肝豆状核变性合并中央髓鞘溶解症的临床和影像学特点(附2例报告) [J], 高伟明;胡文彬
5.肝豆状核变性早期诊断的探讨(附78例报告) [J], 高黎;柯志勇
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肝豆状核变性病例一例
05
预后与预防
预后情况
长期生存
01
肝豆状核变性是一种慢性疾病，如果早期诊断并接受合适的治
疗，患者可以长期生存。
症状改善
02Leabharlann 通过治疗，大多数患者的症状可以得到显著改善，生活质量得
到提高。
并发症风险
03
虽然大多数患者经过治疗可以控制病情，但仍有部分患者可能
睡眠障碍
患者可能出现失眠、睡眠 质量差等症状，影响生活 质量。
其他症状
骨骼异常
肝豆状核变性可能导致患者出现骨骼畸形、骨质 疏松等症状。
皮肤症状
患者可能出现皮肤瘙痒、皮疹等症状。
眼部症状
患者可能出现视力减退、眼球震颤等症状。
03
诊断与鉴别诊断
诊断标准
临床表现
肝豆状核变性患者通常会出现肝功能异常、神经功能异常 等症状，如黄疸、出血倾向、神经精神症状等。
康复训练
医生推荐张三进行认知功能康复 训练，如记忆训练、注意力训练 等，以改善其认知障碍。
治疗结果
张三在接受治疗后，病情得到一定程 度的控制，认知功能有所改善。家属 表示张三情绪稳定，工作表现有所提 升。
建议张三定期进行肝功能和脑部影像 学检查，以便及时发现病情变化，调 整治疗方案。
02
临床表现
治疗与护理
药物治疗
01
药物治疗是肝豆状核变性的主 要治疗方法之一，目的是控制 症状、减缓疾病进展和预防并 发症。
02
常用的药物包括青霉胺、葡萄 糖酸钙、硫酸锌等，这些药物 可以促进铜的排泄，减少铜在 体内的蓄积，从而改善症状。
03
药物治疗需要长期坚持，并定 期进行肝功能和神经系统检查 ，以便及时调整药物剂量和评 估治疗效果。
肝豆状核变性的常见症状及早期识别要点
鉴别诊断
检查：肝豆状核变性患者需要进 行血液检查、肝功能检查、影像 学检查等，以确定病情。
症状：肝豆状核变性患者可能出 现的症状包括疲劳、食欲不振、 体重下降、黄疸、肝功能异常等。
鉴别诊断：在诊断肝豆状核变性时， 需要与其他肝病进行鉴别，如病毒性
肝炎、酒精性肝病、脂肪肝等。
早期识别要点：早期识别肝豆状核变性 的要点包括家族史、症状、检查结果等，
神经系统检查
观察患者的步态、平衡、协调性等运动功能 检查患者的肌肉力量、反射、感觉等神经系统功能 评估患者的认知功能、语言能力、注意力等高级神经功能 观察患者的情绪、行为、睡眠等精神心理状态 结合患者的病史、家族史、生活环境等因素进行综合分析
辅助检查
血液检查：血常规、肝功能、肾功能等 影像学检查：B超、CT、MRI等 基因检测：基因测序、基因芯片等 病理学检查：肝活检、肾活检等 神经心理学检查：认知功能、行为功能等
03
心理疗法：保持乐观积极的心态，避 免焦虑、抑郁等不良情绪。
05
定期复查：定期到医院进行复查，了 解病情变化，及时调整治疗方案。
饮食疗法：注意饮食均衡，多吃富含蛋白 质、维生素和矿物质的食物，避免高脂肪、 高糖和高盐的食物。
02
药物疗法：在医生指导下使用药物进行 治疗，如抗病毒药物、免疫调节剂等。
肝豆状核变性的常见症状及 早期识别要点
,
汇报人：
目录
01
肝豆状核 变性的常 见症状
02
早期识别 肝豆状核 变性的要 点
03
肝豆状核 变性的早 期诊断
04
肝豆状核 变性的预 防与控制
05
肝豆状核 变性的治 疗与管理
肝豆状核变性的 常见症状
肝豆状核变性与其他肝脏疾病的区别和辨识方法
肝癌的症状
添加标题 添加标题 添加标题 添加标题 添加标题 添加标题
