念珠菌血流感染

1. Pfaller MA, Diekema DJ. Clin Microbiol Rev. 2007 Jan;20(1)133-63. 2. 李光辉.念珠菌血症的诊断和抗真菌治疗.中国感染与化疗杂志.2011;11(2):98-100.
念珠菌血症为ICU患者最常见的 侵袭性念珠菌病-国内
我国近期开展China-SCAN研究对ICU中侵袭性念珠菌感染流调及现状进行调查：
丹麦 2003-2004年 发病率11/100,000人/年 爱荷华州 1998-2001年 发病率6.0/100,000人/年
亚特兰大 1992-1993年 发病率8.7/100,000人/年
旧金山 1992-1993年 发病率7.1/100,000人/年
巴塞罗那 2002-2003年 发病率4.9/100,000人/年 巴尔的摩 1998-2000年 发病率24/100,000人/年
念珠菌血症的患者必须早期治疗。
血培养阳性24h内必须抗真菌治疗
随后必须每日或隔日一次复查血培养，直至血
培养结果阴性。
所有有念珠菌血症的患者在治疗的过程早期中
应至少接收一次散瞳检查，并且最好由眼科医
生进行（A-II）。这对于不能沟通视觉障碍的
患者尤其重要。
延期治疗会增加死亡率。
抗真菌药的分类
侵袭性真菌病的治疗策略
宿主 临床 真菌学 无病状态 临床拟诊（possible） 临床诊断（probable) 确定诊断（proven） + + + + + + + 组织学
防治策略
预防 经验治疗
+
+
+
抢先治疗
靶向治疗
抗真菌治疗策略
Bassetti M et al. Crit Care 2010 December 1
真菌细胞膜 磷脂双分子层 -(1,3)-葡聚糖 合成酶
麦角固醇
棘白菌素类 (卡泊芬净)
多烯类 （两性霉素B）
氮唑类 （氟康唑）
氟胞嘧啶抑制胸苷酸合成酶，干扰DNA合成
念珠菌对常用抗真菌药的敏感性
菌种 氟康唑
S
S S
伊曲康唑
S
S S
伏立康唑
S
S S
氟胞嘧 啶
S
S S
两性霉 素B
S
S S
棘白菌素类
S
挪威 1991-1994年 发病率2.0/100,000人/年 2001-2003年 发病率3.0/100,000人/年
卡尔加里 1999-2004年 发病率2.8/100,000人/年
冰岛 1995-1999年 发病率4.9/100,000人/年
芬兰 1995-1999年 发病率1.9/100,000人/年
广谱抗生素使IFD几率大大增加
• • 广谱抗生素长时间应用可导致人体内菌群失调 广谱抗生素应用后中性粒细胞释放过氧化物酶减少，不能有效破环真菌菌丝细胞壁， 导致人体抗真菌能力下降
一项多中心回顾性研究，收集2008年至2009年全国16家医院共474例满足诊断标准的肺真 菌病患者，肺真菌病发生前30天内应用抗生素超过7天者占34.6%（164/474），肺念珠菌 病发生前30天内应用抗生素超过7天者占62.3%（101/162）。
如何早期识别念珠菌血流感染的患者
——屏障破坏+定植
引起侵袭性念珠菌病 最重要的高危因素
侵袭性念珠菌病：定植+屏障破坏 屏障破坏
侵袭性曲霉菌病：细胞免疫缺陷
细胞免疫缺陷
• 广谱抗菌药物 • 念珠菌定植 • 屏障破坏
– – – – – 皮肤屏障 消化道屏障 呼吸道屏障 泌尿道屏障 粒缺
• 原发性免疫缺陷 • AIDS • 长时间严重粒缺 • 皮质激素 • 移植受者
识别宿主细胞表面 相应受体
念珠菌定植 相当数量的念 珠菌 一定的定植环 境
吴文娟，等.诊断学理论与实践.2009;8(5):481-483.
