高雄诊断及抗高雄治疗选择-项

+
?
+ ++ ++ + (+)
++
++ (+) (+)
++
++ +++ (+)
(+/-)
+(+)
螺内酯(50-200 mg/die) 非那雄胺(1-5 mg/die)
标签外使用，疗效较差，致畸 标签外使用，有效，致畸
氟他胺(63.5-250 mg/die)
标签外使用，有效，（致死性）肝毒性, 致畸风险
达英-35 ®长期治疗多毛症状疗效更优
达英－35®治疗后总体Ferriman-Gallway 评分的降低率(n=63)
周期6 -18%
–
周期24 -55%
周期48 -72%
达英－35治疗60个周期后 (n=140)
• 其中100％中度多毛症治愈 多毛症需管理更长时间才能获得满意临床疗效 • 80％的严重多毛症转变为轻－中度
痤疮 多毛症 脱发
达英-35®
-
CPA 2mg / EE 35µg
相改 关善 的雄 症激 状素 和过 体多 征
达英-35®可有效减轻痤疮症状
达英-35®作用于痤疮: 对病变量和严重程度的效应 症状 基线期 周期12 Baseline Cycle周期 6 6Cycle 12
(n=40)
粉刺 Comedones 丘疹 Papules 斑疹 Macules
mF-G score > 4 是比较适于中国妇女的多毛标准
Li R, et al. Eur J Obstet Gyn R B 2012 IF 1.843
女性雄激素性脱发 Ludwig分类法
脱发具体看哪些部位以及 是否有相关评分介绍
女性AGA严重度分级：Ludwig将女性AGA分为3级，称之为Ludwig分类法。 表现为头顶部头发变为稀疏，呈弥漫性脱发，特点是前额部的发际线并不后移，颞部头发很少脱落
女性雄激素过多症的诊断和抗雄 激素治疗选择
主要内容
1
2 2
女性雄激素过多症的诊断
思诺思®有效治疗失眠 女性雄激素过多症的治疗选择
高雄的临床诊断比血清学指标更重要
目前睾酮水平测定存在局限性：
受激素抑制快（较其他临床指标要快，比如多毛）
受年龄和BMI影响
受生殖内分泌的影响 青春期女性和年长女性的正常值数据较少 实验室间正常值差异很大，并且还与所选取的参考人群有关 实验室测量方法的不准确和方法不同
• 抗雄激素物质包括：
– 一些孕激素，如醋酸环丙孕酮（ CPA ）、屈螺酮
– 螺内酯、非那雄胺和氟他米特
全身性抗雄激素内分泌学：抗雄激素功效的药理谱
EE/孕激素 复方制剂 抑制： 卵巢雄激素 肾上腺雄激素 ++ (+) ++(+) +(+) ++(+) ++(+) 螺内酯 氟他胺 非那雄胺
皮肤雄激素受体
醋酸环丙孕酮/ 炔雌醇
醋酸环丙孕酮/ 炔雌醇
= 屈螺酮/ 炔雌醇
= 含去氧孕烯/炔雌醇的 复合相制剂
=醋酸炔诺酮/ 炔雌醇
Zouboulis CC.J Dtsch Dermatol Ges 2003; 1: 535-546 Haider A, Shaw JC. Treatment of acne vulgaris. JAMA 2004; 292: 726-735
临床雄激素过多体征的检查诊断要点
高雄激素血症血症导致痤疮的诊断
痤疮的临床评分
高雄激素血症导致多毛症的诊断
多毛症的评分
女性高雄激素血症脱发的特点和分级
痤疮的Pillsbury评分系统
• 中国医师协会皮肤科医师分会《中国痤疮治疗指南》专家组，根据痤疮皮损 性质及严重程度可将痤疮分为3 度、4 级: 级别
（+） + + – + – – – – – –
+ + – – – （+） – – – – –
孕二烯酮 左炔诺孕酮
MPA
炔诺酮 诺孕酯 替勃龙
+ 有临床意义的活性；（+）有活性但无临床意义；– 无活性