肝区疼痛：右上腹或右背部持续性疼痛 食欲不振、恶心、呕吐：消化系统症状 黄疸：皮肤、眼睛发黄，尿液呈深黄色 腹水：腹部肿胀，呼吸困难 肝肿大：肝脏肿大，触诊可触及肝脏 肝功能异常：肝功能检查异常，如转氨酶升高等
其他肝脏疾病的诊断标准
肝豆状核变性的病因
遗传因素：肝豆 状核变性是一种 遗传性疾病，主 要与铜代谢异常 有关
0 1
铜代谢异常：铜 代谢异常是肝豆 状核变性的主要 病因，铜在体内 积累过多，导致 肝脏和其他器官 受损
0 2
环境因素：环境 因素也可能影响 肝豆状核变性的 发病，如饮食、 生活习惯等
0 3
药物因素：某些 药物也可能导致 肝豆状核变性的 发生，如抗癫痫 药物、抗生素等
肝炎：肝功能异常，肝细胞损伤， 病毒感染
肝硬化：肝细胞坏死，纤维化，肝 功能减退
脂肪肝：肝细胞脂肪变性，肝功能 异常
肝肿瘤：肝细胞异常增生，肿瘤标 志物升高
肝脓肿：肝组织感染，发热，腹痛， 肝功能异常
03.
肝豆状核变性与其他 肝脏疾病的区别
症状上的差异
肝豆状核变性：皮 肤色素沉着、肝硬 化、神经症状等
标题
肝穿刺活检：观察肝脏组织病理学特征
血液检查
血液生化检查：包括血糖、 血脂、电解质等指标，可辅 助判断肝脏疾病
肝功能检查：包括转氨酶、 胆红素、白蛋白等指标，可 初步判断肝脏疾病
血液免疫学检查：包括肝炎 病毒抗体、自身抗体等指标，
可辅助判断肝脏疾病
血液遗传学检查：包括基因 检测等，可辅助判断肝豆状
02
03
肝豆状核变性：肝细胞损伤，肝功能 异常，肝纤维化
中国肝豆状核变性诊治指南
中国肝豆状核变性诊治指南●定义肝豆状核变性，又称 Wilson 病（Wilson′s disease），是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病。
●致病原因致病基因ATP7B编码一种铜转运P型ATP酶，该基因的致病变异导致ATP酶的功能缺陷或丧失，造成胆道排铜障碍●多见于5～35岁●临床表现●神经精神表现●多见于10～30岁患者●肌张力障碍●震颤：最常见粗大不规则震颤●肢体僵硬和运动迟缓：易误诊为帕金森病●精神行为异常：可早于肝脏损害和神经症状，常被忽略●其他少见的神经症状：少数患者可出现舞蹈样动作、手足徐动症、共济失调等神经症状。
Wilson病患者发生癫痫并不罕见可发生在疾病早期，更易发生在排铜治疗过程中●肝脏损害●多见于婴幼儿及儿童患者，大部分患者在 10~13 岁起病●急性肝炎①不明原因的黄疸、食欲差、恶心、乏力等急性肝炎症状。
②经护肝降酶等治疗可好转。
●暴发性肝衰竭①其中部分患者伴有溶血性贫血，若不治疗，致死率高达95% ②即便经过排铜和护肝治疗，患者的肝功能仍可能急剧恶化。
●慢性肝病或肝硬化（代偿或失代偿）：缺乏特异性●其他●骨关节病、骨骼畸形、骨质疏松●心肌病、心律失常●角膜K-F环、向日葵样白内障●皮肤黝黑●溶血性贫血等铜离子蓄积在其他系统亦表现出相应的功能异常或损害。
●症状前个体●常规体检发现转氨酶轻度增高但无症状且行 ATP7B 基因筛查确诊●意外发现角膜K‐F环但无症状且行ATP7B基因筛查确诊●Wilson 病先证者的无症状同胞行ATP7B基因筛查确诊●辅助检查●角膜K‐F环●角膜边缘的黄绿色或黄灰色色素环●7岁以下患者一般无法检出●铜代谢相关生化检查●血清铜蓝蛋白●检测方法：①酶学方法：复杂且昂贵②免疫比浊法●正常值：200～500mg/L●铜蓝蛋白 <80 mg/L 是诊断Wilson 病的强烈证据●若铜蓝蛋白<120 mg/L 应引起高度重视，需进行 ATP7B 基因检测明确诊断●妊娠期、接受雌激素治疗、出生后至2岁婴幼儿、20%以上的 