必须有相当数量的念珠菌， 一部分念珠菌会因黏附不 牢固而脱落，即使定植的 念珠菌也会随上皮细胞的 代谢活动而被排除
不同部位的念珠菌定植均可进展为IFD
ICU念珠菌定植患者进展成侵袭性念珠菌病的百分比显著高于非念珠菌定植患者
• 营养不良
念珠菌血症的临床过程
wide-spectrum AB
• Neutropenia •Vascular access •GI tract surgery + empty GI •Urinary Tract -manipulation •……
colonization
Acute dissemination -fever, rash, arthralgia...
Fungal Infections Epidemiology
• 真菌感染的发生率明显增加
• 免疫妥协宿主增加: •化疗 •移植 •HIV/AIDS增多，有效治疗使其生存延长 •应用中心静脉导管增多 •更强的免疫抑制剂应用
• 寿命延长, 使处于高危的时间延长
Delaying the Empiric Treatment of Candidemia
念珠菌血症的诊断
念珠菌血症最常见表现为：发热，常可超 过38℃，偶有畏寒、寒战和血压降低。多见于 有危险因素的患者，如应用广谱抗菌药物、使 用中央静脉导管、接受全胃肠外营养、ICU 患 者接受肾脏替代疗法、中性粒细胞缺乏、体内
植入人工装置和免疫抑制治疗。
念珠菌血症的确诊有赖于血培养念珠菌属阳性！
念珠菌病评分(Leon C,2006)
• 我国ICU念珠菌血症占94.8%Baidu Nhomakorabea• 致病菌以白念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌和光滑念珠菌为主
1. 2.
Guo F Qiu H et al. J Antimicrob Chemother. 2013 Jul;68(7):1660-8. Liu W Qiu H et al. J Antimicrob Chemother. 2014 Jan;69(1):162-7.
An Independent Risk Factor for Hospital Mortality
tal Mortality % Hospit
35 30 25
20
Multivariate analysis of independent risk factors for hospital mortality Variable APACHE II Prior antibiotics Delay in antifungal therapy <12 OR 1.24 4.05 2.09 95% CI P
自然、局部机械 防御机制被破坏1 屏障功能受损
真菌易在管壁附着
操作过程中被污染2
形成生物膜
将真菌带入体内2
真菌感染的机会增加
1. 刘雪燕,等.中华医院感染学杂志.2005;15(1):31-32
2. 杨亚梅,等.护理研究.2009;23(6):1631-1632
解剖学屏障破坏增加ICU患者
侵袭性真菌感染机率
S S~R
白念珠菌
热带念珠菌 近平滑念珠 菌
光滑念珠菌
克柔念珠菌 葡萄牙念珠 菌
S-DD~R
R S
S-DD~R
S-DD~R S
S-DD~R
S S
S
I~R S
S~I
S~I R
S
S S
I:中介 R：耐药 S：敏感 S-DD：剂量依赖性敏感
美国感染病学会2009 指南
念珠菌疑似血流感染推荐治疗
非中性粒细胞缺乏患者的经验性治疗方案
侵袭性念珠菌病的预测因子
评分>2.5的患者 在早期抗真菌治疗中获益
ORO.R. 多部位念珠菌定植
屏障丧失 病情危重
C.I.95%CI95% 1.45–6.39 1.45–5.06 1.16–5.31 4.14–14.22
SCORE 1 1 1 2
3.04 2.71 2.48 7.68
ICU入住前手术史 TPN 严重脓毒血症
2004年12月-2005年11月10所医院ICU的318例重症脓毒血症患者 发生侵袭性真菌感染的高危因素分析
100% 侵袭性真菌感染患者中 存在该项高危因素的比例(%) 78.9% 82.2% 93.3%
80%
60%
56.7%
54.4%
40%
20% n=71 0% 机械通气 中心静脉插管 留置导尿管 动脉导管插入术 n=74 n=84 n=51 n=49
barrier disruption
Chronic dissemination
candidemia any deep organ can be involved
