第六章 拟胆碱药

[讨论]

1、 有机磷农药中毒为何产生上述症状？ 2、 有机磷农药中毒抢救的原则是什么？ 3、 使用阿托品、解磷定的意义何在？使用时应注意什么？ 4、抢救有机磷农药中毒使用阿托品，是否可用其它药代替？ 举例说明。 5、 结合阿托品的作用，谈谈阿托品除了抢救有机磷农药中 毒外，还有哪些用途？ 6、 阿托品中毒，可用什么药解救？为什么？
【AChE复活药】
氯解磷定（PAM-Cl)
水溶液稳定，不良反应较少， 较常用。
碘解磷定（PAM，派姆)
水溶液不稳定，不良反应较多， 较少用。
解毒机制
• 复活AChE
与磷酰化AChE结合成复合物，后者进一步裂解成磷 酰化氯解磷定由尿排出，同时使AChE游离出来，恢 复其活性。
• 与有机磷酸酯类直接结合
乙酰胆碱的药理作用:M样作用
胃肠道 平滑肌 括约肌 腺体 泌尿道（M3） 平滑肌 收缩 （M3） 收缩，使胃肠道运动增加 舒张 促分泌
逼尿肌
三角括约肌
收缩
舒张
乙酰胆碱的药理作用:M样作用
腺体（M3） 汗腺, 泪腺, 唾液腺, 鼻咽腺体 眼 （M3） 瞳孔括约肌 睫状肌
促分泌
收缩(瞳孔缩小) 收缩（适于看近物） 收缩(支气管收缩)

根据对胆碱酯酶抑制的程度可分：
易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明、毒扁豆碱 难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类
一、易逆性抗胆碱酯酶药 （一）新斯的明（neostimine）
【作用机制】
可逆性抑制胆碱酯酶 直接激动骨骼肌运动终板上的NM受体 促进运动神经末梢的ACh释放
【药理作用】 表现出M和N样作用。
【阿托品】
竞争性阻断M受体阻断药
解毒作用及原理 • 竞争性阻断M受体，迅速解除M样症状和体征； • 因对N受体作用不明显，故在中度和重度中毒 患者，须与胆碱酯酶复活药并用。 用法 •尽早、足量、反复使用→阿托品化
阿托品化：口干，皮肤干燥，心 率在100次/分左右，体温略高 37.3-37.5℃， 瞳孔扩大，颜面 潮红，肺部啰音消失，须维持阿 托品化1-3d。
解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合， 形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄，阻止游离有机 磷酸酯类进一步与AChE结合，避免继续中毒。
临床应用
• 对抗N样症状 作用明显，尤其是抑制骨骼肌痉挛效果好。 • 改善中枢神经系统的中毒症状 • 对M样症状效果差，应与阿托品合用。
【解毒药物的应用原则】
联合用药 尽早用药 足量用药 重复用药
二、难逆性抗胆碱酯酶药
---有机磷酸酯类，与AChE不可逆性结合
【分类】
（1）农药及环境杀虫剂 强毒：敌敌畏、对硫磷、内吸磷、甲拌磷等；
低毒：敌百虫、马拉硫磷、乐果等。
（2）化学武器：沙林、塔朋、梭曼等war gases。
【中毒途径】
胃肠道
呼吸道
皮肤 粘膜
【中毒机制】
有机磷+AChE→磷酰化AChE→单烷氧基磷 酰化AchE（老化）→Ach蓄积→中毒
A：血管内皮完整 Ach激动内皮的M3受体， 产生NO，松弛邻近的平 滑肌细胞，舒张血管
B：血管内皮受损
Ach作用于血管平滑肌 M3受体，使血管收缩
乙酰胆碱的药理作用:M样作用
血管 动脉和静脉 心脏 （M2） 窦房结 心房 房室结 普肯耶纤维 心室 负性频率 负性肌力 缩短不应期 负性传导 延长不应期 略降低收缩力（胆碱能神经纤维分布少） 舒张 (via EDRF) 收缩 (大剂量直接作用)
对骨骼肌兴奋作用 > 胃肠、膀胱平滑肌> 心血 管、眼、腺体、支气管平滑肌
其主要特征是肌肉经过短暂重复的活动后， 出现肌无力症状。这是一种自身免疫性疾病。 【临床应用】 多数患者血清中有抗胆碱受体的抗体，其终 板电位的胆碱受体数量减少70%～90%。
1. 重症肌无力；
2. 术后腹气胀、尿潴留；
3. 阵发性室上性心动过速；
胆碱酯类和天然生物碱的药理活性比较
歌 诀
药物毛果芸香碱， 直接激动M受体， 缩瞳降压调痉挛， 主治闭角青光眼。
第二节
胆碱酯酶抑制药
胆碱酯酶（cholinesterase，ChE）

