ALK重排晚期非小细胞肺癌的全程管理
合集下载
相关主题
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
ALK重排晚期非小细 胞肺癌的全程管理
一、背景
ALK融合基因发生于3%-7%的NSCLC患者，临床上常见于不吸 烟的年轻腺癌患者，通常与EGFR或KRAS突变的发生互相排斥。
一代ALK抑制剂克唑替尼，应用于ALK重排、ROS1重排、MET 扩增和MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者。 克唑替尼一线PFS是10.2月-11.1月，约40%患者发生耐药时以 CNS进展为主，表明克唑替尼对颅内病灶控制欠佳 Alectinib及Ceritinib已得到FDA批准的，而二代Brigatinib及三代 lorlatinib正处于临床研究阶段。 ALK-TKI耐药机理则较复杂，守门基因突变是常见的耐药机制 L1196M突变是克唑替尼常见耐药基因，且二代TKI 可克服，然 而二代TKI则会因G1202A突变的产生而发生耐药，lorlatinb （PF-06463922）则对G1202A显示较好的疗效。
2、 驱动基因转换 当使用克唑替尼阻断ALK通路时，肿瘤细胞会通过激活其他 信号通路，取代肿瘤细胞对ALK及其下游信号的依赖，导致克唑替尼耐药。 最 为常见的是EGFR突变或磷酸化（30-35%）、c-KIT扩增（10%）及KRAS及其 他基因突变（5%）。
3、肿瘤异质性 NSCLC是基因和细胞异质性最大的肿瘤之一。对于NSCLC患 者而言， 约5%耐药机理未明，异质性可能是解释之一。
3、新一代ALK-TKI疗效分析 ceritinib，LDK378
色瑞替尼是二代ALK-TKI， 在体内试验中可通过血脑屏障，且在克 唑替尼耐药患者中仍具有临床疗效。
2016年lancet oncology的I期临床研究（ASCEND-1）4，结果提示 ceritinib在曾接受过克唑替尼的ALK重排患者，可获得持续性的全身 缓解及颅内病灶控制， 83名未经ALK-抑制剂治疗的患者中，ORR达 72%，163名已接受过ALK-抑制剂治疗的患者中， ORR为56%。未 经ALK抑制剂治疗组的中位缓解持续时间为17个月，ALK抑制剂经治 组为8.3个月。 未经ALK抑制剂治疗组的中位PFS为18.4个月，ALK 抑制剂经治疗组为6.9个月。ceritinib在ALK重排患者，即使是一代 TKI进展，仍能获得持续性的全身缓解及颅内病灶控制。
理想世界
克唑替尼耐药后的ALK基因融合患者，可以选用二代ALK基因抑制剂， 如色瑞替尼、艾乐替尼、Brigatinib(AP26113)及三代Lorlatinib（PF06463922）。究竟哪一个位点应选用哪种二代抑制剂，建议再活检， 并根据基因状态（所谓的“守门基因突变”是指耐药位点还是产生在 ALK基因上）选择相应的TKI，但需要更多的证据支持
三、克唑替尼耐药机制
克唑替尼的应用显著改善了ALK重排NSCLC患者预后，ORR达60%， PFS达8个月-10个月，总生存期显著延长。 尽管获益明显，但在1-2年内出现对克唑替尼耐药，CNS复发进展较 为常见。 克唑替尼耐药机制非常复杂，已经发现的耐药机制有以下几种。
1、继发性耐药突变 ALK重排患者出现继发性耐药，28-49%归因于ALK继发性 耐药突变。继发耐药的患者存在数种ALK激酶区突变，包括：L1196M、 L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174C和 D1203N等。数量上微占优势的是L1196M，它是一种类似于T790M的看家基 因。ALK融合基因拷贝数扩增首次是在ALK+细胞系出现对克唑替尼耐药时发现 的，随后在对克唑替尼耐药的ALK+ NSCLC患者标本中也发现了拷贝数增加， 约占6-16%。
二、一线用药：克唑替尼
克唑替尼（Crizotinib）是由辉瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS的 ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。 3期RCT研究包括PROFILE 1014，PROFILE 1007， PROFILE 1029已有充足证据表明：克唑替尼在ALK重排NSCLC一线及二线治 疗中均优于化疗治疗，无进展生存期得到显著延长。 目前针对ALK融合基因检测常用的方法主要有3种：荧光原位杂交 （FISH）、基于聚合酶链反应（PCR）扩增基础上的技术和针对融 合蛋白表达的免疫组织化学法（IHC）。2015年06月12日FDA批准 Ventana ALK(克隆号：D5F3)伴随诊断（Ventana IHC）检测可作为 ALK诊断的重要方法之一。
