物理药剂学-第八章-微粒分散药物制剂

»豆磷脂中含PC在54～60%之间；
»卵磷脂中含PC在70～80%之间.
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成
四、脂质体
3.影响脂质体形成的因素
• ①磷脂的种类与组成
• ②磷脂分子形状
磷脂酰胆碱易氧化与水解， 降低体系的稳定性，可选 用氢化磷脂；
氢化磷脂虽稳定性好，但 • ③磷脂相变温度 相变温度 PIT：
第八章 微粒分散药物制剂
概 述
粉体学基础
粉 体
• 也称“微粉”，是粒径在0.1µ m～数mm的固
体细小粒子的集合体。
• 由于单位体积（或重量）的粉体表面积急剧
增大，表现出了一些不同于单个固体粒子的
特性－－粉体学。
概 述
粉体学的特性
1.比表面积与表面能
• 比表面积：质量比表面积和体积比表面积。 • 粉体－－比表面积大大提高了－－表面能也 提高了。
三、微囊
复凝聚法
明 胶 阿拉伯胶
分子中含有 -NH3+和 -COO-.
1.体系pH为4～4.5； 2.明胶-NH3+含量；
分子中仅含 有-COO-.
3.明胶中的-NH3+与阿拉伯胶的COO-结合，生成不溶性复合物。
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成
三、微囊
影响高分子囊材胶凝的主要因素
1.脂质体的形态
单室 多室
SUV：直径在25nm左右；
单室脂质体 IUV：直径在100～1000nm； LUV：直径>1000nm； 多室脂质体 MLV：直径100～1000nm ；
脂 质 体
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成 四、脂质体
2.脂质体的主要成份
• 磷脂是构成脂质体的主要成份； – 磷脂属于混合物，其中主要成份为磷脂酰 胆碱（phosphatidyl choline，PC）；
• 系指治疗药物专一性地导向所需发挥作用的
部位（靶区），而对非靶组织没有或几乎没 有相互作用制剂的统称。 细胞群级靶向－组织靶向 按作用部位 细胞级靶向－癌细胞靶向 亚细胞级靶向－癌因子靶向
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成 微粒分散药物制剂
溶胶Sol 乳剂Emulsion
• 多层乳、亚微乳及微乳
• 粉体相对于大块的固体：由于表面能的急剧
增加→ →粉体本身的能量得到提高→ →制 剂活性有所增加
概 述
粉体学的特性
2.流动性
• 由固体分子间有较强的分子间作用力（范德
化力），因此Hale Waihona Puke Baidu子间相对位置固定，不能流
动－－非流体；
• 固体粉碎成“粉体”后，部分克服了固体分
子间的作用力，可发生分子间相对位置的移 动，使粉体具有类似液体或气体的“流动 性”。
脂质体Liposome 微囊剂Microcapsule 微球剂Microsphere
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成
一、溶胶与溶胶的形成
溶 胶：
• 系指分散相以1～100nm大小分散在分散介
质中形成的一种具有多相性、高度分散性和 聚结不稳定性的特殊分散体系。
分 散 相 粒 子 大 小 分子分散体系 胶体分散体系 粗分散体系 溶液剂 溶 胶 乳剂、 混悬剂 <1nm 1~100nm之间 >100nm
• 1、囊材浓度：浓度↑，有利于胶凝。但浓度过
高，则所形成的囊厚，不利于药物的释放； • 2、温度：℃↓，囊材溶解度↓，有利于低浓度的 • 3、电解质： 促进胶凝作用最强， 次之，
囊材胶凝。但℃↓时，同样影响囊心物的溶解度；
而
2 则可阻止胶凝。 SO4
Cl

SCN
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成 三、微囊
1.乳剂的分类
普通乳 液 滴 大 小
在0.1-10µ m之间，不透明乳白色的液体；
亚微乳
在0.1-1.5µ m之间，可供静脉注射；
微 乳
在10-100nm之间，透明或半透明的液体；
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成 五、亚微乳与微乳
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成