乙酰胆碱酯酶（AChE）：主要存在胆碱能神经末梢 (如运动终板)处，水解Ach。特异性高，作用强。 丁酰胆碱酯酶（假性胆碱酯酶）：水解Ach特异性 低，也水解琥珀胆碱。主要存在于血浆和肝脏，其 生理功能可能是水解植物来源的酯类。
肺 （M3）
支气管平滑肌
支气管腺体
促分泌
乙酰胆碱的药理作用:N样作用
神经节（NN） 自主神经节 肾上腺髓质 骨骼肌 运动终板Nm 兴奋交感、副交感神经 兴奋，释放Ad 骨骼肌收缩
外周给Leabharlann Baidu很少产生中枢作用
其他 不易进入中枢 颈动脉体 主动脉体化学感受器
兴奋
常用胆碱酯类药
醋甲胆碱：口腔黏膜干燥症
卡巴胆碱：主要用于局部滴眼治疗青光眼 贝胆碱：腹气胀、胃张力缺乏及胃滞留
毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别
毛果芸香碱 作用 作用机理 用途 起效 作用维持 刺激性 浓度 性质
降低眼内压
毒扁豆碱
降低眼内压
(+)虹膜括约肌M－R 直接作用
青光眼 30-40min 4-8 h 弱 1~2% 稳定
(-) AChE 间接作用
青光眼 5 min 1-2天 强 0.05% 不稳定，易分解，避 光
【中毒表现】
急性中毒：轻度——M样症状 中度——M+N症状 重度——M+N症状+中枢症状 1. M样症状 眼：缩瞳、视力模糊、眼痛。 腺体: 分泌↑, 流涎、出汗。 呼吸困难：支气管收缩、分泌↑、肺水肿等。 消化道兴奋：恶心呕吐、腹痛、腹泻、大便失禁。 泌尿道兴奋：小便失禁 心血管：心率减慢，血压下降。
歌
诀
易逆难逆药两分， 新斯的明属前者， 治疗重症肌无力， 腹胀尿潴可减轻； 还有后者有机磷， 中毒症状要分清， 解救使用阿托品， 中/重合用解磷定。
【小结】
拟胆碱药的分类及各类代表药物
毛果芸香碱对眼睛的药理作用及其主
要临床应用 抗胆碱酯酶药物的作用机理 有机磷酸酯类中毒的诊断及防治
4. 解救肌松药中毒：适于非去极化型，如筒箭毒碱
【不良反 应】
1.过量：胆碱能危象。
（Ach堆积→终板持久去极化→进行性肌无力） 2. 禁用于机械性肠梗阻和尿路阻塞、哮喘禁用
（二）毒扁豆碱（physostigmine） 可逆性抑制胆碱酯酶——Ach蓄积——拟 胆碱作用 应用：滴眼缩瞳，降低眼内压，治疗青光 眼。比毛果芸香碱快、强、持久（1~2天） 毒性反应较大，CNS症状较明显
【诊断及预防】
诊断 • 毒物接触史 • 临床体征 • 测定红细胞及血浆中AChE活性 预防 • 以预防为主 • 严格执行农药生产、管理制度 • 加强劳动保护及安全知识教育
【急性中毒的解救原则】 1．清除毒物，避免继续吸收
• 移离现场，去除污染衣物 • 经皮中毒： 用温水或肥皂水清洗染毒皮肤； • 对经口中毒者： 可用2％碳酸氢钠或1％盐水反复洗胃， 然后再用硫酸镁导泻。 • 眼部中毒： 2％碳酸氢钠或1％盐水冲洗数分钟。
敌百虫口服中毒时，不能用碱性溶液洗胃，因在碱性溶液中 此药可变成敌敌畏而增加毒性。对硫磷中毒者忌用高锰酸钾 洗胃，否则可氧化成对氧磷而增加毒性。
2、对症治疗 • 维持呼吸道通畅 • 抗惊厥 • 抗休克 3、使用解毒药物 • 阿托品（主要对抗M样症状） • AChE复活药（主要对抗N样症状和中枢症状）
二、生物碱类 (alkaloids)
主要兴奋M胆碱受体
一、胆碱酯类（choline esters）
乙酰胆碱（ACh， Acetylcholine ）