CPA： 醋酸环丙孕酮；MPA： 醋酸甲羟孕酮 Fuhrmann U，et al. Contraception 1996；54： 243–51. Rubig A. Climacteric 2003；6 Suppl 3： 49–54. Muhn P，et al. Ann N Y Acad Sci 1995；761 ： 311–35. Krattenmacher R. Contraception 2000；62： 29–38. Philibert D，et al. Gynecol Endocrinol 1999；13： 316–26. Leidenberger F. Klinische Endokrinologie für Frauenärzte. Berlin，Heidelberg： Springer Verlag，1997
I级 II 级 III 级 IV 级
严重程度
轻度 中度 中度 重度
Leabharlann Baidu临床特征
仅有粉刺（少量丘疹、脓疱、皮损少于30个） 除粉刺外还有炎性丘疹（中等量丘疹、脓疱、
皮损数31-50个）
除有粉刺、炎性丘疹外还有脓疱（大量丘疹、
脓疱、总皮损50-100个，结节少于3个）
除有粉刺、炎性丘疹及脓疱外，还有结节、 囊肿或瘢痕（结节囊肿性痤疮或聚合性痤疮，皮损
在周期12－24后，所有痤疮病例均得到治愈 – 69％多毛症病例得到治愈
Falsetti L. et al. Management of Hirsutism. Am J Clin Dermatol 2000 Mar-Apr; 1 (2): 89-99 Falsetti L. et al. Efficacy of the combination ethinyl estradiol and cyproterone acetate on endocrine, clinical and ultrasonographic profile in polycystic ovarian syndrome. Human Reproduction 2001; 16 (1): 36-42.
全身性抗雄激素内分泌学：临床特性-主要获益和风险
EE/孕激素 复合制剂
避孕 月经周期稳定性 卵巢癌、子宫内膜 癌和结肠癌的风险 降低 PCOS病理生理学中 的因果效应 男性胎儿女性化的风险 一般致畸性的风险 肝毒性的风险 VTE的风险 +++ ++(+)
螺内酯
-
氟他胺
-
非那雄胺
-
++
-
-
-
++
？ -
具有抗雄激素作用的孕激素的治疗获益归功 于中枢和局部效应
中枢效应
降低卵巢雄激素的产生以及循环中的游离睾酮量
局部效应
拮抗雄激素对皮肤的作用
抗雄激素药物可有效治疗雄激素过多症
下丘脑 大脑 垂体
雌孕激素复方制剂可通过负反馈作用 ，抑制垂体LH分泌，卵巢雄激素合成 减少 可以直接作用于卵巢，抑制细胞色素 酶的活性，减少雄激素合成 雌激素可刺激肝脏合成SHBG，与循 环中的雄激素结合，降低游离睾酮的 水平
多毛症的评估—改良Ferriman-Gallwey评分系统
1. Li.R Epidemiology of hirsutism among women of reproductive age in the community: a simplified scoring system. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2012 Aug;163(2):165-9. 2. 赵晓苗 改良Ferriman-Gallwey评分系统用于广东省育龄期汉族妇女体毛评价的分析 中华妇产科杂志 .2013;48(06): 427-431
II型5α -还原酶 SHBH升高 FTI降低
+
++ -
+ ? -
?