ceritinib的获得性耐药机制，目前认为包括基因突变、致癌旁路及药 代动力学逃逸等，这与克唑替尼和Alectinib获得性耐药机制较为相似。
Alectinib
Alectinib，二代ALK-TKI，可透过血脑屏障，拥有极好的的CNS渗透性，其 对ALK的抑制作用高于克唑替尼约5倍，且可抑制大多数克唑替尼耐药的ALK 突变。2016年JCO的II期，经一线TKI治疗的ALK重排患者应用Alectinib， ORR为50%，中位缓解持续时间是11.2月。备受关注的是Alectinib在CNS作 用：在35例基线可测量的CNS转移灶患者中，CNS ORR为57%。在23例基 线存在CNS转移灶且前期未经放疗的患者中，10例（43%）达到了CNS CR。 在治疗的第12个月，33名患者（24.8%）CNS进展，43名患者（33.2%）非 CNS进展，随着时间的推移，非CNS较CNS更早出现进展发生率的升高，而 死亡累计发生率升高速度显著低于其他事件。提示Alectinib在治疗ALK基因 重排且对克唑替尼耐药的晚期非小细胞肺癌（包括存在脑转移）效果显著且 耐受性良好，有望为该类患者提供更优的治疗选择。
四、克服耐药：与肿瘤克隆进化的斗争
1、Baidu Nhomakorabea实世界的选择
从EGFR-TKI耐药的全程管理中，很多患者即使 RECIST评估进展，但仍能从TKI的继续治疗中获 益。 局部进展患者，局部治疗的同时，继续使用 TKI能取得较长的二次PFS。
在ALK阳性患者， 2013年Annual of Oncology 的一篇回顾性分析提示，RECIST评估进展后的 ALK阳性患者，继续使用克唑替尼能带来生存的 获益，其中继续服药组OS为29.6个月优于停药组。
赵琼教授在CSCO分享了ALK阳性NSCLC 患者长期生存的挑战
克唑替尼耐药后的治疗结局分析。治疗耐药后的治 疗策略包括以下3种： 继续克唑替尼或加局部治疗；换二代TKI；改为化 疗。赵教授对三种模型PFS分析，首次进展后， 使用化疗的PFS约为5.5-7.3个月。二代ALK抑制 剂约为6.9个月。而继续克唑替尼±局部治疗的 PFS为4.5个月，二次进展后，再使用二代ALK抑 制剂或化疗，可使患者预估的PFS达到20.9-22.7 个月， 中国大陆现实世界中的选择是克唑替尼耐药后， 继续克唑替尼，后续化疗
一、背景
ALK融合基因发生于3%-7%的NSCLC患者，临床上常见于不吸 烟的年轻腺癌患者，通常与EGFR或KRAS突变的发生互相排斥。
一代ALK抑制剂克唑替尼，应用于ALK重排、ROS1重排、MET 扩增和MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者。 克唑替尼一线PFS是10.2月-11.1月，约40%患者发生耐药时以 CNS进展为主，表明克唑替尼对颅内病灶控制欠佳 Alectinib及Ceritinib已得到FDA批准的，而二代Brigatinib及三代 lorlatinib正处于临床研究阶段。 ALK-TKI耐药机理则较复杂，守门基因突变是常见的耐药机制 L1196M突变是克唑替尼常见耐药基因，且二代TKI 可克服，然 而二代TKI则会因G1202A突变的产生而发生耐药，lorlatinb （PF-06463922）则对G1202A显示较好的疗效。
2、 驱动基因转换 当使用克唑替尼阻断ALK通路时，肿瘤细胞会通过激活其他 信号通路，取代肿瘤细胞对ALK及其下游信号的依赖，导致克唑替尼耐药。 最 为常见的是EGFR突变或磷酸化（30-35%）、c-KIT扩增（10%）及KRAS及其 他基因突变（5%）。
3、肿瘤异质性 NSCLC是基因和细胞异质性最大的肿瘤之一。对于NSCLC患 者而言， 约5%耐药机理未明，异质性可能是解释之一。
3、新一代ALK-TKI疗效分析 ceritinib，LDK378
色瑞替尼是二代ALK-TKI， 在体内试验中可通过血脑屏障，且在克 唑替尼耐药患者中仍具有临床疗效。
2016年lancet oncology的I期临床研究（ASCEND-1）4，结果提示 ceritinib在曾接受过克唑替尼的ALK重排患者，可获得持续性的全身 缓解及颅内病灶控制， 83名未经ALK-抑制剂治疗的患者中，ORR达 72%，163名已接受过ALK-抑制剂治疗的患者中， ORR为56%。未 经ALK抑制剂治疗组的中位缓解持续时间为17个月，ALK抑制剂经治 组为8.3个月。 未经ALK抑制剂治疗组的中位PFS为18.4个月，ALK 抑制剂经治疗组为6.9个月。ceritinib在ALK重排患者，即使是一代 TKI进展，仍能获得持续性的全身缓解及颅内病灶控制。
