第一章 新药研究与开发概论

第二章新药研究与开发概论

第一节引言

新药的创制是一个系统工程，在研究与开发的过程中，涉及了多个学科和领域，包括分子生物学、生物信息学、分子药理学、药物化学、计算机科学以及药物分析化学、药理学、毒理学、药剂学、制药工艺学。这些环节的有机配合，可以促进新药研制的质量与速度，使创制的新药更具有安全性、有效性和可控性。

安全性、有效性和可控性是药物的基本属性。在一定意义上，这些属性是由药物的化学结构所决定的。

一．制药工业的特点：

1．质量要求高质量标准：企标高于国标。

药典：五年修订一次，法律 2900多种。

GMP：Good Manufacturing practice

2.生产过程要求高。高温、高压、无菌、防火、防爆。

3．供应时间性较强。

既需一定量的储备，又需要常换以防过期，即超前性和必要储备。

4．品种多，更新快。

5．高技术，高投入，高产出，高效率（附加值高）

高投入？

近年来，新药的研究与开发虽然有显著的进步，但是成功率很低，就世界范围统计，创造一个全新药物需要从进行三期临床研究的2．5个候选药中得到，而新药上市则需要6．5个化合物进行临床一期的实验，为此，需要这21个进行了慢性毒性的化合物中选取，这又需要合成6200个化合物，这个过程需要13年，耗资大约3亿美元(1996年Nature)

成功率低的原因是:

（1）要求新研制的药物比临床应用的药物性质更为优良，特别对难以治疗的和慢性疾患有更迫切的需求。例：恶性肿瘤、心血管疾病、与衰老

相关的疾病、内分泌失调、免疫性疾病、中枢神经系统和病毒性疾病等。（2）判断疗效的时间长，同时对安全性也要求长时间的试验观察。例如，对慢性毒性和致癌、致畸、致突变、生殖和围产期毒理等试验。

（止吐药孕期、安乃静、康泰克）

为了提高成功的概率，并尽量降低人力和物力的耗费，采用科学和理性的设计方法是非常必要的。

第二节新药研究与开发的过程和方法

一概念

新药：“西药”即化学药物，不包括中药。

国外：是指那些具有专利保护的全新结构的具药效的化学实体（New Chemical Entity、NCE）或新复方制剂。

国内：国内没有上市销售的药物（a）具有专利保护的全新结构的新药

（b）国外已上市国内没有上市的已知药物显而易见，新药研究的重点是设计、寻找和发现、制备那些具有能获得专利保护的化学实体。

以前，仿制。（分子式、药理）

84年专利保护法仅保护药品的生产过程，但可以用其他方法、过程生产药物。与国际接轨后（入世），专利法保护药品本身。买许可证需要花几十亿美金。

二、新药发现的过程

新药的研究实际上是新药发现的过程，就是发现具有特定治疗作用的新化学实体（NEC），将其作为候选药物进行进一步研究。

通常新药的发现分为四个主要阶段：

A、靶分子的确定和选择

B、靶分子的优化

C、先导化合物的发现

D、先导化

合物的优化

A、靶分子的确定和选择

创制新药,首先应确定防治的疾病目标,并选定药物作用的靶点,病理过程由多个环节构成,当某个环节被抑制或切断,则可以达到治疗的目的.因此,生物靶点的选定是研制新药的起步点.

靶点(1)受体

(2)离子通道:存在于机体的各种组织中,参与调节多种生理功能,是药物作用的重要

靶标之一.

(3)酶

(4)蛋白质、核酸

B、靶分子的优化

是指在确定了所研究的靶分子之后,对该靶分子的结构及其与配基的结合部位、结合强度以及所产生的功能等进行的研究.

C 先导化合物的发现

简称先导物,是通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性的化学结构.先导物未必是可使用的优良药物,可能由于药效不强,特异性不高,药物动力学性质不合理,或毒性较大等缺点,不能直接用药.

先导化合物的发现是在对靶分子研究和认识的基础上开展的工作,在选定靶分子后,接着要寻找对靶分子具有较高亲和力,且能产生较高活性和选择性的先导化合物.

亲和力是指配基和酶或受体结合的紧密程度;活性表示配基与靶分子结合后产生生化或生理响应的能力;选择性表示配基识别所作用的靶分子，而不和其它靶分子相互作用的能力。

例：《本草纲目》青蒿素可以治疗疟疾

60年代民间药方青蒿

1972年，中国中医研究院、山东中医研究所、云南药研所同时提取青蒿素，确认其效果，并明确其化学结构。但溶解度差，近期复燃率高，制剂困难，生物利用率低。

D、先导化合物的优化

先导物不能直接用药，但作为新的结构类型和线索物质，对进一步结构修饰和改造，即先导物的优化，却是非常重要的。为了进行先导物的优化，前人积累的各种经验法则或规律是重要的借鉴和依托。

1976年疟防组、中科院药研所（上海）改造青蒿素的化学结构，做出三大类近百万种衍生物，用动物实验证明，1、2—二甲基青蒿素（即蒿甲醚），药效增强六倍，并弥补了溶解度差的缺点，易于做成制剂。

1979～1980年，昆明药研所、广东、上海等多个药研所合作，对其化学性质、物理性质、药理、毒理、临床等做了基础研究工作，证明其效力。

三、新药研究和开发的基本过程

一般分为以下几个方面

1）确定新药研究策略、总目标以及相应措施、阶段计划、必须考虑的前提和要素：

（a）研究经费

（b）人才

（c）实验室建设及其仪器

（d）新药研究及其研究经费上行政管理体制等

（e）学术或技术上要素

2）前期开发研究

（A）临床前新药研究

（a）药物工艺学（合成、制剂）和新药化学结构的确定及其相关研究

（b）药物质量研究、质量标准制定

（c）药效学和一般药理作用评价

（d）毒理学（安全性）评价

（B）临床研究（临床试验是评价新药的关键阶段）

（a）第一期初步临床药理学和人体安全性评价试验

（b）第二期治疗作用初步评价

（c）第三期治疗作用确诊阶段

（d）第四期新药上市后应用研究阶段、考察药物疗效、不良反应

3）后期开发研究

（a）申请新药证书和生产批文

（b）新药上市后监察（包括第四期临床实验）

（c）新药制备工艺的改进和优化

例：新药：筛选1～2万个化合物一个药

山西 10亿美元

1800万人民币 100亿人民币

无法创新

2010年10个新药 1.3个亿

高投入、高风险、高回报．国内企业无此实力