六、纳米微粒分散药物制剂
– ③药物被材料包裹析出，获得产品。
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成
六、纳米微粒分散药物制剂
3.纳米粒的表面修饰
• 修饰的原因
– ①毒性：合成高分子材料降解产生的毒性物质， 造成机体的损伤； – ②被动靶向：肝、脾及骨髓的网状内皮系统识别 并吞噬，妨碍对其他器官靶向； – ③抗药性：异源粒子被免疫系统识别，2周左右 产生抗药抗体，药物失效或被清除； – ④溶解性：药物与载体材料结合后，体系的溶解 度有时并得不到改善，药物的吸收与转运困难。
形成缔合胶体；
• ④温度 • ⑥添加物
CMC↑ ，不利缔合； 离子型：℃↑，不利缔合 ；
非离子型： ℃↑，有利缔合 ； • ⑤混合表面活性剂 非离子型： 离子型表面活性剂，无机盐能使CMC↓，有利于缔合 ； 短链的有机物，使CMC↑，不利于缔合；
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成 二、缔合胶体
4.纳米微粒给药系统的应用
• ①改善难溶性药物的吸收；
• ②靶向作用；
纳米钙
紫杉醇纳米制剂
• ③增强药效活呈现新的药效； 灵芝破壁粉
• ④使药物达到缓释、控释的效果； “长循环”
• ⑤增加药物对血脑屏障或生物膜的穿透性。
跨膜时通过细胞间隙
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成 六、纳米微粒分散药物制剂
– 形成亲水性外壳及疏水性内核的胶束，适
合于携带不同性质的药物；
– 亲水性的外壳还具备“隐形”的特点。
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成 六、纳米微粒分散药物制剂
1.纳米微粒制剂的分类
• 纳米药物 – 纳米混悬剂 »①粉碎方法选择有限：气流粉碎 70µ m
左右，与1～100nm存在较大距离；
纳米技术
• Nanotechnology
– 能操作细小到0.1～100nm物件的一类新 发展的高技术； – 纳米技术不仅是一个空间尺度概念，更 是一种新的思维方式，人类可以按照自己 的意志直接操纵单个原子，制造具有特定 功能的产品。
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成
六、纳米微粒分散药物制剂
微囊的应用
• 如：维生素Ｃ微囊
抗坏血酸 脱氢抗坏血酸
Vit.C微囊化后 可隔离氧气 使产品稳定性提高
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成 四、脂质体
1.脂质体的形态
形成磷脂双分子层，分子层约为4～5nm. 亲水基团 亲油基团 脂溶性药物 水溶性药物
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成 四、脂质体
4.纳米微粒给药系统的应用
• 面临的瓶颈 – ①由于纳米粒子的微小，有可能进入人体中 那里大颗粒不能达到的区域，如健康细胞；
– ②对比普通粒子，纳米粒子性质可能发生改
变，如C60具有抗氧化的能力。
第二节 微粒分散药物制剂的粒径 一、微粒的粒径大小与体内分布
被动靶向 按药物转运方式
主动靶向
物理靶向 目前应用多为
1.纳米微粒制剂的分类
• 固体脂质纳米粒 SLN – 以类脂材料（如脂肪酸、脂肪醇、三酰甘 油及磷脂等），将药物包裹于类脂核制成
粒径为50～100nm的固体胶粒给药体系；
– 适合包裹亲脂性药物；
– 用于静脉注射时，只要是靶向或控释作用。
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成 六、纳米微粒分散药物制剂
概 述
粉体学的特性
3.药效学特性－－靶向性
• 微粒分散药物制剂作为给药系统在体内分布
具有一定的选择性或靶向性，具有可降低药
物剂量、减小毒副作用、减小刺激性、延长
药效、提高生物利用度等特点。
– 靶向制剂
概 述
靶向制剂
Targeting drug delivery system，TDDS
第二节 微粒分散药物制剂的粒径 二、粒径大小与分布测定方法
筛析法： >45µ m的粒子； 普通显微镜： >1µ m的粒子；
电子显微镜： 1nm左右的粒子， 但需处理；
激光粒度仪： 测定粒径与形态.
