MRSA耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌感染与药物选择

万古霉素、替考拉宁对MRSA的MIC分布（全国耐药监测）
2005（402株）
2006（473株）
MRSA对万古霉素MIC越高，治疗失败率越高
100%
(23/25)
92%
治疗失败率(%)
80%
(12/17)
70%
60%
(10/21)
48%
40%
20%
0%
0.5
1 MIC, µg/mL
2
Moise-Broder PA, et al. Clin Infect Dis. 2004 Jun 15;38(12):1700-5
19,000 15,798
5793
662
Tuberculosis (2004)
0
SARS (all) Avian influenza (all)
0
Boucher HW and Corey GR. Clin Infect Dis 2008;46:S344-9.
MRSA感染的治疗
• 糖肽类万古霉素一直被认为是治疗MRSA 最有效的药物。然而1996年日本报道了 第1例对万古霉素中介的MRSA；随后在 2002年，第1例对万古霉素耐药的葡萄球 菌(VRSA)在密歇根州被发现。此后，日 本、法国、巴西等国家也证实了VRSA的 存在．
• MRSA的感染多发生于男性，年龄>60岁。
• 合并多种疾病的患者，危重症、多脏器
功能不全、糖尿病、新生儿等的免疫力
低下者．术后及大面积烧伤的患者。
• 长期在ICU能够增加MRSA的感染率。
• 有资料表明在ICU2周MRSA的感染率会增加2.5 倍，3周MRSA的感染率会增加4倍。 • 与MSSA感染的患者相比，MRSA的患者无论是 感染前还是感染后，在ICU的平均住院时间都 更长： • 另外抗生素的使用不当、留置导尿管、血管 内插入的装置等都会诱发MRSA的产生。
20
0
2000 (n=945)
2001 (n=1026)
2002 (n=1317)
2003 (n=1297)
2004 年 (n=1418)
*一项自2000年1月至2004年12月UCLA医学中心对6003例临床分离金黄色葡萄球菌菌株进行的分析监测结果
Wang G et al. J Clin Microbiol. 2006;44:3883-3886
一项对53例MRSA脓毒血症患者研究，比较万古霉素治疗hVISA及VS-MRSA临床疗效的结果 Charles PG, et al. Clin Infect Dis. 2004 Feb 1;38(3):448-51
• Teicoplanin是另一类糖肽类抗生素， 广泛用于革兰阳性菌感染的治疗，与万 古霉素相比．它的半衰期更长，对耐万 古霉素的细菌也有一定的抑菌作用．然 而金黄色葡萄球菌对teicoplanin更容 易产生耐药变异株。
• 奎宁始霉素(aynereid)：属链阳菌素。主要是 针对MRSA和耐万古霉素的粪肠球菌．抗菌活性 与万古霉素相当或更强；其特点是由两种链球 菌素组成的高效杀菌药．只有对两者均耐药的 MRSA才能出现耐药性。 • 一项多中心的研究表明。本品对于不能耐受其 他药物或其他药物治疗无效的MRSA感染．临床 治愈率和细菌清除率为76％和67％。
hVISA脓毒血症导致治疗越来越困难
hVISA 携带致病菌 脓毒血症天数 未达到目标血清谷浓度 万古霉素治疗失败 5/5 26(19-49) 5/5 5/5 VSSA 10/48 3.5(1-7) 11/36 1/48 P值 0.001 0.002 0.006 ＜0.001
*hVISA：异质性万古霉素中介金葡菌
能达到治疗浓度。 • 有30％～50％以原形从尿中排出；因此，目前 仅用于预防及治疗下尿路MRSA感染性疾病。
• 夫西地酸：在体外抗菌活性实验中表明 对MRSA的敏感率达88％，提示为一种较
好的抗MRSA感染的药物，可用于临床治
疗由MRSA感染引起多种疾病；对肾功能
基本没有影响，安全性相对较高，临床
