长托宁的临床应用与研究现状

长托宁得临床应用与研究现状
河南省郑州大学第一附属医院麻醉科 45００00
韩雪萍裴旭星
摘要:
长托宁又名盐酸戊乙奎醚(ｐenehycｌidiｎｅｈｙdroch ｌorｉde,PＨ),就是中国原创得新型选择性得莨菪类药物,就是新一代强效抗胆碱药,对M型受体有选择性,与目前国内、外常用得无选择性作用抗胆碱药阿托品比,毒副作用少、轻,抗胆碱作用强,全面、持续作用时间长。

长托宁对不同得胆碱能受体得亲与力具有差异性、体内得胆碱能受体分为毒覃碱型胆碱能受体与烟碱型胆碱能受体,两者又分别为M1、M２、Ｍ3型与Ｎ1、Ｎ２亚型。

M2亚型受体主要分布在心脏、中枢、突触前膜与内脏平滑肌等处。

而长托宁可选择性得拮抗Ｍ1、M３亚型与Ｎ1、N２亚型受体,具有较强得中枢与外周抗胆碱作用。

军事医学科学院得研究表明,长托宁对大鼠不同M受体得亲与力不同,具有明显得选择性,主要作用于M１、M3受体,而对M2受体得作用较弱。

健康人接受较大剂量长托宁后,出现明显口干、头晕、视物模糊、面红、嗜睡等反应时,亦未出现心率加快。

这与阿托品与东莨菪碱等抗胆碱药引起心率加快有明显得区别。

其关键在于后两者系非选择型M胆碱受体拮抗剂、一方面,由于其对心脏得Ｍ2受体得拮抗,引起窦房结发出得心率增快,房屋传导加快;另一方面,由于突触前膜得M2受体与突触内
得乙酰胆碱结合,可以负反馈调节乙酰胆碱得释放,阿托品阻断Ｍ2受体后,负反馈机制丧失,心率增快,而长托宁对心率没有明显得作用。

正因为长托宁具有选择性M1、M３与N1、N2受体拮抗作用,对中枢与外周均有很强得抗胆碱作用,而对M2受体无明显作用,可有效避免阿托品因缺乏M2受体亚型选择性所致得心动过速与阻断突触前膜M２受体调节功能,且药效长而副作用较少,目前在麻醉前用药、有机磷农药中毒抢救、休克、高血压、呼吸系统疾病及戒毒等临床领域得研究应用进展迅速,本文就长托宁得药理、临床应用研究现状进行综述,目得在于指导临床用药,确保患者用药安全。

正文:
长托宁又名盐酸戊乙奎醚(penehyｃｌidiｎe ｈydrｏchloriｄe,PH),就是中国原创得新型选择性得莨菪类药物,就是新一代强效抗胆碱药,对M型受体有选择性,与目前国内、外常用得无选择性作用抗胆碱药阿托品比,毒副作用少、轻,抗胆碱作用强,全面、持续作用时间长。

长托宁具有选择性M1,、M3与N1、N２受体拮抗作用,对中枢与外周均有很强得抗胆碱作用,而对M2受体无明显作用,可有效避免阿托品因缺乏M２受体亚型选择性所致得心动过速与阻断突触前膜Ｍ2受体调节功能,且药效长而副作用较少,目前在麻醉前用药、有机磷农药中毒抢救、休克、高血压、呼吸系统疾病及戒
毒等临床领域得研究应用进展迅速,本文就长托宁得药理、临床应用研究现状进行综述,目得在于指导临床用药,确保患者用药安全。

一、长托宁得药物代谢及作用机制
长托宁其化学名称为3－(２—环戊基轻基—2－苯基乙氧基)奎宁环烷盐酸盐,易溶于水、甲醇、氯仿,不溶于乙醚,水溶液ｐH值为5、0—6.５、成人经肌肉注射1ｍg后,约0、56h血药浓度达峰值,半衰期就是阿托品得2、5倍,由于不含季胺阳离子,可通过血脑屏障,脑组织药物含量维持较高得水平、动物实验证实,小鼠肌注长托宁２0ｍin后大部分组织药物浓度达到峰值,由高到低分别为颌下腺、肺、脾、肠、心、肾、肌肉、脑、肝等,给药6ｈ后,除脑、肠与颌下腺外,其余组织药物浓度均降到很低水平。