如何早期识别念珠菌血流感染的患者
——插管是导致屏障破坏的风险因素
侵入性操作导致真菌感染的机制
侵入性操作
(如深静脉导管放置> 2 周、气管插管、气管切开、留置尿管/ 胃管、腹腔 引流管及胸腔引流管等)
Aspergillus 曲菌 Zygomytes 结合菌
Trichophyton 发癣菌 Microsporum 小孢子菌
Fusarium 镰刀菌
Epidermophyton 表皮癣菌
念珠菌血流感染的疾病背景
念珠菌血症为ICU患者最常见的 侵袭性念珠菌病-国外
近20年来IFD呈明显增多趋势，念珠菌血症为住院患者最常见的IFD，其发病率在 不同国家存在差异，发病率按人口统计为1.5-25/100,000人/年 1,2
进展为IC的百分比（%）
P = 0.02
P = 0.04
P = 0.01
一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入182例患者，均在ICU住院≥3天，随机接受氟康唑或安慰剂治疗，收集 不同部位标本进行真菌培养，观察发展为侵袭性念珠菌病的可能性。
S.S.Maglll,et al.Dlagnostic Mlcroblology and infectious disease 55(2006):293-301.
全胃肠外营养
Guo-Hao Xie, et al. Critical Care. 2008; 12:R5.
留置导尿管为感染提供了一个平台
• 致病机制包括定植于导尿管和(或) 黏膜部位、逃避宿主 防御系统、破坏宿主细胞，其中生物膜的形成最为关键 1。 • 导尿管的插入可能损伤尿道黏膜, 从而有利于细菌黏附1。 • 念珠菌通过导尿管上行感染是引起泌尿系感染最主要的 方式 2。
15 10
(1.18-1.31) <0.001 (2.14-7.65) 0.028 (1.53-2.84) 0.018
< 24
>24
>48
5
0
Delay in Start of Antifungal Therapy (hrs)
Morrell et al. Antimicrob Agent Chemother 2005;49:3640.
念珠菌血流感染的诊治思维
FUNGI 真菌分类
Yeast 酵母菌 Dimorphic fung 双相真菌 Mold 霉菌 Dermatophyte 皮肤癣菌
Cryptococcus 隐球菌 Trichospore 毛孢子菌 Candida 念珠菌
Histoplasma 组织胞浆菌 Blastomycas 芽生菌 Sporothrix 孢子丝菌 Coccidioides 球孢子菌
刘又宁.中国1998年至2007年临床确诊的肺真菌病患者的多中心回顾性调查.中华结核和呼吸杂志.2011;2(34)86-90.
念珠菌感染高危因素—念珠菌定植
念珠菌首先必须 识别宿主细胞表 面的相应受体， 从而黏附于细胞 表面，是念珠菌 定植的关键 念珠菌要长期生 存必须有一定的 定植环境，如PH 值和营养物质等 要能满足定植的 需要
多烯类：两性霉素Ｂ、制霉菌素、帕曲霉素、灰黄霉等
吡咯类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、 泊沙康唑克
霉唑、咪康唑、酮康唑等
棘白菌素类：卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净
氟胞嘧啶：5-氟胞嘧啶
烯丙胺类：萘替芬、特比萘芬、布特奈芬
真菌结构和抗真菌药作用部位示意图
真菌细胞壁
细胞色素P450依赖性的 14-α去甲基酶 P450酶
Leon C et al. Crit Care Med 2006;34:730-7
Ruiz-Santana ICAAC 2007 (M563+M1167) 3rd Trends in Medical Mycology Torino, Italy October 28-31, 2007
念珠菌血流感染的治疗策略
1. 曹江红,李光辉.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):385-388. 2. Jain M,et al. Indian J Pathol Microbiol.2011 Jul-Sep;54(3):552-5.
导尿管生物膜形成 3
3. Jacobsen SM,et al. Clin Microbiol Rev.2008 Jan;21(1):26-59.