+++ -
含具有“抗雄激素”特性的孕激素成分的EE/孕激素复方制剂：醋酸环丙孕酮，醋酸氯地孕酮，地诺 孕素，屈螺酮（醋酸诺美孕酮） SHBH性激素结合蛋白；FTI游离睾酮指数
Geisthövel F. Gynäkol Endokrinol 2012; 22: 6-15
中国社区人群多毛评分
一项针对10120名中国社区育龄女性的流行病学研究发现：
mF-G涉及九个部位，95.5% 的研究对象mF-G 评分 > 4 简化后，主要包括上唇、大腿及下腹三个部位≥2分亦可诊断
the area under the ROC curve was 0.987 (95% CI 0.983−0.992) a sensitivity of 98.7% a specificity of 91.0%
具有抗雄激素作用的孕激素与EE的联合使用CPA是抗雄活性最强的孕激素
100 CPA： 醋酸环丙孕酮 DNG： 地诺孕素 DRSP： 屈螺酮 CMA： 醋酸氯地孕酮
80 相对效能 （%）
60
40
20
0
CMA
DRSP
DNG
CPA
Hershberger实验：精囊/肛提肌重量=合成代谢效应
[Muhn Contraception 1995；Stoelzner Contraception 1983]
(n=37)
(n=37)
长期持续治疗是获得疗效的可靠保证
3.5 4.2 3.9 4.8 1.7* 1.8* 1.9* 2.0*
1.2* 1.3* 1.1* 1.4*
总体严重度 Overall
severity
*p<0.01 与基线期相比
(平均评分; 评分系统 0-9级病变, 0-8严重度)
Fugere P. et al. Cyproterone acetate / ethinyl estradiol in the treatment of acne. A comparativedose-response study of the estrogen component. Contraception 1990; 42: 225-234
抗雄激素类药物的循证全身治疗
醋酸环丙孕酮(2mg)/ 炔雌醇(35µg) 地诺孕素(3mg) 炔雌醇(30µg) 诺孕酯/ 炔雌醇 左炔诺孕酮/ 炔雌醇 螺内酯 > 安慰剂 >安慰剂 >安慰剂 >安慰剂 >安慰剂 醋酸环丙孕酮(2 mg)/ 炔雌醇(35 µg) 醋酸环丙孕酮/ 炔雌醇 醋酸环丙孕酮/ 炔雌醇 醋酸环丙孕酮/ 炔雌醇 醋酸氯地孕酮/ 炔雌醇 屈螺酮/ 炔雌醇 去氧孕烯/ 炔雌醇 去氧孕烯/ 炔雌醇 左炔诺孕酮/ 炔雌醇 =地诺孕素(3mg) 炔雌醇(30µg) >去氧孕烯/ 炔雌醇 >左炔诺孕酮/ 炔雌醇 >氟他胺 >左炔诺孕酮/ 炔雌醇 >诺孕酯/ 炔雌醇 >左炔诺孕酮/ 炔雌醇 >孕二烯酮
EE CPA
屈螺酮 其他COC
+ ++
+ +
X
FSH/LH
卵巢
EE
+
X
+（+）
睾酮 浆膜 5α-还原酶
抗雄激素物质对5α-还原酶的抑制 作用可降低DHT水平，从而阻断雄 激素作用的下游启动
CPA
X
细胞核
非那雄胺 +++ 螺内酯 + 屈螺酮 +（+）
DHT
X
雄激素受体 蛋白质合成
抗雄激素物质可通过与其竞争核雄激 素受体来拮抗雄激素的作用
主要内容
1
2 2
女性雄激素过多症的诊断
思诺思®有效治疗失眠 女性雄激素过多症的治疗选择
什么是抗雄激素物质,它们是如何发挥功效的？
• 抗雄激素物质可阻止雄激素（如睾酮、双氢睾酮）对敏感组织发挥 其生物学效应
– 适用于治疗痤疮、皮脂溢性皮炎、 多毛症和雄激素性脱发
– 适用于治疗前列腺癌、良性前列腺增生、性欲亢进和变性治疗
CPA
螺内酯 + 氟他米特 + 屈螺酮 ++（+）
++（+）
EE/CPA可通过多环节发挥抗雄效应
1、Barbieri RL. Trends Endocrinol Metab 1992；3（1）： 30-4；2、Azziz R et al. Semin Reproduct Endocrinol. 1989;7：246-254；3、Imperato-McGinley J et al. J Clin Endrocrinol Metab. 1993;76：524-528；4、Murphy AA et al. Fertil Steril. 1990;53：35-39；5、Pye RJ et al. Br Med J. 1977;2：1581-1582.
复方雌孕激素药物（COCs）中使用的某些孕激素 具有抗雄激素作用
孕激素活性 雄激素活性 抗雄激素活性
抗醛甾酮活性
糖皮质激素 活性
– – （+） – – – – （+） – – –
孕酮 屈螺酮 CPA 去氧孕烯 地诺孕素
+ + + + + + + + + + +
– – – （+） – （+） （+） +（+） （） （+） +
大于100个，结节囊肿大于3个）
中国医师协会皮肤科医师分会《中国痤疮治疗指南》专家组.中国痤疮治疗指南( 讨论稿).临床皮肤科杂志2008 年37 卷第5 期J Clin Dermatol, May 2008, Vol.37, No.5 339
痤疮分级
1
2 4
N Engl J Med 352;14 3