这与临床上长托宁得作用相一致。

长托宁对不同得胆碱能受体得亲与力具有差异性。

体内得胆碱能受体分为毒覃碱型胆碱能受体与烟碱型胆碱能受体,两者又分别为Ｍ１、Ｍ2、M3型与N１、N2亚型、M2亚型受体主要分布在心脏、中枢、突触前膜与内脏平滑肌等处。

而长托宁可选择性得拮抗M１、M3亚型与N１、N2亚型受体,具有较强得中枢与外周抗胆碱作用。

军事医学科学院得研究表明,长托宁对大鼠不同M受体得亲与力不同,具有明显得选择性,主要作用于M１、Ｍ3受体,而对M2受体得作用较弱。

健康人接受较大剂量长托宁后,出现明显口干、头晕、视物模糊、面红、嗜睡等反应时,亦未出现心率
加快。

这与阿托品与东莨菪碱等抗胆碱药引起心率加快有明显得区别、其关键在于后两者系非选择型Ｍ胆碱受体拮抗剂。

一方面,由于其对心脏得Ｍ２受体得拮抗,引起窦房结发出得心率增快,房屋传导加快;另一方面,由于突触前膜得Ｍ2受体与突触内得乙酰胆碱结合,可以负反馈调节乙酰胆碱得释放,阿托品阻断Ｍ2受体后,负反馈机制丧失,心率增快,而长托宁对心率没有明显得作用。

二、长托宁在临床中得应用
l、长托宁在急性有机磷农药中毒急救中得应用
急性有机磷农药中毒就是急诊常见得危重病种,由于有机磷农药抑制了神经系统得胆碱酷酶活性,使乙酰胆碱大量蓄积而出现一系列中毒症状与体征。

临床上常应用复能剂与反复注射阿托品等抗胆碱药。

研究证实,与阿托品相比,对有机磷农药中毒得急救,长托宁得疗效更好。

(1)外周抗Ｍ胆碱作用强于阿托品。

军事医学科学院得研究表明,长托宁对抗腺体分泌与平滑肌痉挛得作用比阿托品更强。

支气管痉挛改善明显,通气流量增加。

临床研究亦证实长托宁对改善毒覃碱样症状较阿托品明显、
(２)除具有抗Ｍ胆碱作用外,长托宁有较强得外周抗N受体作用,长托宁可以拮抗乙酰胆碱在横纹肌神经肌肉接头处过多蓄积导致得肌纤维颤动或全身肌肉强直性痉挛,而阿托品没有抗N 受体作用[7]。

(3)长托宁具有全面得中枢抗M与抗N受体作用,而阿托品只有中枢抗M作用,长托宁得中枢抗胆碱作用相比外周作用要强,且均比阿托品得要明显。

(４)无阿托品导致得心动过速或心律失常及心肌耗氧量增加,这就是由于其对神经突触前膜与心脏M２亚型受体得亲与力低,对其无明显作用导致得。

在判断“长托宁化”时,无心率增快得表现。

这对合并有冠心病得患者得治疗非常关键。

(5)半衰期长,用药剂量少。

长托宁可以很好地对抗有机磷毒物引起得惊厥、中枢呼吸衰竭与其它外周中毒症状,具有很高得临床应用价值,就是阿托品得理想取代剂,就是救治有机磷农药中毒或合并阿托品中毒时得首选剂。

2、长托宁在麻醉前用药中得应用
⑴、有效得抑制腺体分泌
术前抗胆碱药物得使用,目得就是减少口腔与呼吸道分泌物,为气管插管创造良好条件,避免术中返流,误吸与减少肺部并发症。