• 对ICU病房3720例住院患者医院获得性 感染者的临床资料进行调查表明，发生 金葡菌院内感染150例，其中MRSA感染 108例，MRSA占金葡菌的比例为72％。
院外获得性MRSA
• 1998—1999年我国9大城市MRSA社区获得感染
患者的检出率达21.84％。
• 对源自食品、公共用具、空气、食物中毒等医 院外标本中分离到的金黄色葡萄球菌进行MRSA 和多重耐药性测定，MRSA检出率为9.52％。 • 检出的MRSA耐药性特征与院内分离到的MRSA相 同，具多重耐药性，尤其是对青霉素和β一内 酰类抗生素。
MRSA对万古霉素的MIC值高漂
100 90 80 70
2001
2003
2005(年)
百分比(%)
60 50 40 30 20 10 0
0.125 0.15 0.25 0.38 0.5 0.75 1 1.5 2 3 4
MIC (mg/L)
Steinkraus G et al. J Antimicrob Chemother. 2007;60:788-94
万古霉素对金葡菌MIC≥1ug/mL比例增加
近年来，万古霉素对70%金黄色葡萄球菌的MIC值≥1µg/mL*
100
MIC ≤0.5
MIC = 1
MIC ≥2
79.9
80
80.9 64.6 70.4 60.1 39.7 28.8 20 18.9 0.2 0.2 0.3 0.2 0.8
60
40
35.1
• Quinopristin．Da1fopristin（奎奴普 丁／达福普丁）是由30％quinopristin 和70％dalfopristin组成的化合物，对 革兰阳性菌有较强的杀菌效果，治疗 MRSA的成功率为64％一76％．但常常导 致E．faecalis的重复感染，产生的副 作用也要比同等量的其他药物高。
55.5
50
47.1 45.2 35.5
50.5 37
武警医学院附属医院2006年度革兰氏阳性球菌监测 22% 金黄色葡萄球菌 表皮葡萄球菌 链球菌 肠球菌
7% 15%
56%
武警医学院附属医院2007年度革兰阳性球菌监测 13% 5% 金黄色葡萄球菌 表皮葡萄球菌 链球菌 肠球菌
12%
70%
院内感染MRSA的危险因素
• 一般认为人是MRSA的主要储菌库。 • 鼻腔可带菌和定植，身体其他部位包括呼吸道 和皮肤的伤口、烧伤创面、气管切开部位甚至 正常皮肤，以及肛周和直肠都可有MRSA定植。 • 医护人员一过性带菌在流行病学上的意义可能 不如病人的重度携带菌重要，然而在暴发流行 中通常很容易追踪到医护人员带菌。
• MRSA的主要传播方式是定植或感染患者 所带细菌经医护人员的手传播至其他病 人，为接触性传播。
中国MRSA的分离率
100
798 isolates, 2006, 12 Cities, China %
80.3 80 60 40 20 0
Shanghai (71) Beijing Shenyang Hangzhou Guangzhou Wuhan Others Total (798) (364) (70) (70) (31) (62) (100) Wang H et al. Int J Antimicrob Agents 2008; (online)
MRSA感染与药物选择
甲氧西林的金黄色葡萄球菌
MRSA感染概述
•
MRSA是引起许多深部感染以及皮肤感染的主 要致病菌，包括肺部感染，脑、肝、肾、乳 腺等脏器脓肿以及脓疱病、烧伤感染等。
• 在全球范围内有很高的发病率和死亡率，已
成为医院感染中的严重问题。 • 自1961年英国发现第1株MRSA以来，MRSA在全 世界范围内广泛传播，常造成医院感染的暴 发流行，被称为“超级细菌”。
• 曾有报道经食物传播导致暴发流行。
• 经空气传播被认为是肺炎的可能途径， 在烧伤病房可能是重要的。
• MRSA感染分为：
1.院内获得性MRSA 2.院外获得性MRSA
院内获得性MRSA
• 各地报道的MRSA发生率差异都较大. • 1999年JAC报道欧洲不同国家间MRSA发 生率最低的不到1％，最高的可达80％. • 我国各地报道MRSA发生率也波动在30 ％～80％之间。