第二节 微粒分散药物制剂的粒径 二、粒径大小与分布测定方法
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成
一、溶胶与溶胶的形成
溶胶剂的应用
• 例：胶体硫 – 结晶型硫不溶于水，稍溶于乙醇和乙醚， 溶与四氯化碳、苯等有机溶剂； – 有杀虫、杀螨和杀菌等作用，常作为无 机杀菌剂； – 但其水溶性差，且接触角大，不易润湿， 因此限制了其的应用； – 胶体硫能均匀悬浮在水中，克服了结晶 硫的上述缺点。
小胶囊；
• 原 理：
– 调节体系pH值，使囊材达到等电点，由 于其溶解度下降而包裹药物。
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成 三、微囊
单凝聚法制备微囊
将囊心物均匀分散至囊材溶液中；
调节pH值，导致囊材的溶解度降低； 囊材析出，包裹囊心物,并交联固化。 交联固化
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成
延缓药物释放，可适当加 磷脂由“胶晶” →“液晶”所对 • ④负电荷磷脂 酸性磷脂成膜时，荷负电。此时加入 入不饱和的豆磷脂； 应的温度； 棒 状 阳离子（特别是 Ca2＋或Mg 2 ＋），使 • ⑤其它添加剂 双分子层聚集，提高稳定性； 其可反映磷脂的组成和比例。 锥形、反锥形不易成膜 PIT↓，膜流动性好，但体系不稳定； 常加入胆固醇，改善膜的通透性与流动性。 PIT↑，体系稳定，但膜流动性差.
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成 二、缔合胶体
1.缔合胶体及其形成
• Organized assembles－－分子有序组合体 – 大小在30～80nm之间的胶束或反胶束。
O/W型
W/O型
胶 束
反胶束
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成
二、缔合胶束
2.影响缔合胶束形成的因素
• ①表面活性剂碳链长度 碳链↑，CMC↓，容易 • ②表面活性剂支链结构 支链↑，空间位阻↑，妨 ↑， 碍缔合； • ③亲水基团的亲水性 亲水基的亲水性
细胞群级靶向
按作用细胞部位
细胞级靶向
亚细胞级靶向
第二节 微粒分散药物制剂的粒径 一、微粒的粒径大小与体内分布
体内分布情况
• ①>12µ m，动脉栓塞； • ②7～12µ m，肺机械滤阻； • ③0.1～0.2µ m，网状内皮系统的巨噬细胞吞噬；
• ④50～100nm，肝实质细胞；
• ⑤<10nm，沉积于骨髓.
1.纳米微粒制剂的分类
• 纳米囊和纳米球 – 球：骨架实体型；囊：膜壳药库型. – 常用材料有聚乳糖、聚丙交酯-乙交酯、
壳多糖、明胶等；
– 即包裹于亲水性药物，也可疏水药物。
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成 六、纳米微粒分散药物制剂
1.纳米微粒制剂的分类
• 聚合物胶束和溶胶 – 主要以聚乳酸PLA与聚乙二醇PEG的嵌段 共聚物、壳多糖及其衍生物为材料；
3.缔合胶体的应用
• 凡是以表面活性剂作增溶剂的药物溶液，都
属于缔合胶体分散系；
• 表面活性剂除了增溶作用外，还具有乳化、
润湿、杀菌等作用。
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成 三、微囊
是微型胶囊的简称
• 系指利用天然或合成高分子材料将固体或液
体药物包裹而成的直径1～5000µ m封闭的微
隐形、长循环、水溶性，并能增加载药量。
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成 六、纳米微粒分散药物制剂
3.纳米粒的表面修饰
• 用PEG对纳米粒修饰 PEG修饰后，巨噬细 胞难易识别，减少了 非靶部位的摄取；
PEG的链越长，抗细 胞摄取能力越好。
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成
六、纳米微粒分散药物制剂
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成 四、脂质体
4.脂质体的应用
• 热敏脂质体
– 通过选择不同长度碳链的磷脂，并按一定 比例混合，得到相变温度稍高于体温 （40～42℃）的脂质体。 – 通过体外加热的方法，使体系导向“热部 位”，膜被吸收并释放出药物，减少药物 的毒副作用。
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成 五、亚微乳与微乳
1.纳米制剂的分类
• 纳米脂质体 – 也称隐形脂质体； – 粒径控制在100nm左右，并用亲水材料如 PEG进行表面修饰。此类产品静脉注射后 既“长循环”，又“隐形”。 »减少肝脏巨噬细胞对药物的吞噬，提 高药物的靶向性，又能延长药物体内 循环时间。
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成 六、纳米微粒分散药物制剂
»②微粒由于具有加大的表面能，因此
需要加入大量表面活性剂，注射？
第一节 微粒分散药物制剂的种类与形成 六、纳米微粒分散药物制剂
2.纳米微粒制剂的制备方法
• 乳化-聚合法－－目前最主要方法之一 – ①分散：在乳化剂存在下，药物与材料被 分散成纳米大小；
– ②聚合：不同材料的聚合方式不同，如明
胶采用调节pH值与甲醛交联等方式聚合；