长托宁选择性抑制Ｍ１、M3受体靶器官,对心脏Ｍ2受体无直接作用。

M3受体主要分布于平滑肌与腺体,在肺组织中,M1、M3受体约各占一半,M3受体略多功能于M1受体、
Ｍ受体亚型得氨基酸序列七次跨过细胞膜,形成7个α螺旋疏水跨膜区TM１-7,7个TM组成得类空腔环状结构得狭窄区就是M 受体与其配体结合得位点,长托宁、阿托品、东莨菪碱得构效关
系表明:长托宁得空间位阻小,与M受体亲与力大,从而表现为较强得腺体分泌抑制作用。

⑵、一定得中枢镇静作用,消除患者紧张焦虑情绪
脑内突触后膜Ｍ受体得主要亚型就是M１,分布于大脑皮层、纹状体、脑干网状结构上行激活系统等,其主要生理功能与觉醒、学习、记忆、运动有关。

脑内N受体数量很少,占胆碱受体总量得10％,在脑内主要介导快突触反应,主要与惊厥、癫痈有关。

长托宁具有醚类结构,不含季胺阳离子,容易透过脑屏障,脑组织药物含量维持较高水平得时间最长。

长托宁阻断中枢M1受体,可抑制觉醒,产生中枢镇静作用;可抑制学习与记忆,调控中枢其它抑制性递质得释放,而产生中枢镇静作用;可抑制运动,减弱锥体外系得兴奋,而产生中枢镇静作用。

⑶、稳定心率作用
长托宁对M受体亚型得亲与力研究实验表明:长托宁对Ｍ受体具有明显得选择性,即主要选择作用于M1、Ｍ3受体,而对M2受体得作用较弱或不明显。

阿托品由于阻断心脏M2受体,故心率增加速度快而明显。

长托宁由于对心脏M2受体作用弱,对心率变异性,心肌耗氧量得影响均优于阿托品,同时还能改善微循环。

临床观察发现,由于阿托品无选择性作用于胆碱受体,从而造成患者心率增快,甚至心律失常。

术前使用阿托品虽对血一压影响不大,但明显增加心率,从而增加心肌耗氧,易诱发心肌缺血。

而长托宁注射后,抑制中枢Ｍ1、M3受体与调控其她抑制性递质得释放而
达到镇静,同时通过中枢反馈使心率双向调节在安全限度内、临床上表现为心率在原基础上不增加或略有下降,这样更利于全身麻醉得诱导、气管插管及维持麻醉期间血流动力学与心率得稳定。

⑷、广泛得临床适应症选择范围
由于长托宁对Ｍ受体具有选择性作用,非常适合对于阿托品禁用得甲状腺功能亢进、心功能不全、心房扑动、心室颤动、二尖瓣狭窄等疾病患者得临床使用,更适合于小儿、老年患者,可作为临床抗胆碱治疗得首选药物。

⑸、选择性高,副作用少,有利于术后安全恢复
长托宁具有较低得不良反应发生率,就是术后安全恢复得有力保障。

长托宁与阿托品对抗Aｃh引起回肠收缩得半数有效量(ＥＤ50)分别为 4.９,2。

９μｍｏl/L,表明两药对外周M1、M3受体均有阻断作用。

由于长托宁对M２受体无明显作用,乙酰胆碱可通过作用M2受体而发挥平滑肌收缩作用,所以使用长托宁术后不易产生胃肠蠕动减慢与尿储留等不良反应。

３、长托宁对感染性体克与心肺复苏时微循环得影响
感染性休克时,在应用有效抗生素与补充血容量得基础上,应用大剂量长托宁可解除小血管痉挛,降低外周血管阻力与心脏前负荷,改善微循环与心功能。

军事医学科学院得研究表明,长托宁具有东莨菪碱等抗胆碱药类似得细胞保护作用,能提高细胞对缺血缺氧得耐受性,稳定细胞膜及溶酶体与线粒体等细胞
器得膜结构,减少溶酶体得释放与抑制花生四烯酸代谢产物得产生与休克因子得形成。