• MRSA对甲氧西林耐药是由于细菌获得了mecA 基因编码的外源性青霉素结合蛋白PBP2a，该 蛋白与B一内酰胺类抗生素的亲和力低，从而 使细菌能在抑制其他所有青霉素结合蛋白 (PBP)功能的药物浓度下生长。 • 2002年，美国国家临床实验室标准化委员会
(NCCLS)指出，一旦金黄色葡萄球菌检出mecA 基因或替代性PBP2a，即可定为MRSA。
vancomycin
48.9
62.2
36.7
37.7
35.2 21.2
P = 0.07
P = 0.02
P = 0.06
P = 0.001
VAP (n = 434)
Gram+ VAP (n = 214)
S. aureus VAP (n = 179)
MRSA VAP (n = 70)
治疗MRSA的选择
hVISA的概念
• 异质性万古霉素中介的金黄色葡萄球菌 （hVISA）指在万古霉素选择培养基上 长出的对万古霉素MIC≥8mg／L的细菌 亚群，该细菌亚群在无药培养基上连续 传代9d以上能保持其耐药性不变。
• 其原代菌株对万古霉素敏感(MIC1～4mg ／L)，而子代菌株对万古霉素的MIC比 原代菌株高2～8倍。
• Aritaka等认为，鉴定hVlSA必须满足3个标准：
• (1)应用NCCLS推荐的肉汤微量稀释法检测，其原
代菌株对万古霉素的MIC<8mg／L；
• (2)原代菌株中，含有对4mg／L或更高浓度万古
霉素耐药的细菌亚群； • (3)通过一步万古霉素选择获得耐药性增强的变异 株(MIC≥8mg／L)的出现频率为105或更高。
金葡菌对万古霉素MIC增加，hVISA占有 比例越来越大
120 100 80
例数
பைடு நூலகம்
60 40 20 0
0.5 0.75 1 1.5 2 3 4 万古霉素MIC, µg/mL 6
8
12
Tenover FC,et al. Clin Infect Dis. 2007 May 1;44(9):1208-15
• Linezolid是一种全新的噁唑烷酮类抗
菌药物．2001年被批准用于临床，是全 面覆盖革兰阳性菌的广谱抗菌药，在治 疗MRSA引起的院内感染性肺炎上， linezolid比糖肽类抗菌药物效果更好、 细菌清除率更高。
70 60 50 40 30 20 10 0
45.4
linezolid
53.7
HA-MRSA versus CA-MRSA
美国感染性疾病的死亡情况
No. of patients died
20,000 18,000 16,000 14,000 12,000 10,000 8,000 6,000 4,000 2,000 0
MRSA infection (2005) AIDS (2004) Viral hepatitis (2002)
Agent
Vancomycin Teicoplanin Quinupristindalfopristin Linezolid
• 阿贝卡星(arbekacin)：属氨基糖苷类 抗生素，对MRSA感染活性最强，临床试 验证明阿贝卡星能抑制中毒休克综合征 的产生。提示治疗MRSA败血症可能比糖 肽类药物更有效。
• 呋喃妥因：研究显示MRSA对呋喃妥因敏感． • 在体外实验有稳定的抗菌活性。其药动学特点
本品从肠道吸收量少．在血清及身体组织内不
• 从病例分析来看，大多hVISA感染发 生在MRSA感染长期接受万古霉素治疗 的患者，且脉冲场凝胶电泳(PFGE)分 析证明，hVISA的PFGE图谱与其先前 感染的MRSA菌株相似。 • 这些结果提示hVISA源自MRSA。
• hVISA的万古霉素耐药性可以被高 浓度万古霉素作用而增强，长期万 古霉素作用可促进hVISA向VISA转 变。由此认为，hVISA感染是导致 VISA的前奏。
中未出现耐药性明显增加的趋势．认为
在MRSA感染的治疗中可发挥重要作用。
• 替加环素(tigercycline)：为广谱抗生素， 对MRSA敏感．用于治疗由MRSA和甲氧西林 敏感金葡菌(MSSA)导致的成人腹内感染和 复杂皮肤及其软组织感染，包括复杂阑尾炎 烧伤感染、腹内脓肿、深部软组织感染及溃 疡感染。