ATP7B基因杂合致病变异携带者，以及慢性肝病、重症肝炎、慢性严重消耗性疾病患者的铜蓝蛋白亦可低于200 mg/L，在临床上需进行鉴别●24h尿铜●检测方法：①电感耦合等离子体发射光谱法②石墨炉原子吸收光谱法●正常值：在规范的 24 h 尿液收集及正常肌酐清除率的前提下，正常人 24 h尿铜<100 μg●Wilson 病患者24 h 尿铜≥100 μg●不明原因肝酶增高的儿童24h尿铜≥40 μg，需进行 ATP7B基因检测明确诊断●血清铜：不推荐●肝铜量●有创检查，不推荐●正常值<40~55 μg/g（肝脏干重）●Wilson病患者>250 μg/g（肝脏干重）●血尿常规●肝脾检查●肝功能：血清转氨酶、胆红素升高和（或）白蛋白降低●肝脾B超：常显示肝实质光点增粗、回声增强甚至结节状改变；部分患者脾脏肿大。
肝豆状核变性的诊断与治疗指南
发病率为 1130 仪泊 -111∞仪讪 [l] ，致病基因携带者约为 1190[2] 。本病在中国较多见。 WD 好发于青少年，男比女稍
多，如不恰当治疗将会致残甚至死亡。 WD 也是至今少数几
2ω 用 5∞ mgIL[l] ， 患者 <2∞ mglL o < 80 mglL 是诊断 WD
种可治的神经遗传病之一，关键是早诊断、早治疗，晚期治疗 基本无效。考虑到 WD 的大量文献都因病例数较少而没有
神异常、血小板减少性紫癫、溶血性贫血、类风湿关节炎、肾 炎及甲状腺功能亢进等。
PeA 的妇女不宜哺乳。Pe A 有否致畸作用有争论，美国 FDA 对娃赈妇女使用 PCA 的规定为 D 级，即有证据表明有
风险(阳 itive evidence of risk)
0 (
肝豆状核查性的治疗
一、治疗原则
3 )推荐:除严重肢体痊孪、
三、基因诊断 1.间接基因诊断:在有先证者的情况下，可采用多态标
记连锁分析对家系中其他成员进行间接基因诊断。 2. 直接基因诊断:对临床可疑但家系中无先证者的患
药早期有恶心、纳差、呕吐、皮掺、发热等症状;长期服药可引
起多种自身免疫疾病和血液疾病等。 10% -30% 的患者因 各种毒副反应而不能耐受 PCA 。过敏反应(高热、皮彦)多
科， Email:liangI931@126. 回皿
铜 ~l∞闻或肝铜 >250 怜g1g( 肝干重)。但是血清 CP 为
中华神经科杂志 2∞8 年 8 月第 41 卷第 8 期
Chin J NeuI'Ql. Au部1St 2008. Vol. 41 , No.8
·567·
剧目 2∞ mglL 需进一步复查。 (2) 推荐:血清 CP 正常不能
肝豆状核变性的诊断与治疗指南ppt课件
-
12
驱铜及阻止铜吸收的药物
➢络合剂驱铜： D-青霉胺、二巯丙磺酸钠、二巯丁 二酸钠、二巯丁二酸、曲恩汀
➢阻止肠道对外源性铜的吸收 ：锌剂、四硫钼酸盐
-
13
D-青霉胺
➢疗效肯定、价格便宜、使用方便，在我国目前仍 是主要的治疗药物
➢青霉素皮试阴性才可服用 ➢空腹吃药，不能与其他药物混用，尤其是锌剂 ➢从小剂量（250mg/d）开始，每3～4天递增250mg，
-
20
二巯丙磺酸钠
➢推荐用于有轻、中、重度肝损害和神经精神症状 的WD患者
➢5mg/kg溶于5%葡萄糖溶液500mL中缓慢静滴，每日 1次，6天为1疗程，连续注射6-10个疗程
➢不良反应：主要是消化道症状。 ➢约5%患者于治疗早期发生短暂神经精神症状加重
-
21
二巯丁二酸钠胶囊
➢推荐用于有轻、中度肝损害以及神经精神症状患 者
➢约37%～50%患者用药早期发生神经症状加重， 其中约半数患者其加重的神经症状不可逆
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18
