USP(467)有机挥发性杂质—残留溶剂的限制

USP（467）有机挥发性杂质—残留溶剂的限制

基于药典的要求，残留溶剂在此定义为有机挥发性化学物，它用于生产药物赋形剂，或药品制备过程中，通过规范的生产技术，不能将残留溶剂完全除去，在合成原料药或生产赋形剂过程中，选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的外观，如晶型、纯度和溶解度。因此，有机溶剂是合成过程的关键因素。本章的指导原则不是指谨慎地用于赋形剂的溶剂，也不是溶剂化合物。然而，在这样的产品中溶剂的含量应该被测定和判断。

因为残留溶剂不能提供药物功效，因此应去除所有的残留溶剂，更进一步的可能以符合产品规范，GMP或者基本质量要求。原料药中残留溶剂的含量级别不能高于安全数据支持的残留溶剂级别。已知溶剂可导致不可接受的毒性应避免在生产中使用，除非有特别的证明它的使用是合理的（一类溶剂）。一些有较弱毒性的溶剂（二类）应限制使用，以保护病人出现潜在的不利影响。低毒性溶剂清单不完整，其他可能使用的溶剂，以权威组织机构的批准为准，将会在清单中依次列入。

原料药，赋形剂和药品中残留溶剂的测试，应当在生产或者纯化过程中进行，它在生产或者纯化过程中出现的残留溶剂的测试才是必要的。

虽然生产商会选择性地测试药品，会使用各个成分中残留溶剂水平累积方法计算总残留溶剂水平，如果计算的结果等于或低于本章指导原则建议的溶剂水平，不用进行再测试。如果高于规定的水平，应进行检测，以确定是否降低制备过程相关溶剂的量，使之在可接受量范围内。如果一种残留溶剂在药品生产中出现，也应当进行检测。

一类

一类残留溶剂（表1）不应该在原料药、赋形剂和药品生产中使用，因为这些溶剂是不可接受的毒性物质，且对环境有不良影响。但是，如果使用一类溶剂，应根据表1限定它们的量，除非有独立专文支持。表1中的三氯乙烷是环境有害物，≤1500PPM的限量是安全数据。当在原料药、赋形剂和药品生产中使用一类溶剂，指导原则要求任何必要的地方，都要有对残留溶剂鉴别、控制和数量测试的方法的描述，除非引入适当的验证程序，这种程序应该符合在相关独立专文中的USP标准，见ICH。

水溶性物品

程序A——

一类标准贮备溶液——移取1.0ml USP一类溶剂混合标准品，加入到100ml容量瓶中，加9ml二甲基亚砜，加水稀释至刻度，混匀。移取1.0ml以上溶液置100ml容量瓶，加水稀释至刻度，混匀。移取1.0ml以上溶液置10ml容量瓶，加水稀释至刻度，混匀。

一类标准溶液——移取1.0ml一类标准贮备液，置适当的顶空瓶中，加5.0ml水，密闭，混匀。

二类标准贮备溶液——移取1.0ml USP二类溶剂混合标准品，加入到100ml容量瓶中，加水稀释至刻度，混匀。

二类标准溶液——移取1.0ml二类标准贮备液，置适当的顶空瓶中，加5.0ml水，密闭，混匀。

测试贮备液——取约250mg待测物，准确称量，置25ml容量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，混匀。

测试溶液——移取5.0ml测试贮备液，置适当的顶空瓶中，加1.0ml水，密闭，混匀。

一类系统适用性溶液——移取1.0ml一类标准贮备液，置适当的顶空瓶中，加5.0ml 水，密闭，混匀。

色谱系统 [见色谱法（621）]——为色谱仪配置火焰离子化检测器，一只0.32mm*30m 熔融的硅胶毛细管柱，用1.8umG43填装，或者0.53mm*30m宽口柱，用3.0umG43填装。作为载气的氮气或氦气的线速度大约为35cm/s，分流比为1：5，柱温40℃下保持20min，然

后以10℃/min的速度升温至240℃，保持20min。进样口和检测器温度分别保持在140℃和250℃。色谱法检测一类标准溶液、一类系统适用性溶液、二类标准溶液，记录相应峰的响应值。一类标准溶液中1，1，1三氯乙烷的信噪比不小于5，一类系统适用性溶液中每一峰的信噪比不小于3：二类标准溶液中乙腈和二氯甲烷之间的分离度不小于1.0。

程序——分别取（依据下表设置的一种顶空操作参数）一类标准溶液、二类标准溶液，测试溶液的顶空气大约1.0ml，注入色谱仪，记录谱图，测量主峰响应值，如果测试溶液中任何峰的响应值大于或等于一类标准溶液或二类标准溶液中相应峰的响应值，进行B程序来核实峰名，否则，物品符合这次测试的要求。

表5 顶空操作参数

程序B——

一类标准贮备溶液，一类标准溶液，二类标准贮备溶液，二类标准溶液，测试贮备液，测试溶液，一类系统适用性溶液，配制方法依照程序A。

色谱系统 [见色谱法（621）]——为色谱仪配置火焰离子化检测器，一只0.32mm*30m 熔融的硅胶毛细管柱，用0.25umG16填装，或者0.53mm*30m宽口柱，用0.25umG16填装。作为载气的氮气或氦气的线速度大约为35cm/s，分流比为1：5，柱温50℃下保持20min，然后6℃/min的速度升温至165℃，保持20min。进样口和检测器温度分别保持在140℃和250℃。色谱法检测一类标准溶液、一类系统适用性溶液、二类标准溶液，记录过程中的峰响应值，一类标准溶液中苯的信噪比，一类系统适用性溶液中每一峰的信噪比不小于3；二类标准溶液中乙腈和二氯甲烷之间的分离度不小于1.0。

程序——分别取（依据表5设置的一种顶空操作参数）等体积的一类标准溶液、二类标准溶液，测试溶液的顶空气大约1.0ml，注入色谱仪，记录谱图，测量主峰响应值，如果测试溶液中任何峰的响应值大于或等于一类标准溶液或二类标准溶液中相应峰的响应值，进行C程序来核实峰名，否则，物品符合这次测试的要求。

程序C——

一类标准贮备溶液，一类标准溶液，二类标准贮备溶液，二类标准溶液，测试贮备液，测试溶液，一类系统适用性溶液——依照程序A制备。

标准溶液——移取一体积已准确测量的USP参比标准：已确认峰和由程序A和程序B 核实的每一峰，移入一合适的容器中，定量稀释，如果过程需要，配制得到表1或表2中所列浓度值的1/100的最终浓度溶液，移取5.0ml这种溶液于适当的顶空瓶中，加1.0ml水，密闭，混匀。

色谱系统[见色谱法（621）]——[注：如果从程序A中所得色谱结果低于程序B的，色谱系统B是合适的]。色谱仪配置火焰离子化检测器，一只0.32mm*30m熔融的硅胶毛细管柱，用1.8umG43填装，或者0.53mm*30m宽口柱，用3.0umG43填装。作为载气的氮气或氦气的线速度大约为35cm/s，分流比为1：5，柱温40℃下保持20min，然后10℃/min的速度升温至240℃，保持20min。进样口和检测器温度分别保持在140℃和250℃。色谱法检测一类标