内源性神经递质，M样作用、N样作用；


极易被体内AChE水解；
不易进入中枢，外周给药很少产生中枢作用； 作用广泛选择性差，无临床实用价值（工具药）
【中毒表现】
2. N样症状 激动NNR——（＋）节后胆碱能神经—M样症状 （＋）节后NA能神经—NA↑, 血压↑ 激动NMR——骨骼肌兴奋，肌震颤、抽搐→麻痹。 呼吸机麻痹——死亡 3.中枢症状：兴奋→抑制：烦躁不安、谵语、抽搐 →昏迷、呼吸抑制等。 多发生在生产农药的工人或长期接触农药的 人员中。突出表现为血中胆碱酯酶活性显著 慢性中毒 而持久地下降。主要症状有神经衰弱征候群 和腹胀、多汗、偶有肌束颤动及瞳孔缩小。 在慢性中毒的基础上，一次稍大剂量的吸收， 也可能引起急性毒性发作。
二、生物碱类
（一）毛果芸香碱（polocarpine, 匹鲁卡品)
从毛果芸香属植物中提取的 生物碱，为叔胺类化合物， 其水溶液稳定。现已能人工 合成。
HC O C O CH CH2 CH2 C HC N N CH3 CH
Pilocarpine
【药理作用】
选择性激动M 受体，可引起全部M样作用。 对眼及外分泌腺作用更为明显。 1、对眼的作用 (1)缩瞳 (2)降低眼内压 (3)调节痉挛



病例举例： 石爱莲，女，28岁，农民，因自服农药“甲胺磷”后神志不清2 小时入院。患者因纠纷自服农药“甲胺磷”约60ML后出现大汗、 呕吐、腹痛、神志不清，家属发现后急送我院就诊。 检查：T36.5℃、P88次/分、BP100/70mmHg，急性病容，神志 不清，皮肤湿冷，双侧瞳孔等大约2mm，对光反射迟钝，呼吸 急促，左下肺可闻及少许湿啰音，心律整齐，无杂音 辅助检查：胆碱脂酶1500单位/L（但此酶下降与病情轻重并不平 行，故不作为中毒严重度的分级依据） 诊断：急性有机磷农药中毒（重度） 治疗：立即洗胃，吸氧，注射阿托品，解磷定等。 阿托品10mg， i.v.q1/3h； 解磷定1.5g加入5%葡萄糖液500ml中，ivgtt； 法莫替丁20mg加入生理盐水100ml中。 同时适当补充维生素C，维生素B6，补钾，并抗感染等。 经上述处理，第二天患者神志清醒，皮肤潮红，自觉口干， 瞳孔5mm，对光反射存在，心率90次/分，血压110/75 mmHg， 两肺未闻及湿性啰音，无呕吐，腹痛等不适。复查胆碱脂酶 6000单位/L。
2、对腺体的作用
较大剂量使腺体分泌增加，
以汗腺和唾液腺分泌增加最为明显。
【临床用途】
闭角型（充血性）青光眼：
前房角间隙狭窄
1、青光眼 开角型（单纯性）青光眼早期： 巩膜静脉窦血管硬化 2、虹膜炎：与扩瞳药交替应用，防止虹膜与
晶状体粘连
3、颈部放疗后的口腔干燥
4、阿托品中毒的抢救
【不良反应及注意事项】 眼科局部用药无明显不良反应。剂量过 大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的 症状。可用阿托品对抗。 滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产 生副作用。
兴奋瞳孔括约肌上的M受体，
使瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小。
兴奋瞳孔括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收 缩，前房角间隙扩大，房水易于回流，降低眼 内压。
眼球调节作用 安静状态
调节作用
毛果芸香碱的调节痉挛
视物调节状态 睫状肌 悬韧带 晶状体
安静状态
调节痉挛 毛果芸香碱使睫状体环状肌向瞳孔中心方向 收缩，悬韧带放松，晶状体变凸，眼屈光度 增加，适于视近物，难以看清远物。
乙酰胆碱的药理作用:M样作用
血管 动脉和静脉 心脏 （M2） 窦房结 心房 房室结 普肯耶纤维 心室 负性频率 负性肌力 缩短不应期 负性传导 延长不应期 略降低收缩力（胆碱能神经纤维分布少） 舒张 (via EDRF) 收缩 (大剂量直接作用)
ACh对抗NE引起的血管收缩作用依赖于血管内皮的
完整性
第六章 拟胆碱药
cholinomimetic drugs
M、N激动药 Ach 直接作用（受体） M 激动药 毛果芸香碱 胆碱受体激动药 N 激动药 烟碱 易逆性 新斯的明 间接作用 抗AchE药 难逆性 有机磷酸酯
第一节 胆碱受体激动药
一、胆碱酯类 (choline esters)
M、N受体均兴奋，但以M受体为主