锌制剂
➢疗效确切、副作用少 ➢目前成为治疗下列类型WD的首选药物之一 ✓症状前患者 ✓儿童肝型（只有持续转氨酶增高）患者 ✓妊娠患者：对胎儿无致畸作用 ✓不能耐受青霉胺治疗者以及WD各型的维持治疗 ➢锌剂的缺点是起效慢（4～6个月），严重病例不
维持剂量成人为750～1000mg/d，小儿剂量为20～ 30mg/kg.d ➢WD孕妇在整个怀孕期应继续用药，但要减量
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14
个体化给药
➢根据年龄、临床分型、病程及用药后尿排铜量 等确定其服用剂量及服用时间。 严重肢体痉挛、畸形和严重构音障碍的脑 型患者慎用或不用
-
15
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16
肝豆状核变性的早期临床特征及误诊分析
ｐ ｎ ａｅ ｅ ｒ ｆ ｉ ｒ ． ｕ ｓ ２ ０ ６ ４ ｅ ｓ ｔ ｄ ｈ ａ ｔ ａ ｌ ｅ Ｄｒ ｇ ， ０ ３， ３： ７～７ ｕ ０．
ｔａ） Ａ Ｃｒｉ ，０６，８ ２ ：２ ． ｒ ． ｍ Ｊ ａｄｏ ２ ｏ ９ （ ）２ ６ ｉ １ ｌ
肝豆状核变性的早期临床特征及误诊分析
齐伟 哲 冯 凯 许 贤 豪 吕宪民
【 摘要】 目 探讨肝豆 的 状核变性（ｈ ａｌｔｕｒ ｅ ｎ ａｏ，Ｌ ） （ ｐ ｏｎｃ ａｄｇ ｅｔｎＨ Ｄ 的早期临床表现及早期诊断， 在提高临床医生 ｅ ｔｅ ｉｌ ｅ ｒｉ 旨
证据， 并能降低人院率及病死率 。不足之处 ， Ｊ 鉴 于 自然原 因超 高 龄患 者 例数 稀 少 ， 该 药 价 格 较 且 贵， 入选 的病 例数 相对 较少 ， 期望 以后 能够 继 续增 加相应 病例 ， 加强 中、 期 的随访 。 并 远
Ｅ ｇ ｄ，ｏ ０，４ ２ ｎ ｌ Ｍｅ ２ ０ ３ ３：４６—２ ３ Ｊ ５．
・
４７ ・ ４
浙 江 临 床 医学 ２ １ ０ ０年 ５月 第 １ 第 ５期 ２卷
并且 以往文 献提 到 的血 压 下 降 、 酐升 高 等 情 况 肌
２韩雅玲 ， 曾定尹． 心血 管系统疾病鍪别诊 断学． 北京： 军事 医学科
学 出版 社 ，０４ ５ １ ２０ ．９ ．
３ Ａｂ ａ ａ Ｖ Ｔ， ｗｅ ｒ ｈ ｍ ｅ Ｋｏ ｓＢＤ， ｒｕ ｏ Ｆｅｇ ｓ ｎ ＤＡ， ｔ ａ． Ｓ ｓｅ ｃ ｈ ｍｏ ｙ ａ — ｅ １ ｙ ｔ ｍｉ ｅ ｄ ｎ ｍ
肝豆状核变性的诊断提示及治疗措施
肝豆状核变性的诊断提示及治疗措施肝豆状核变性（hepatolenticulardegeneration）是一种常染色体隐性遗传的全身性代谢障碍疾病，以铜代谢障碍最为突出，多并发基底节变性、肾脏病变和肝硬化。
临床表现为粗大震颤、肌张力增高和语言障碍。
在静止时震颤也不停止，运动时加重。
【诊断提示】（1）半数以上有家族遗传史，多起病隐匿，缺乏特征性改变。
（2）多在5-35岁起病。
40岁以后发病少见。
儿童震颤伴有原因不明的肝硬化和肾脏病变，尤应注意本病。
早期诊断治疗是改善预后的关键。
（3）四肢肌张力增高，运动度减少，吞咽困难，语言含糊不清，流涎多，手足有不自主的抽动，共济失调等。
（4）角膜与巩膜交界处有金黄色或黄绿色色素环（K-F 环），具有诊断价值。
（5）可有肝脾大、肝区疼痛、腹水、蜘蛛痣、食管静脉曲张及消化道出血。
部分患者可有自发性骨折。
（6）精神呆滞、情感不稳、人格改变、不自主的哭笑，动作及行为异常，少数发生局限性癫疴或偏瘫。
（7）化验检查：24h尿排铜量增加（正常24h＜100μg），血清铜和铜蓝蛋白降低，铜氧化酶活性降低，直接反映铜增加。