理想世界
克唑替尼耐药后的ALK基因融合患者，可以选用二代ALK基因抑制剂， 如色瑞替尼、艾乐替尼、Brigatinib(AP26113)及三代Lorlatinib（PF06463922）。究竟哪一个位点应选用哪种二代抑制剂，建议再活检， 并根据基因状态（所谓的“守门基因突变”是指耐药位点还是产生在 ALK基因上）选择相应的TKI，但需要更多的证据支持
三、克唑替尼耐药机制
克唑替尼的应用显著改善了ALK重排NSCLC患者预后，ORR达60%， PFS达8个月-10个月，总生存期显著延长。 尽管获益明显，但在1-2年内出现对克唑替尼耐药，CNS复发进展较 为常见。 克唑替尼耐药机制非常复杂，已经发现的耐药机制有以下几种。
1、继发性耐药突变 ALK重排患者出现继发性耐药，28-49%归因于ALK继发性 耐药突变。继发耐药的患者存在数种ALK激酶区突变，包括：L1196M、 L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174C和 D1203N等。数量上微占优势的是L1196M，它是一种类似于T790M的看家基 因。ALK融合基因拷贝数扩增首次是在ALK+细胞系出现对克唑替尼耐药时发现 的，随后在对克唑替尼耐药的ALK+ NSCLC患者标本中也发现了拷贝数增加， 约占6-16%。
二、一线用药：克唑替尼
克唑替尼（Crizotinib）是由辉瑞公司研制的抑制Met/ALK/ROS的 ATP竞争性的多靶点蛋白激酶抑制剂。 3期RCT研究包括PROFILE 1014，PROFILE 1007， PROFILE 1029已有充足证据表明：克唑替尼在ALK重排NSCLC一线及二线治 疗中均优于化疗治疗，无进展生存期得到显著延长。 目前针对ALK融合基因检测常用的方法主要有3种：荧光原位杂交 （FISH）、基于聚合酶链反应（PCR）扩增基础上的技术和针对融 合蛋白表达的免疫组织化学法（IHC）。2015年06月12日FDA批准 Ventana ALK(克隆号：D5F3)伴随诊断（Ventana IHC）检测可作为 ALK诊断的重要方法之一。
ceritinib的获得性耐药机制，目前认为包括基因突变、致癌旁路及药 代动力学逃逸等，这与克唑替尼和Alectinib获得性耐药机制较为相似。
Alectinib
Alectinib，二代ALK-TKI，可透过血脑屏障，拥有极好的的CNS渗透性，其 对ALK的抑制作用高于克唑替尼约5倍，且可抑制大多数克唑替尼耐药的ALK 突变。2016年JCO的II期，经一线TKI治疗的ALK重排患者应用Alectinib， ORR为50%，中位缓解持续时间是11.2月。备受关注的是Alectinib在CNS作 用：在35例基线可测量的CNS转移灶患者中，CNS ORR为57%。在23例基 线存在CNS转移灶且前期未经放疗的患者中，10例（43%）达到了CNS CR。 在治疗的第12个月，33名患者（24.8%）CNS进展，43名患者（33.2%）非 CNS进展，随着时间的推移，非CNS较CNS更早出现进展发生率的升高，而 死亡累计发生率升高速度显著低于其他事件。提示Alectinib在治疗ALK基因 重排且对克唑替尼耐药的晚期非小细胞肺癌（包括存在脑转移）效果显著且 耐受性良好，有望为该类患者提供更优的治疗选择。
四、克服耐药：与肿瘤克隆进化的斗争
1、Baidu Nhomakorabea实世界的选择
从EGFR-TKI耐药的全程管理中，很多患者即使 RECIST评估进展，但仍能从TKI的继续治疗中获 益。 局部进展患者，局部治疗的同时，继续使用 TKI能取得较长的二次PFS。
在ALK阳性患者， 2013年Annual of Oncology 的一篇回顾性分析提示，RECIST评估进展后的 ALK阳性患者，继续使用克唑替尼能带来生存的 获益，其中继续服药组OS为29.6个月优于停药组。
赵琼教授在CSCO分享了ALK阳性NSCLC 患者长期生存的挑战
克唑替尼耐药后的治疗结局分析。治疗耐药后的治 疗策略包括以下3种： 继续克唑替尼或加局部治疗；换二代TKI；改为化 疗。赵教授对三种模型PFS分析，首次进展后， 使用化疗的PFS约为5.5-7.3个月。二代ALK抑制 剂约为6.9个月。而继续克唑替尼±局部治疗的 PFS为4.5个月，二次进展后，再使用二代ALK抑 制剂或化疗，可使患者预估的PFS达到20.9-22.7 个月， 中国大陆现实世界中的选择是克唑替尼耐药后， 继续克唑替尼，后续化疗