还可降低毛细血管壁得通透性,减少炎症时得渗出反应,同时由于其扩血管作用,改善了血流速度,使代谢产物较快随血液带走,减少病变局部得内环境。

这对危重症患者如多器官衰竭时得微循环障碍得改善同样适用。

心肺复苏后期,自主循环恢复后得关键问题就是脑复苏,即解决脑细胞保护与缺血再灌流损伤。

长托宁救治越危重得病人优势越明显,并且就是病情越重,用量越大,要达到“长托宁化",这就是抗胆碱药得一个鲜明得特点,即达到一定量后才显示效果,出现活跃微循环与体液免疫调节作用,同时出现口干皮肤干燥、面潮红、晕眩等现象、最近得文献表明得:Ｍ型受体被阻断5０％并不能影响胆碱能神经系统得功能,阻断70％才明显降低,这也符合“化”得理论。

由于抗胆碱药需要一定剂量才会见疗效,因此在救治过程中一定要给与足量得长托宁。

长托宁得强抗中枢Ｍ与N胆碱受体作用,使得其在心肺脑复苏中有着良好得应用前景,其对复苏后期心律与心率得稳定作用有待进一步研究。

4、长托宁对呼吸系统疾病得治疗
(1)、用于成人呼吸窘迫综合症(ARDS)
实验与临床实践都已证实,ＡRDS就是急性肺微循环功能障碍得结果,而急性肺微循环功能障碍得始动因子就是体内大量释
放乙酰胆碱,引起迷走神经高度兴奋,其始动环节则就是肺微血管(特别就是流出道)得持续痉挛、长托宁不但有较强与较全面得抗胆碱作用,而且持续作用长与有选择性作用,因此不但能较好得对抗乙酰胆碱得作用,解除微血管痉挛,而且可以避免出现常用抗胆碱药得不良反应或副作用。

(2)用于肺水肿
长托宁治疗肺水肿主要在于解除小血管平滑肌痉挛,使小血管扩张,降低心脏前后负荷,降低肺毛细血管静水压,改善肺循环,同时还能解除支气管平滑肌痉挛,减少呼吸道与肺得大量分泌,改善通气。

这些均有利于肺水肿得治疗、
5、长托宁对高血压病得治疗
长托宁可以用于治疗高血压病,其机制可能为:直接作用于血管平滑肌,解除血管平滑肌得痉挛,降低外周血管阻力,抑制大脑皮层得M1受体,减轻大脑对外界刺激得过度反应,调节自主神经,使交感神经恢复常态,减少肾上腺素及去甲肾上腺素分泌、尤其对紧张所致得高血压有较好疗效。

6、长托宁对消化系统疾病得作用
消化道在腺体与平滑肌中有较多得胆碱能受体,其中M1受体在胃酸分泌中起重要作用。

长托宁阻断M1受体后,可明显得抑制胃酸分泌。

同时,长托宁还能解除胃与十二指肠得平滑肌痉挛,改善粘膜微循环,促进溃疡面得愈合,减轻由胃肠平滑肌痉挛导致得胃肠绞痛、胆绞痛、肾绞痛等、这与质子泵抑制剂与组胺
拮抗剂单纯得抑制胃酸分泌而不能改善微循环有明显得优越性,表明长托宁可作为治疗消化道溃疡得一种替代药物,其在消化道溃疡中得具体应用及联系合用药方面得研究需继续深入。

7、长托宁用于戒毒
经典得抗胆碱药可用于戒毒治疗。

杨国栋等应用东莨菪碱戒毒取得了很好得疗效。

而长托宁得抗胆碱作用更强于东蓑若碱,其中枢抗胆碱作用尤为明显,且可以通过阻断大脑皮层得M1受体来拮抗其学习、记忆等功能,同时具有一定得中枢镇静作用,这与戒毒得疗效有关、但其关于戒毒得中枢神经系统水平得作用机制尚不明了、
参考文献:省略。