肝功能可出现异常，血红蛋白降低，白细胞及血小板计数可减少。
（8）部分病例可有肾脏损害，急慢性溶血性贫血。
（9）需要排除胆管阻塞、酒精性肝硬化、特发性血小板减少性紫癜、病毒或药物诱发的肝炎等。
【治疗措施】1.驱铜治疗青霉胺0.25～0.5g，3次/d；二巯丙醇（BAL）5mg/（kg·d）肌注，2次/d，10d为一疗程；二巯丁二酸钠（DMS）1～2g加入生理盐水配成10%溶液，缓慢静注，1次/d，5d为一疗程，间隔1周可重复。
亦可选用曲恩汀、四硫钼酸铵。
2.阻止铜胃肠道吸收（1）5%硫酸锌2～4ml，3次/d，还可选用醋酸锌、甘草锌、葡萄糖酸锌、维生素E或中药黄连、大黄、半枝莲等。
（2）低铜、高蛋白、高糖饮食，避免使用铜制餐具，减少贝类、螺类、鲜鱼、虾类、玉米、蘑菇、豆类、坚果、巧克力、动物肝脏和血等食物。
肝豆状核变性的鉴别诊断
肝豆状核变性的鉴别诊断
背景
肝豆状核变性，又称Wilson病，是一种常见的遗传性疾病，主要是由于含铜
蛋白代谢障碍引起的体内铜积累而导致肝脏、中枢神经和其他器官的损害。
该疾病早期常常表现为肝脏病变，因此在临床上需进行相关的鉴别诊断，以便及时治疗并避免进展到晚期病变。
鉴别诊断
肝豆状核变性与肝硬化的鉴别
1.肝功能检测：肝豆状核变性常伴有不同程度的肝功能异常，而肝硬化
则表现为进行性肝功能损害。
2.影像学检查：肝豆状核变性可出现肝脏铜沉积的特征性改变，而肝硬
化常表现为肝脏结构紊乱和脾大。
肝豆状核变性与自身免疫性肝病的鉴别
1.免疫学检查：自身免疫性肝病患者常伴有自身抗体阳性，而肝豆状核
变性患者则多数无这些自身抗体的阳性表现。
2.血清铜离子浓度检测：肝豆状核变性患者常显示血清铜离子浓度升高，
而自身免疫性肝病则显示不一致的异常。
肝豆状核变性与药物性肝损伤的鉴别
1.药物史询问：肝豆状核变性患者因疾病本身引起的肝损害，而药物性
肝损伤往往与药物使用有关。
2.肝酶检测：药物性肝损伤通常伴有不同程度的肝酶升高，而肝豆状核
变性则表现为肝功能异常。
结语
肝豆状核变性是一种严重的遗传性疾病，及时进行准确的鉴别诊断非常重要。
在临床实践中，医生应该综合患者的临床表现、实验室检查和影像学表现来进行正确的诊断，以便制定有效的治疗方案。
对于疑似肝豆状核变性的患者，及时转诊至相关专科医生进行进一步诊疗，以提高治疗效果和患者的生存质量。
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随诊和重复相关实验室检查。虽然肝豆状核变性是一个可以出现多脏器受累的代谢病，但是其致病机制与 体内铜含量异常增高有关，所以在诊断时要有足够的证据证明体内铜的含量是增高的。现有的检查方法中
直接反映体内铜含量增高的有２４ ｈ尿铜、肝组织含铜量和角膜Ｋ—Ｆ环。国内目前少有实验室可以检测肝铜 含量。而２４ ｈ尿铜和角膜Ｋ—Ｆ环在肝豆状核变性患者中可以出现异常，在其他疾病时同样可以出现异常， 如自身免疫性肝炎和胆汁淤积性肝病可致角膜Ｋ—Ｆ环阳性；慢性活动性肝炎、胆汁淤积和肝硬化可致尿铜 增高。
Ｒｏｂｅ，ｓ．＋Ｗｉｌｓｏｎ＋Ｄｉｓｅａｓｅ．
［４］Ｓｅｈｅｉｎｂｅｒｇ
ＩＨ，Ｊａｔｔｅ ＭＥ，Ｓｔｅｒｎｌｉｅｂ Ｉ．Ｔｈｅ
ｕｓｅ
ｏｆ ｔｒｉｅｎｔｉｎｅ ｉｎ ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｉｎｔｅｒｒｕｐｔｉｎｇ ｐｅｎｉｃｉｌｌａｍｉｎｅ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ
Ｗｉｌｓｏｎ’Ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎ
２００８年中华神经科杂志《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》旧Ｊ和２００９年中国现代神经疾病杂志解读
《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》［９ Ｊ中强调了角膜Ｋ．Ｆ环、血清铜蓝蛋白水平和２４ ｈ尿铜含量在疾病临 床诊断中的重要作用，即患者具有肝病症状或椎体外系症状时，以上３项同时异常即可确诊肝豆状核变性， 无需行进一步检查。并没有直接建议如果以上３项中仅有１项或２项异常时的进一步检查方法。在基因诊 断中，推荐对临床可疑但家系中无先证者的患者，直接检测ＡＴＰ７Ｂ突变进行基因诊断。 ２００８年Ｒｏｂｅｒｔｓ等‘１０ｊ在“Ｐｒａｃｔｉｃｅ
在没有足够证据证明患者体内铜含量明显增加的情况下，如果不进行进一步检测即开始治疗存在一定
的风险。一是可能错误地将正常携带者诊断为患者，错误地终生用药治疗。二是在针对症状前患者的治疗
过程中，当所有检查均正常时（通常发生在治疗后数月至数年之内），家长有可能因担心药物副作用、怀疑临 床诊断而自己停止治疗。而停止药物治疗的患者有可能在数年后出现严重的、药物难以控制的脏器损害。 对于不典型患者，角膜Ｋ－Ｆ环、血清铜蓝蛋白和２４ ｈ尿铜含量３项检查有１项或以上正常时，在除外感
０００～１００
０００【ｌ！，致病基因突变携带率１／９０ｆ２ｊ。有文献报道中国和日
本人种的患病率高达Ｉ／１０ ０００¨ｏ。ＡＴＰ７Ｂ基因突变一方面造成铜蓝蛋白生成明显减少，另一方面导致肝细 胞内铜离子转运及排出障碍，直接造成肝细胞破坏和血液中铜离子含量明显增高。理论上游离的有害性铜 离子可以沉积在所有组织中引起病变，但是临床上绝大多数患者都是以肝脏和（或）神经系统受累为主要表 现。至于游离的铜离子如何选择性地进入不同的组织，不同的组织需要多少游离铜离子的沉积才会出现临 床表现，是否存在其他调节基因参与铜离子的排出或致病等等目前并不明确。肝豆状核变性病如果不治疗，
Ｐ，Ｃａｃａ Ｋ，Ｌｏｕｄｉａｎｏｓ Ｇ，ｅｔ
ａ１．Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｗｉｌｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｌｉｖｅｒ Ｉｎｔ，２００３，２３：１３９—１４２．
［８］中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组，中华医学会神经病学分会神经遗传病学组．肝豆状核变性的诊断与治疗指南．中 华神经科杂志，２００８，４１：５６６－５６９． ［９］梁秀龄．解读《肝豆状核变性的诊断与治疗指南》．中国现代神经疾病杂志，２００９，９：２１２－２１５． ［１０］Ｒｏｂｅａｓ
仅致病突变多，而且基因多态性也多，正确分析所检出的基因改变是否具有致病性在基因诊断中起着特别重
要的作用。 总之，对于肝豆状核变性病症状前患者的诊断要慎重，没有足够的证据确诊不急于治疗，建议定期随诊 和重复相关的实验室检查，有条件时进行基因突变分析可以明确诊断。
参考文献
［１］Ａｌａ Ａ，Ｗａｌｋｅｒ ［２］Ｂａｃｈｍａｎｎ
不典型的肝豆状核变性患者通常指患者有肝脏受累的表现、或椎体外系症状、或其他脏器受累的表现，
但是角膜Ｋ－Ｆ环、血清铜蓝蛋白和２４ ｈ尿铜含量３项异常不同时出现，临床上不能诊断肝豆状核变性，必须
进行其他实验室检查才能明确诊断。此类患者中最常见的情况是学龄前期儿童入托或入学体检时发现血清
转氨酶升高，进一步检查示铜蓝蛋白不同程度降低，而角膜Ｋ—Ｆ环阴性，２４ ｈ尿铜含量正常。 对不典型肝豆状核变性患者的诊断关键是要鉴别以下３种情况。第一，非肝豆状核变性患者由于其他 原因造成转氨酶升高，如各种感染、药物性肝损害、免疫性肝病、肌源性肌病和其他代谢性疾病等。而铜蓝蛋 白水平的降低是由于其他原因所致，如年龄小于２岁，尤其６个月以内的婴儿铜蓝蛋白水平可以很低；肾脏 或肠道大量丢失蛋白；终末期肝脏疾病造成蛋白合成明显降低；Ｍｅｎｋｅｓ病和低铜蓝蛋白血症等。第二，携带 肝豆状核变性基因１个致病突变的正常人，人群中患病率１／９０。终生不发病，也不需治疗。但是，他们血清 铜蓝蛋白水平可以不同程度降低，２４ ｈ尿铜在正常上限，青霉胺负荷试验后尿铜可以增高，肝脏铜含量中度 增高。…。所以，当此类携带者由于其他原因出现转氨酶升高时，容易被误诊为肝豆状核变性，而错误的终生 接受药物治疗。第三，不典型肝豆状核变性患者，在病程早期（症状前患者）或以非肝脏或神经系统受累为 首发症状时，血清铜蓝蛋白明显降低，但是角膜Ｋ－Ｆ环和（或）２４ ｈ尿铜可以在正常范围。此类患者如果不 进行进一步的实验室检查，不能区别是健康携带者或症状前患者，临床上不能诊断为肝豆状核变性［７］。
ＡＰ，Ａｓｈｋａｎ Ｋ，ｅｌ ａ１．Ｗｉｌｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．Ｌａｎｃｅｔ，２００７，３６９：３９７－４０８．
Ｈ，Ｌｎｓｓｎｅｒ Ｊ，Ｋｉ＿ｉｈｎ
Ｈａｍｅｒ ＣＪＡ．Ｉｎｔｅｒｎ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ
ＨＪ，ｅｌ ａ１．Ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ，ｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ｏｆＷｉｌｓｏｎ’Ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｉｎ Ｅａｓｔ Ｇｅｒｍａｎｙ／／Ｃｚｌｏｎｋｏｗｓｋａ Ａ，ｖａｎ ｄｅｒ ｏｎ Ｗｉｌｓｏｎ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ．５ｔｈ．Ｄｅｌｆｔ：Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖ．１９９１：１２１－１２８．
Ｇ，Ｃｈａｂｉｋ Ｇ，Ｍｅｎｄｅｌ Ｔ，ｅｔ ａ１．Ｍｉｄｄｌｅ—ａｇｅｄ
ｈｅｔｅｒｅｚｙｇｏｕｓ ｃａｒｒｉｅｒｓ ｏｆ
Ｗｉｌｓｏｎ’Ｓ ｄｉｓｅａｓｅ ｄｏ
ｎｏｔ
ｐｒｅｓｅｎｔ ｗｉｔｈ
ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ ｐｈｅｎｏｔｙｐｉｃ
ｃｏｐｐｅｒ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｊ Ｇｅｎｅｔ，２０１０，８９：４６３－４６７．
因不明的肝病或有神经系统症状患者，如果考虑肝豆状核变性时首先检查角膜Ｋ．Ｆ环、血清铜蓝蛋白水平 和２４ ｈ尿铜含量，３项之中有任何１项或以上在正常范围之内时，建议先行肝脏铜含量检测，肝脏铜含量超 过２５０斗∥ｇ干燥肝组织即可明确诊断，如果仍不能确诊再行基因突变分析。
２０１２年（ＥＡＳＬ
Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：Ｗｉｌｓｏｎ’Ｓ
如果低于４分，进一步行２４ ｈ尿铜含量测定（正常０分、高于正常１—２倍１分、２倍以上增高２分）、肝脏铜 含量测定（正常一１分、轻度增高１分、５倍以上增高２分）和基因突变分析（无突变０分、１个突变１分、２个 突变４分）。总分达到４分即可确诊肝豆状核变性。 北京协和医院儿科遗传门诊多年来为数百例不同年龄的肝豆状核变性患者指导治疗，为肝豆状核变性 患者家庭提供遗传咨询和产前诊断服务。针对越来越多的学龄前不典型患者（即偶然发现转氨酶升高、血 清铜蓝蛋白水平不同程度降低），我们的原则是诊断明确立即给予治疗，诊断不明确不急于治疗，坚持定期
［３］Ｃｏｘ ＤＷ，Ｒｏｂｅｒｔｓ Ｅ．Ｗｉｌｓｏｎ Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９９（２００６－０１－２４）．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｐｕｂｍｅｔ／？ｔｅｒｍ＝Ｄｉａｎｅ＋ｗ＋Ｃｏｘ％２Ｃ十Ｅｖｅ十
万方数据
・４０８・
虫堡』Ｌ整苤查垫！！生！旦笠ｉ！鲞筮！塑垦！也』堡！迪！：』！些！Ｑ！！：！！！：ｉ！：盟！：！
ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ：ｄｉａｇｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｗｉｌｓｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ
ＡＡＳＬＤ”中针对原
ＤＯＩ：ｔ０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０５７８—１３１０．２０１３．０６．００２
作者单位：１００７数据
主堡』ｋ型苤查！！！！生！旦笠！！鲞筮！塑￡地！』堡ｉ熊！：血！！！Ｑ！！：！！！：！！：盟！：！
染等原因所致肝损害后，建议给患者口服保肝药物２～３个月，复查转氨酶、角膜Ｋ—Ｆ环、铜蓝蛋白和２４ ｈ尿 铜含量，如果结果与前相同，建议进一步进行ＡＴＰ７Ｂ基因突变分析。如果发现２个致病突变，则诊断明确， 立即开始饮食控制和药物治疗。如果仅发现１个致病突变，则考虑患者可能为健康携带者，但也不能完全除
外少数患者另一个致病突变用常规外显子测序的方法不能被检出的可能性，建议定期随诊直至患者转氨酶 正常，或确诊为其他疾病。如果患者没有ＡＴＰ７Ｂ基因突变存在，则肝豆状核变性的可能性很小，建议进一步 进行其他病因的检查。如果患者口服保肝药物２～３个月，复查转氨酶正常，而角膜Ｋ．Ｆ环、铜蓝蛋白和２４
Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，１９８７，３１７：２０９－２１３．
［５］Ｗａｌｓｈｅ ＪＭ，Ｄｉｘｏｎ ［６］Ｇｒｏｍａｄｚｋａ ［７］Ｆｅｒｅｎｅｉ
ｄｅｖｉａｔｉｏｎｓ ｒｅｌａｔｅｄ
ｔｏ
ＡＫ．Ｄａｎｇｅｒｓ ｏｆ ｎｏｎ—ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ ｉｎ
Ｗｉｌｓｏｎ
７Ｓ
ｄｉｓｅａｓｅ．Ｌａｎｃｅｔ，１９８６，１：８４５＿８４７．
ｄｉｓｅａｓｅ＞）…１中沿用了２００１年第八届国际肝豆状核
变性年会提出的诊断积分系统，以典型的临床症状和体征为基础积分，包括角膜Ｋ—Ｆ环（阴性０分、阳性２ 分）、神经系统症状（阴性０分、轻度１分、重度２分）、血清铜蓝蛋白（正常０分、轻度降低１分、明显降低２ 分）和Ｃｏｏｍｂｓ阴性的溶血性贫血（不存在０分、存在１分），满分为７分的基础上达到４分即临床诊断成立。